益赛普治疗活动性类风湿关节炎临床研究

来源： 百济药房药讯 作者：百济动态浏览:523 发布时间：2010-5-13 3:05:00
目的 研究注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，益赛普(elanercept)对活动性类风湿关节炎（RA）患者的疗效及安全性。方法 238例患者随机分为试验组和对照组。试验组每周1次口服空白模拟甲氨蝶呤（MTX），同时接受益赛普皮下注射治疗，每周2次，每次25 mg；对照组每周1次口服定量MTX(每周7.5mg起，8周内增至15mg)，同时每周2次皮下注射空白模拟益赛普。疗程24周。疗效评价采用美国风湿病协会（ACR）疗效评定标准。结果 治疗2周后，益赛普组ACR20有效率为35.59%，MTX组为22.50%，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗8周后，益赛普组和MTX组的ACR20、ACR50和ACR70组间比较差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗12周后，益赛普组ACR20有效率为66.10%，MTX组是51.67%，两组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗24周后，益赛普组ACR20有效率为75.42%，且ACR70有效率优于MTX组（P<0.05），显示益赛普疗效强于MTX。两组药物之间总的不良反应发生率差异无统计学意义。结论 益赛普用于治疗中、重度RA具有良好的安全性和显著的疗效；在前12周治疗期间，益赛普较益赛普起效快、效果更明显。
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以对称性多关节炎为主要表现的慢性、进行性、侵蚀性疾病。研究表明，肿瘤坏死因子α(Tumor Necrosis Factor alpha，TNF-α)在RA的免疫发病及炎症过程中起着非常关键的作用，而TNF-α拮抗剂可减轻炎症及关节破坏。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，益赛普（etanercept）是一种采用重组DNA技术生产的融合蛋白。它可以特异性地阻断TNF-α与其细胞表面受体的相互作用。
益赛普由上海中信国健药业有限公司研制，并获得国家食品药品监督管理局的临床研究批件（批件号：2003L01264）。为验证该药在我国治疗RA的疗效和安全性，本研究进行了随机、双盲双模拟、甲氨蝶呤(MTX)作为阳性药物对照和多中心平行性的临床研实验。
1 资料与方法
1.1 病例选择  所选患者年龄18-65岁，男性36例，女性202例，均符合美国风湿病学会1987年RA分类标准，且筛查时病情活动。病情活动的判断指标为：① 关节肿胀≥6个；② 关节压痛≥6个；③ 晨僵持续时间≥45min；d.④血沉（魏氏法）≥28mm/1h和/或C反应蛋白（CRP）≥20μg/ml。排除标准包括：1）有严重心、肝、肾等重要脏器和血液、内分泌系统病变及病史者；2）孕妇、哺乳期妇女；3）以前接受过益赛普或研究性药物或生物制剂治疗者；4）确认MTX治疗无效者；5）4周内关节腔内接受过皮质类固醇治疗者；6）正处于急、慢性感染期间，或既往有活动性结核病史者；7）恶性肿瘤患者或有家族史的易感人群。
临床试验严格遵循赫尔辛基宣言中人体医学研究的伦理准则，研究方案通过各参加单位伦理委员会审核批准。所选病人自愿签署知情同意书，筛查时如果受试者正在服用DMARDs，需在实验前停用至少4周；如正在服用非甾体抗炎药（NSAIDs），则剂量至少已稳定4周；正在口服皮质激素，则剂量（相当于泼尼松的剂量）必须稳定在≤10mg/d至少已4周。入组病例为120对（240例），分别来自上海仁济医院等6家医院。
1.2 试验方法与疗程  经过筛选后的合格受试者按照入组顺序，随机分入试验组（益赛普组）或对照组（MTX组）。
试验组受试者每周1次口服定量空白模拟MTX，同时每周2次皮下注射益赛普，25mg/次；对照组中受试者则每周1次口服定量MTX，同时每周2次皮下注射空白模拟制剂。甲氨蝶呤或模拟片每周口服一次，每次7.5mg起，8周内逐步加到15mg/次。试验疗程为24周。患者在第一次用药及在此后第2、4、8、12、16、20、24周到医院接受随访。随访期间接受体检、实验室检查和其他规定的检查。
1.3 临床观察指标  治疗前及第2、4、8、12、16、20、24周对下列指标进行评估：休息痛、晨僵、关节肿胀数（SJC）及关节肿胀指数（SJS）、关节压痛数（TJC）及压痛指数（TJS）、握力、关节功能、日常生活能力、医生评价、病人评价、血沉、C反应蛋白和类风湿因子，计算各指标的改善百分率。根据—各指标的改善百分率进行综合评估。
1.4 实验室指标  血、尿常规、肝肾功能、血沉、C反应蛋白、类风湿因子、胸部和双手X光片及心电图检查均在各研究单位完成，检验方法和正常值范围均经讨论后统一。抗核抗体（ANA）、抗双链DNA抗体（Anti-dsDNA）、ＥＮＡ多肽抗体谱由上海仁济医院检测。
1.5 疗效评估  采用美国风湿病学会所指定标准ACR20、ACR50、ACR70[4]。ACR20反应定义为患者压痛及肿胀关节数有20%的改善以及下列5项中至少3项有20%的改善：休息痛、日常生活能力、医生评价、病人评价、血沉或C反应蛋白。ACR50、ACR70采用相同的标准分别定义为50%及70%的提高。
1.6 不良反应  随时记录注射部位反应、发热、寒战、皮疹、胃肠道反应等，详细记录其发生时间、严重程度、频度、持续时间、采用措施与结局、是否终止治疗。
1.7 统计分析  采用SASWindows统计分析软件进行计算。所有的统计检验均采用双侧检验，P值≤0.05被认为差别有统计意义。不同治疗组各次就诊的计量资料将采用 x ±s标准差进行统计描述。与筛选期基础值进行比较，采用配对t检验比较组内前后差异。两组治疗前后的变化采用χ2检验或非参数检验。
2 结  果
2.1 一般情况  238例患者入组试验，益赛普组118例，MTX组120例。209例病人完成试验，益赛普组101例，MTX组108例。在24周的疗程中，MTX组脱落率为9.17%，益赛普组脱落率为13.56%，两组总剔除率为0.84%。两组脱落的主要原因是失访。除X线分期中，MTX组IV期病例明显多于益赛普组外，两组治疗前一般情况及各疗效指标差异无统计学意义，不影响疗效的结果，具有很好的可比性。
2.2 疗效分析  治疗2周后，益赛普组ACR20有效率为35.59%，MTX组是22.50%，益赛普组明显高于MTX组（P〈0.05）；治疗4周后，益赛普组ACR20有效率已经接近50%，高于MTX组的37.50%；治疗8周后，益赛普组ACR20、50和70的有效率均明显高于MTX组（P〈0.05）。治疗12周后，益赛普组ACR20的有效率仍然显著高于MTX组（P〈0.05）。从16周到24周研究结束，益赛普组ACR70的有效率始终显著高于MTX组（P〈0.05），说明益赛普起效快，作用强度优于MTX。
在24周的疗程中，益赛普组ACR20的有效率都高于MTX组，尤其在第2、8、12周时，益赛普组ACR20有效率分别为35.69%、61.02%、66.10%，疗效显著优于MTX组(22.50%、45%、51.67%)，差异均有统计学意义（P<0.05）。在第16、20、24周时，益赛普组ACR20有效率分别为66.1%、72.03%、75.42%，而MTX组分别为60.83%、61.67%、70%，但差异均无统计学意义。
2.3 疗效指标的比较  治疗2周后，益赛普组在休息痛、晨僵、关节功能改善、日常生活能力、病人评价、医生评价和血沉指标上较MTX组有显著的改善，提示益赛普组患者的病情改善更迅速，益赛普组药物起效更快；治疗结束（24周）后，MTX、益赛普组内各项指标前后都有明显改善。益赛普组在日常生活能力、病人评价、医生评价指标上较MTX组有显著的改善（P<0.05）。
2.4 不良反应  益赛普和MTX组中总的不良反应发生率分别是43.70%和51.28%，两组间比较差异无统计学意义。其中，MTX组中的肝脏转氨酶升高发生率明显高出益赛普组（P<0.05），而益赛普组中的注射部位反应19例(16.24%)，多于MTX组（P<0.05）。MTX组中其他不良反应包括呼吸道感染、消化道症状、头晕、皮疹等，益赛普组其他主要不良反应有皮疹、呼吸道感染、消化道症状、失眠、便秘等，但两组比较差异无统计学意义。益赛普组有淋巴结肿大2例，MTX组1例，均在随访2月内消退。没有发生结核病和恶性肿瘤。没有发生任何死亡病例和严重不良事件。
2.5 自身抗体检测 治疗前后自身抗体检测显示，治疗前益赛普组和MTX组ANA阳性率为11%和8.3%，治疗后分别为7.9%和4.6%，两组间差异无统计学意义。抗双链DNA抗体、ＥＮＡ抗体均阴性。说明两种药物对自身免疫没有影响或没有增加自身免疫病的风险。
2.6 耐受性评估的比较 经过24周治疗后，两组的耐受性评估一致，耐受情况比较采用Wilcoxon秩和检验，P＝0.1299，差异无统计学意义（P>0.05）。
3 讨  论
RA是一种以对称性多关节炎为主要表现的慢性、进行性、侵蚀性疾病，是以滑膜和骨关节侵蚀为主的系统性自身免疫性疾病。近来研究表明，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在RA的免疫发病及炎症过程中起着非常关键的作用，并可最终导致滑膜和关节软骨的损伤；而TNF-α拮抗剂可减轻炎症及关节破坏，有效缓解RA病情。
目前临床上治疗RA的药物主要有NSAIDS、DMARDs及糖皮质激素等。以DMARDs为代表的化学药，被认为可以防止病情恶化和延缓关节组织的破坏。其中以MTX疗效确切、安全性较高而成为目前公认的首选基础治疗药物。但是DMARDs因其药物不良反应，如肝功损害、消化道反应和易发感染，以及在部分患者中缺乏疗效，使其应用受到限制。
“重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白”是一种生物制剂，它通过靶向治疗影响RA发病机制中的关键环节以取得治疗效果。国外相关临床试验证实它不仅可以单独用于治疗DMARDs疗效不佳的中、重度RA，也可以和MTX联合使用治疗RA，已成为目前国际上采用生物制剂治疗RA的最具代表性的药物之一.
本研究结果显示：治疗2周后，益赛普组中ACR20有效率为35.59%，MTX组是22.50%，两组间比较有差异有统计学意义（P<0.05），提示益赛普比MTX起效更快。治疗8周后，益赛普组中ACR20、ACR50和ACR70的有效率都较前有明显提高，而且高于MTX组指标，差异有统计学意义（P<0.05），提示益赛普比MTX在此阶段疗效更好。治疗12周后，益赛普组中ACR20有效率为66.10%，MTX是51.67%，两组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。在治疗24周后，益赛普组和MTX组中ACR70的有效率分别为20.34%和10.83%，且差异有显著性意义（P<0.05），而两组间ACR20、ACR50有效率比较差异无统计学意义。以上结果提示，益赛普和MTX对RA患者具有明显治疗效果，但益赛普的起效时间早于MTX，并且疗效优于MTX，尤其是在开始治疗的12周内最为明显。MTX起效较慢，但在24周的治疗中疗效仍很明显。在ACR各项指标改善方面，益赛普组血沉在前8周改善较MTX组明显（P<0.05）。整个24周的治疗阶段，益赛普组患者的日常生活能力、病人评价、医生评价都较MTX组有显著改善（P<0.05）。
Moreland等研究显示，益赛普可使RA患者病情明显缓解，并且治疗效果与剂量有关。Bathon等研究结果也显示，益赛普治疗2周后RA患者临床症状得以改善，在治疗4个月后 25mg 益赛普治疗组ACR20、ACR50及ACR70治疗反应比例明显高于MTX组，与本研究结果相一致。Weinblantt等进行了益赛普与MTX联合治疗类风湿关节炎的随机、双盲、安慰剂对照的临床实验，结果显示接受益赛普与MTX联合治疗的患者有71%达到ACR20治疗反应，有39%达到ACR50反应，而安慰剂组仅有27%达到ACR20治疗反应。进一步随访结果显示，接受联合治疗的患者在治疗期间一直保持明显疗效，且Etanercept有助于MTX和泼尼松的减量，与对照组相比较，其副作用发生率并未明显增加。Etanercept与其他DMARDs的相互作用及疗效尚待进一步研究。
与本实验有关的主要不良反应包括注射部位反应、皮疹、转氨酶升高、感染等，其中益赛普组中发生注射部位局部反应的比例较MTX组高（16.24%和0%），而MTX组中转氨酶升高发生率明显高于益赛普组（15.13%和4.27%），且差异均有统计学意义（P<0.05）。两组中都有感染发生，且以上呼吸道感染为主要表现，但组间比较差异无统计学意义，表明与目前临床上治疗RA的基础药物MTX相比较，益赛普治疗期间发生感染的概率并不会显著的增加。本次试验没有结核病等发生，亦未出现严重不良事件。研究中有个别患者出现淋巴结肿大和淋巴细胞比例升高，但组间比较差异无统计学意义。
根据国外文献报道，益赛普最常见的不良反应为注射部位反应及感染。国外亦有报道显示，个别接受益赛普治疗的患者合并严重感染（包括结核感染及卡氏肺囊虫肺炎等）及淋巴细胞增生性疾病。本试验接受治疗的236例患者中发生的常见感染有：上呼吸道感染，尿路感染、中耳炎，带状疱疹，鼻窦炎和肺炎等，其他少见的有阴道炎、流感样症状、淋巴结炎等，但两组中感染的发生率差异无统计学意义。此外，在本次试验的两个用药组中，均未发现有新的自身抗体增多的现象，说明益赛普没有增加自身免疫性疾病的风险。长期用药对机会感染、自身抗体的产生等的影响还有待今后观察。
总之，本研究显示益赛普用于治疗RA具有良好的安全性和显著的疗效；在前12周治疗期间，益赛普较MTX起效快、效果更明显。