水果里的疫苗，离我们还有多远

云无心
感谢各种疫苗的出现，我们这一代人不用担心古时的皇帝都听天由命的疾病如天花之类。但是所有的小孩子都不喜欢打针，所以小时候对科幻故事里能够吃的疫苗就格外渴望。总是想，打疫苗的时候老师不是领着一个背药箱的护士进教室，而是发给每个人一个苹果或者一根香蕉，将是多么美丽的事情！随着逐渐长大，对打针的恐惧越来越淡，对水果的渴望也越来越淡，终于忘却了能吃的疫苗。直到做了父母，看着打疫苗的时候哇哇大哭的孩子，才又想起：水果里的疫苗，离现实还有多远？
一、传统的疫苗与口服的疫苗
人们所得的许多疾病是由病原体引起的。当病原体侵入人体，烧杀掳掠干尽坏事，人体也就“生病”了。不过哪里有侵略，哪里就有抵抗。病原体也会引发人体内的防御机制，产生被称为“抗体”的蛋白质与病原体斗争。只是在第一次产生的时候，抗体的力量往往无法与病原体抗衡，所以人体会发病，一些严重的疾病甚至让人熬不过去。不过这些抗体会长期甚至终身存在于人体中，在病原体下次来袭的时候，抗体已经有足够的力量和经验来保卫家园。病原体只能无功而返，我们就说人体对这种病原体“免疫”了。
但是靠得场大病来免疫毕竟是件很危险的事情。象那个叫玄烨的小孩儿如果不是命足够大，一场天花就让他提前走进历史，也就不会有后来的康熙王朝了。自然界美妙的地方在于，抗体的产生并不需要大规模外敌入侵。只要有一些解除了武装的敌人——失去了繁殖力的病原体，甚至完全死掉了的病原体，也足以引起人体的重视，而产生抗体。一旦抗体产生，人体也就获得了对这种病原体的免疫力。我们管这个过程叫做“接种”，而把那些失去作恶能力的病原体叫做“疫苗”。
传统上的疫苗是通过打针来实现接种的。虽然这种方式很直接很有效，但是也有一些弊端。比如说，最需要接种的是小孩，而小孩都不喜欢打针。其实更重要的是，打针接种很容易产生感染。据统计，世界上因为打针接种导致感染的病例，每年多达上百万起。
如果疫苗能够口服的话就可以避免上述的两个问题。在过去的二十来年中，生物技术得到了巨大发展。医学、植物学、分子生物学以及食品科学的交叉，使得通过植物生产口服疫苗的研究也取得了巨大的进展。
二、植物生产疫苗的途径
疫苗的实质是某种东西，进入人体之后让人体产生相应的抗体。至于这种东西是不是原来的病原体，并不是问题的关键。但是传统的病原体往往只能通过注射才能起作用，如果吃进肚子里，就会被消化分解而起不了作用。分子生物学的发展让人们可以很容易地获得病原基因，所以疫苗就可以是那段基因合成的蛋白质。这样的蛋白质被称为“抗原”，口服疫苗的关键就是产生的抗原吃进肚子里能够躲过消化液的进攻，到达人体的粘膜，激发人体防御机制而产生抗体。
因为植物细胞外有一层细胞壁，可以在一定程度上保护其中的蛋白，所以如果把病原基因转入植物体内，那么植物组织中就会产生相应的蛋白质。而这些蛋白质随着植物被人吃下，就可能成为抗原而对人体“接种”。
下面的图是通过转基因植物生产疫苗的示意图。病原体中导致人体得病的基因（称为“致病基因”）被分离出来，插入到某个载体中。然后这个载体被融合进某种细菌（常用的是土壤杆菌），然后拿这样的细菌去感染某种植物细胞比如西红柿，那段致病基因会被插入到西红柿的基因序列中。把这样的植物细胞培养成完整的植物，就成了转基因西红柿，其中就会含有那段基因所形成的蛋白。当我们把西红柿吃下去，如果这个抗原蛋白没有被消化分解而到达了胃肠黏膜，就可能导致抗体蛋白的产生从而实现“接种”。这个过程看起来很高深，不过在现代的生物实验室里，跟厨师做大餐一样，虽然繁复但是有章可循，并不是特别困难。


转基因植物生产疫苗
这种转基因植物一旦形成，就可以使用种子一代代的生长，很容易实现大规模生产。但是它有一个最大的缺陷就是产生的病原蛋白含量比较低，不容易达到足以引发抗体产生的浓度。下面这种方法则是利用植物病毒的感染能力。

融合植物病毒生产疫苗
在致病基因中，往往只有其中的一小段序列负责引发抗体形成，而其它的氨基酸序列只是凑热闹以壮声势。如果人们辨认出了那段干活的序列，就可以把它切下里融合到植物病毒中。病毒的繁殖能力超强，到了植物上就以星火燎原之势大量产生病毒颗粒。这些病毒颗粒的蛋白质中含有我们想要的那段氨基酸序列，进入人体之后同样能够引发抗体产生而实现“接种”。这种方式产生的蛋白质浓度要高得多，所得的抗原（或者说“疫苗”）可以进行纯化以后使用，也可以直接食用。因为植物病毒只在植物上繁殖，在动物体中比流落平阳的老虎还惨，完全没有作恶能力，所以人们也不用担心这些“病毒”的危害。
三、进展与希望
九十年代初，人们把一些抗原转入土豆，在得到的转基因土豆中获得了一定浓度的抗原蛋白。把这种生土豆喂老鼠一段时间之后，在老鼠血液中检测到了相应的抗体蛋白，从而证实了用植物生产口服疫苗的可行性。
从那以后，乙肝、诺瓦克病毒等病原在植物中的表达得到了大量研究。除了土豆，还在西红柿、香蕉、水稻、玉米和烟草等植物中进行了尝试。通常这些研究都能获得一定量的抗原，把这些抗原蛋白或者植物病毒颗粒喂给老鼠吃上一段时间，能够在老鼠体内检测到相应的抗体。
不过，这些疫苗进行了临床实验的并不多见。第一个进行临床实验的是导致拉稀的大肠杆菌疫苗。这项发表于1998年的研究是双盲对照实验，11个被试者服用了生的含有疫苗的转基因土豆，结果有10个产生了明显的抗体信号。虽然这项临床实验样本量不大，但是证明了转基因生物产生的疫苗可以通过口服实现接种，因而被认为在这一领域的研究中具有里程碑的意义。
诺瓦克病毒抗原在烟草和土豆中都进行了表达。与上一个例子不同，诺瓦克病毒抗原是以VLP颗粒（意思是与病毒类似的颗粒）的形式存在的。在土豆和烟草中获得的抗原颗粒大小和结构与传统的疫苗高度相似。2000年发表了表达诺瓦克病毒抗原的土豆在人体中的实验结果，结果也表明土豆中的病毒类似颗粒能够通过口服有效地产生相应的抗体。
乙肝抗原是在植物中研究得比较多的疫苗。在烟草叶子中表达出来的乙肝VLP颗粒在各种特性上都与目前使用的商业化乙肝疫苗相似，吃了这种疫苗的老鼠也产生了相应的抗体。进行人体实验的乙肝疫苗是转基因生菜产生的，吃了这种转基因生菜的三个志愿者有两个体内产生了足够浓度的乙肝抗体。
四、需要解决的问题
虽然临床实验还不多，规模也很小，已经足以表明用植物来生产口服疫苗完全可行并且具有很大的潜力。不过，要进行商业化的生产，还有很远的路要走。比如说，目前研究比较多的这些植物，也都各有利弊，还没有一个完美的答案。烟草很容易操作，抗原产生效率也高，但是烟草叶子毕竟不能当作蔬菜水果来吃；土豆价格便宜量又足，转基因操作也很成熟，但是生吃土豆也是一件很难的事情，作熟了却又会破坏疫苗的活性；香蕉、西红柿生吃倒是没有任何问题，但是香蕉的转基因操作研究还很有限，而西红柿本身的蛋白含量就低，酸性环境更有可能和抗原不兼容……
除此以外，还有许多其它的问题没有解决。比如说：如何选择抗原？疫苗生产的效率是否够高？如何服用以及服用量多大？安全性如何保障？公众的接受程度如何？如何进行质量控制？法律如何监管？……
只有这些问题得到了很好的解决，不用打针而只需要吃蔬菜吃水果就可以接种防病的疫苗才能进入实用。目前的研究告诉我们这条路是可行的，而将来的研究是要清除路上的障碍。我们的孩子还得通过打针来接种疫苗，或许他们的孩子就可以“吃”上这样的疫苗了。