科学松鼠会 ? [诺贝尔2010]爱德华兹：试管婴儿荆棘路

[诺贝尔2010]爱德华兹：试管婴儿荆棘路Comments>>| Tags 标签：2010,体外受精,医学,原创,爱德华兹,试管婴儿,诺贝尔奖    游识猷 发表于 2010-10-06 23:23
本文又名——《爱德华兹:杯具里的浴缸》……
谨以此文献给可敬的爱德华兹老爷爷、斯特普托老爷爷，以及可爱的松鼠会诸君。
诺贝尔物理学奖是“再不得奖就老了”；诺贝尔生理学奖是“再不得奖就死了”……
——拇姬
 
目前IVF（体外受精）的成功率大概在30~40%之间，中国的几个IVF中心都能做到这个成功率。而根据WHO的统计，全球的不孕不育率为10%左右，而且在某些环境污染严重地区，不孕不育率高于这个平均值，有统计数据表明中国某些地区达到15%。IVF技术给这些人带来的希望和幸福无以比拟，授之诺贝尔当之无愧。
——DNA
 
新鲜出炉的诺贝尔物理学奖两名获奖者加起来一共87岁，而新科诺贝尔生理学奖得主罗伯特·爱德华兹（Robert Edwards）一人就85岁，由于健康状况欠佳，诺贝尔委员会甚至无法直接向他道贺，他的夫人露丝·福勒（Ruth Fowler）在得知获奖消息后代他表达了喜悦之情。

图一：爱德华兹、第一个试管婴儿露易丝，以及露易丝十八个月大的儿子卡梅伦。
爱德华兹——试管婴儿之父、剑桥大学退休教授、英国皇家学会会员、2001年拉斯克临床医学奖得主、2010年诺贝尔生理学奖得主。他将独享一千万瑞典克朗（将近一百五十万美元）的奖金——主要是因为另一名重要的合作者，产科医生帕特里克·斯特普托（Patrick Steptoe）早在1988年便撒手人寰，假如斯特普托能活到今天分享诺贝尔奖，该有97岁了——你看，要活到拿诺贝尔生理学奖的确是一件不容易的事情。
这个诺贝尔奖，爱德华兹可说受之无愧——首先，活到今天不容易；另一方面，整个研究过程也是相当之曲折。
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爱德华兹，1925年9月27日生于英国曼彻斯特。上个世纪50年代，他在爱丁堡大学攻读生物学博士，课题是研究老鼠胚胎发育。这段时间他可谓收获良多：首先，他研究了荷尔蒙如何调控老鼠子宫功能，如何让卵母细胞成熟，如何促进排卵。其次，老鼠的实验让他脑中初步萌生了让人类卵子在体外成熟受精的想法。最后，他在那儿遇到了他未来的太座，露丝。
顺嘴说个八卦，露丝的外祖父欧内斯特·卢瑟福（Ernest Rutherford）是杰出的原子物理学家，被称为近代物理学之父。露丝的老公……不必说了——试管婴儿之父。

图二：爱德华兹和露丝的合影很难找，好不容易找到这张2006年的卢瑟福家族合影。左一是爱德华兹，左四是露丝。
解决完娶老婆这件重要的人生大事以后，爱德华兹就开始继续“攀登科学高峰”这项很有前途的事业了。干过生物的都知道，这就是个特别摧残人心智的劳力密集型产业——要钱没钱，要闲没闲，实验失败之事十之八九，所以大家没事只好折磨折磨老鼠果蝇线虫啥的……打住，扯远了。总之，就算在这么惨淡的一个行业里，你看到爱德华兹的研究历程，依然会觉得那简直是杯具里的浴缸——这样都能坚持下来，果然是天将降炸药奖于斯人也。
杯具一：没有实验材料。
这听起来很囧。但要做人类体外受精，必不可少的就是人的卵子。而人的卵母细胞都储存在卵巢里，要取出需要进行创伤性的手术——这也意味着基本上不可能有志愿者愿意提供。爱德华兹最后的解决方案是：找熟人。
全靠一位接生了爱德华兹两女儿的妇科医生莫利·露丝（Molly Rose）帮忙。身为妇科医生的莫利时不时地找机会把手术中切下来的卵巢带给爱德华兹。总之，珍贵的卵母细胞有了，虽然数量稀少，但是好过完全没有。[1]

图三：爱德华兹拍摄的人受精卵发育过程。从受精卵开始，直到四至六天后，囊胚形成。
插一句，相比起卵母细胞的获得，人类精子的获得倒是非常简单，爱德华兹自己和另一名男助理就可以提供……[2]过程省略，你懂的……总之，取精过程简单便捷快速无创伤，而且最棒的是，一不用欠人情，二不用花钱。
终于有实验材料了，于是来了杯具二：被批评。
牵涉到人类生殖的课题实在太敏感了，因此爱德华兹刚起步就成了众矢之的，当然，他的一些做法确实看来有点惊世骇俗，比如拿自己的精子做受精实验。又比如在美国北卡研究时，爱德华兹曾经需要说服女性自愿在子宫中置入一些多孔的小笼子。
至于体外受精，有的人压根不认为他能成功，有的人则认为这种研究压根就不该进行。1971年在美国华盛顿，诺贝尔奖得主，DNA双螺旋的发现者之一詹姆斯·沃森(James Watson)就当面严苛地对爱德华兹说：“要继续你的工作，你就得在必要时杀婴。错误是无可避免的。”
沃森的话就像诅咒一般。后来爱德华兹确实遇到过多次这样令人心碎的问题：有一回胎儿是三倍体——有69条染色体，正常应该是46条。另一次，胎儿在20周时自动流产了。还有一例，胚胎在输卵管着床了——也就是俗称的宫外孕，不得不在大出血前赶紧动手术拿掉……[2]
巧合的是，爱德华兹的搭档——斯特普托医生当初也因为腹腔镜检查太过先进而在业内饱受非议，过了好些年，这项技术才广受认可。从这点上来说，这俩人还真是难兄难弟。心理素质相当过硬的这两位，在噪杂的反对声浪中，联手建立了世界首个人工受精诊所——波恩诊所（Bourn Hall Clinic）。
顶住批评咬牙研究，然后发现了杯具三：没钱。
批评太多导致的一个必然结果，就是很难申请到钱……1971年，英国医学研究委员会(British Medical Research Council)就出于伦理上的考虑拒绝给爱德华兹和斯特普托研究资金支持——后来一位当时的委员公开为此道歉。
事后的道歉于事无补。当时的爱德华兹他们可真是捉襟见肘。数学研究或许一张纸一根笔足矣，可生物研究全是钱堆出来的。爱德华兹只好四处筹钱，比如申请福特基金会关于避孕研究的经费，理由是体外受精的研究能更好地指导避孕——还真让他申请到了。这笔避孕研究基金最后让全世界多出生了四百万名试管婴儿，真不好说这是最成功的投资还是最失败的投资。
而斯特普托作为一名产科大夫，则常常靠着给人做流产手术来赚钱补贴。这俩搭档又殊途同归了一把——拿着节育的钱，做着多生的研究。身在曹营心在汉，两位老爷爷当年可真是不容易……
实验经费有了，随之而来的是杯具四：实验失败。
大体来说，要生出一个试管宝宝有如下步骤：1.取出卵母细胞；2.卵母细胞体外减数分裂成卵子；3.体外受精并发育；4.发育胚胎植回子宫并顺利着床

图四：试管宝宝路线图。
光卵子成熟这步，爱德华兹就花了两年，为什么呢？误信谗言。
1939年，美国科学家平卡斯等人报告人与兔子的卵母细胞在体外十二小时内可自发成熟。[3]1963年，爱德华兹开始尝试，他实验各种条件：改动培养液成分，添加各种荷尔蒙，换各种饲养细胞（feeder cell）——无一成功。后来爱德华兹甚至在整个卵巢上拼命灌激素[1]——看得出他有多绝望吧？
直到1965年，老好人莫利医生又送来一个卵巢，这次爱德华兹决定耐心等久一点——他足足煎熬了25小时，然后就在他眼前，染色体开始成形，核仁逐渐消失，减数分裂终变期开始！成功了！平卡斯是错的，十二小时对人的卵母细胞不够。不过爱德华兹为了这个错误，已经耗费了整整两年。[1]
到了胚胎植入阶段，爱德华兹又遭受了一次打击。取卵这步用的手段会导致病人黄体功能不全。为了防止早期流产，需要每日注射补充黄体酮，但这样又会留下严重的疤痕，于是爱德华兹决定用一种只需要五日注射一次的人造孕酮（Primulot）代替，结果一百多例植入胚胎的妇女没一个成功怀上的。后来爱德华兹的合作者才用最新研究手段证明这种人造孕酮会引发流产。而此时，爱德华兹已经又杯具了两年。[1]
诸如此类的错误一一发生，又被一一更正，时间飞也似地过去了。1977年，约翰·布朗与莱斯利·布朗夫妇二人来到了波恩诊所，此前他俩尝试造人九年都未能如愿以偿，而在莱斯利之前，爱德华兹的实验也已经失败了一百多次。对双方来说，这都是一次“在绝望中寻找希望”的尝试。
在植入一个八细胞阶段的女性胚胎后，莱斯利成功怀孕。
实验终于成功了，于是来了杯具之五：狗仔。

图五：1978年，布朗夫妇与他们新生的试管宝宝露易丝。
当时传媒有多关注莱斯利这个孕妇呢？她在住院期间可说基本上享受了天后待遇：记者们乔装成修锅炉的、修管道的、擦玻璃的……想尽一切办法混进医院试图采访她给她拍照。[2]当时一个愤怒的医院职员抱怨:你随便移开一样东西，就能发现一个躲藏着的记者。记者们甚至想方设法弄来莱斯利的各种检查报告，据此写出各种虚虚实实的报道。有一回，莱斯利读完报纸惊慌失措地找来斯特普托大夫问：天啊，报上说我的孩子昨天死了？真的么？斯特普托大夫（内心想必大囧）赶紧安抚她说一切正常。[4]
最夸张的一次，是有人给诊所发来炸弹威胁——据分析可能是个希望给莱斯利拍照的狗仔，这样莱斯利就不得不走出产科大楼而被拍摄了。不管如何，这都不是可以坐视不理的威胁，当天产科大楼只好清空，包括当天动了手术的产妇也只能被迫撤离。
就在这样疯狂的气氛中，1978年7月25日，露易丝·布朗（Louise Brown）足月剖腹产，全世界第一个试管婴儿诞生。那一年，爱德华兹53岁，斯特普托65岁。
孩子出生了狗仔也散了，于是来了杯具之六：继续被批评。
试管婴儿都出生了，而且健康活泼非畸胎，爱德华兹从此总算能松口气了吧？可惜，没那么简单。
社会反响是剧烈的：一方面，五千对夫妇排着队签约进行同样的治疗。另一方面，非议和责难依然汹涌而来。
罗马天主教廷和议会迅速反对：不道德、反自然、亵渎上帝……一顶顶大帽子扣在爱德华兹的头上。伦理学者贬低爱德华兹的研究，他们告诉公众：爱德华兹费劲半天也没有战胜不育——就算生下一个试管婴儿，不育的妇女未来依旧难以生育。 甚至科学界内部也诸多非议：首先，这项技术的试验顺序有问题：爱德华兹甚至没有在猩猩身上试验就直接进入了在人身上的临床阶段！其次，这会不会是伪造的？我们要求看到详细的实验记录。还有，万一孩子最后被证明有极大缺陷的话，会不会连累其他前沿研究也被取缔。
此外，政府依然拒绝给爱德华兹资金支持，以至于露易丝出生后，他的研究滞后不前了两年半。
尽管如此，事实胜于雄辩——1980年，澳大利亚试管婴儿诞生。1981年，美国试管婴儿诞生。……1988年，中国试管婴儿诞生！在一个个个活泼可爱的婴儿面前，非议逐渐被赞美声取代。
也是在1988年，波恩诊所的第1000名试管婴儿诞生，爱德华兹亲自把这个消息带给已经缠绵病榻的斯特普托——多年后，爱德华兹仍记得那一刻斯特普托眼中的喜悦。获知这消息后不久，斯特普托溘然长逝。[5]

图六：黄金搭档，左为爱德华兹，右为斯特普托
现在，体外受精技术有了长足的发展，手术创伤更小，成功率更高，同样得到推广的还有爱德华兹发展的另一项技术，胚胎植入前基因诊断（pre-implantation genetic diagnosis，PGD）——就是先用分子手段确保胚胎没有囊性纤维病、亨延顿舞蹈病等遗传病后，才将它植入子宫。[4]三十二年来，全世界因为爱德华兹的工作，多了四百万个活泼可爱的婴儿。不计其数的家庭因为这项技术重又燃起希望。爱德华兹当初开始工作时，未必料想得到他需要艰难跋涉足足二十年才能让这个设想变为现实，但也未必料想得到这项技术能给人类带来如此巨大的幸福。
[注： ”Steptoe“原译为“史帝杜尔”，感谢Ent和沐右提供更精确的译名“斯特普托”。]
参考资料：
[1]Robert G. Edwards, The bumpy road to human in vitro fertilization, Nature Medicine 7, 1091 – 1094 (2001)， doi:10.1038/nm1001-1091
[2]Lori B. Andrews, The Clone Age : Adventures in the New World of Reproductive Technology, Henry Holt and Co., 1999 http://www.nytimes.com/books/first/a/andrews-clone.html
[3]Pincus, G. & Saunders, B. The comparative behaviour of mammalian eggs in vivo and in vitro. Anat. Rec. 75, 537–545 (1939).
[4]http://www.guardian.co.uk/science/2010/oct/04/ivf-pioneer-robert-edwards-nobel-prize-medicine
[5]http://www.latimes.com/news/science/la-fgw-nobel-medicine-20101005,0,4572640.story?track=rss
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