基础胰岛素治疗糖尿病口服降糖药物继发失效的临床观察

【摘要】  目的：应用基础胰岛素对临床50例2型糖尿病口服降糖药物继发失效患者进行治疗，观察血糖控制情况，同时比较甘精胰岛素与中效胰岛素NPH的降糖效果及低血糖发生风险。方法：选取50例口服降糖药物继发失效患者，随机分为两组，分别使用来得时、诺和灵N于晚10时皮下注射，根据血糖调整用量，观察治疗1个月及3个月后的血糖水平。结果：治疗后FBG、PBG、HbA1c均较前明显下降，P<0.01，且使用甘精胰岛素低血糖发生率低。结论：使用甘精胰岛素治疗2型糖尿病继发失效患者，能有效降低血糖，效果良好，安全性好。

【关键词】  基础胰岛素；甘精胰岛素；中效胰岛素；2型糖尿病；口服降糖药物继发失效

　　本研究旨在观察加强基础胰岛素的治疗对于2型糖尿病饮食及口服降糖药物继发失效的患者血糖控制的情况。

　　1  对象和方法

　　1.1  对象  从2007年1月至2007年12月在我院确诊的2型糖尿病患者中选取50例（均符合ADA1997年诊断标准），所选对象均为已采取饮食控制及口服磺脲类降糖药物继发失效者。采纳标准为：在饮食相对固定、日运动量相对稳定的前提下，接受磺脲类药物治疗后有明显的降糖效果，但经过一段时期(0.5 a以上，多数在3 a～  5 a以上)， 降糖疗效逐渐减弱,需逐渐加大降糖药剂量，至服用足量磺脲类药物,如：格列吡嗪片30 mg/d、格列齐特片240 mg/d、格列本脲片15 mg/d，疗程>3个月，多次测定空腹血糖>10 mmol/L、餐后2 h血糖>15.3 mmol/L，HbA1c>9.3%；入选病例均不存在感染、应激等诱因。其中男性21例，女性29例，平均年龄（53±17）岁，病程1.5 a～  10 a，曾使用优降糖21例、达美康15例、美吡达32例、糖适平7例，药物继发失效时间为1 a～  2 a。

　　1.2  方法   所有入选对象饮食控制及原剂量降糖药物口服3天后，清晨空腹静脉血检测HbA1c、FBG及餐后2 h静脉血检测PBG；将患者随机分为两组：甘精胰岛素组（25例）与NPH组（25例），分别于晚10时皮下注射甘精胰岛素（选用赛诺非·安万特医药公司生产的来得时）、NPH（选用诺和诺德公司生产的诺和灵N），依据空腹血糖值给予胰岛素起始剂量：FBG 8 mmol/L～  10 mmol/L起始剂量为8 U，FBG>10 mmol/L起始剂量为10 U。治疗期间1 d～  3 d监测一次FBG、PBG。根据血糖情况调整胰岛素剂量，同时口服降糖药物只减不加。分别观察1个月时的FBG、PBG变化及3个月时FBG、PBG、HbA1c的变化。血糖控制标准为空腹血糖5.0 mmol/L～  7.2 mmol/L、餐后2 h血糖<10 mmol/L。同时要求患者记录治疗过程中的任何不良事件，将血糖<3.1 mmol/L 定为低血糖事件。空腹血糖、餐后血糖采用全自动生化分析仪测定；糖化血红蛋白采用高效液相法检测。

　　1.3  统计学处理  统计学分析应用SPSS 12.0统计软件，显著性标准为P<0.05，数据用均数±标准差(±s)表示，采用完全随机的两样本均数比较的U检验。

　　2  结果
    
　　见表1。

　　表1  甘精胰岛素组与NPH组治疗前后FBG、PBG、HbA1c比较（略）

　　注：与同组治疗前比较*P<0.01，与同组治疗1个月时比较△P>0.05，#P<0.05。

　　2.1  两组使用基础胰岛素治疗的情况比较  使用基础胰岛素治疗后FBG、PBG、HbA1c均有明显下降，P<0.01；经3个月的治疗甘精胰岛素组与NPH组之间FBG、PBG、HbA1c无明显差异（P>0.05）。血糖控制达标后甘精胰岛素组胰岛素使用剂量为12 U～  24 U，NPH组胰岛素使用剂量为10 U～  26 U，两组剂量相比无明显差异（P>0.05）。使用基础胰岛素治疗后原口服降糖药物明显减少，其中16例患者完全停用口服降糖药物（甘精胰岛素组10例、NPH组6例）。50例患者经加用基础胰岛素治疗后血糖控制均达标，甘精胰岛素组达标时间为（9.46±4.52）d，NPH组达标时间为（12.34±5.36）d，两组相比较有统计学差异（P<0.05），NPH组达标时间略长于甘精胰岛素组。

　　2.2  两组低血糖事件发生情况比较  甘精胰岛素组发生3例（12％），其中夜间低血糖发生1例（4％）；NPH组发生6例（24％），其中夜间发生5例（20％）。甘精胰岛素组低血糖发生率低于NPH 组，尤以夜间低血糖发生率差异显著（χ2＝1.3961，P<0.05）。所有低血糖患者进食后缓解，经调整剂量后未再发生。

　　3  讨论
    
　　有研究报道，继发性磺脲类药物失效年发生率为3%～  5%，其发生率在应用磺脲类药物10 a以上明显增加［1］。患者因长期使用此类药物刺激β细胞超负荷分泌，使之功能明显降低、久之衰竭，同时表现出较为强烈的胰岛素抵抗，以致于导致难以控制的高血糖［2］，同时还损害胰岛β细胞磺脲类药物受体功能，使其表达水平下降［3］。
    
　　2型糖尿病患者使用胰岛素适应证有：诊断时有严重高血糖；口服降糖药已经用到最大剂量，但是仍然有高血糖；有严重高血糖，伴随血中或(和)尿中有酮体；存在感染、急性损伤、手术、肝脏或肾脏疾病；不能控制的体重减轻；为了控制高血糖毒性；妊娠；过敏或严重口服药不良反应等。美国糖尿病学会(ADA)的处理原则中强调，达到并维持正常血糖的目标，通过生活方式干预和二甲双胍启动治疗，当不能达到或维持目标血糖时迅速加药或转换新方案，对于没有达到目标的患者尽早加用基础胰岛素。同时ADA亦指出当今胰岛素的治疗策略是强调更加精细、更加符合胰岛素的生理胰岛素分泌模式，强调个体化治疗方案强调尽早启用胰岛素，才能逆转和保护胰岛β细胞的功能，强调早期用基础胰岛素，把基础胰岛素与口服降糖药放到同等地位。已经有研究证实：空腹高血糖可以预测餐后血糖的升幅，空腹高血糖作为基础血糖的指标,是全天血糖控制不佳的重要原因,因此必须重视空腹高血糖的治疗。使用基础胰岛素后患者空腹或者说基础血糖降低，餐后血糖也随着空腹血糖的下降而有明显的下降,从而使整个24 h的血糖谱得以有效的降低。因此基础胰岛素的治疗不仅可以降低空腹血糖同时也降低了餐后血糖。ADA及欧洲糖尿病学会（EASD）于2006年就此达到了共识“应该坚持监测空腹血糖，并以此作为血糖控制的初始目标”。目前IDF及中国糖尿病指南也已经将控制空腹血糖作为控将制全天血糖的基本措施，且基础胰岛素治疗作为口服降糖药物失效的首选方案，从我们的经验看出依据指南使用基础胰岛素治疗口服降糖药物失效所致的高血糖效果良好。
    
　　中效胰岛素（NPH）又叫低精蛋白锌胰岛素，有峰值，通常被作为治疗糖尿病的基础胰岛素。然而，这可导致这些患者发生夜间低血糖的风险增加，预混胰岛素更是如此；长效胰岛素类似物甘精胰岛素具有持续24 h的作用时间和药代动力学/药效学（PK/PD）谱，可模拟非糖尿病个体生理性基础胰岛素的分泌，无峰值，有助于降低低血糖的风险，特别是夜间低血糖。
    
　　从实验中我们观察到使用甘精胰岛素可较好的改善患者的空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白，且低血糖发生率低；患者可减少口服降糖药物剂量甚至停用，在减少肝肾功能受损的同时也减轻了患者的经济负担。甘精胰岛素注射1次/d，注射时间灵活，患者的依存性相对较好。

【参考文献】
  　　［1］ 龙菊华，盛杰，周谊辉.磺脲类药物继发失效患者短期胰岛素泵强化治疗的临床观察［J］.中国现代医学杂志，2006，16（5）：763764.

　　［2］ Lefebvre P.Diabetes yesterday,today and tomorrow.The action of the international diabetes federation［J］.Rev Med Liege，2005，60（56）：273277.

　　［3］ 梁常喜，任志玲.对葡萄糖毒性作用的胰岛素强化治疗的观察［J］.辽宁实用糖尿病杂志，2000，8（3）：29.