2010年全球心血管新药研发领域中的品种分析

进入新世纪的第二个十年后，全球许多重量级新药品种将失去专利保护，并将成为通用名仿制药的竞争目标。据预测，2010年将有超过157亿美元的处方药面临着仿制药的激烈竞争。同样，随着全球非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）主要品种专利的到期，抗高血压药物市场的强势增长将趋于放缓。
本文对2010年全球心血管新药研发领域中的品种进行了分析，并指出，在作用于心脑血管和血液系统的药物中，调血脂复方药物和抗动脉粥样硬化药物仍然处于走红态势，而且抗血栓药物将成为市场上的新看点。随着产品的相继上市，将使此类药物成为市场上的热点，未来的成长空间巨大。
据美国药物研究和制造商协会（PhRMA）最新公布的一组数据表明，最近一年，PhRMA成员投资的新药开发经费已达到503亿美元，从而全球医药研发支出创下了652亿美元的历史新高。同样，进入药物临床试验的项目也较多。在作用于心脑血管和血液系统的药物中，调血脂复方药物和抗动脉粥样硬化药物仍然处于走红态势，而且抗血栓药物将成为市场上的新看点。
美国IMS Health公司的统计数据表明，2008年，全球调血脂药物市场已达到338.49亿美元，同比上一年增长了1.75%，占全球医药市场的4.38%，是仅次于抗肿瘤药物而居于第二位的重要品种。
2009年全球药品市场上，跻身500强中的15个调血脂药物已达到285亿美元，同比上一年增长了1.11%，占500强药品销售总额的6.6%，在前10大类主要品种中是仅次于肿瘤和高血压用药之后居于第三位的品种。统计数据表明，2009年调血脂市场中，瑞舒伐他汀、非诺贝特、烟酸、ω-3脂肪酸四个品种的增长，扭转了调血脂药物市场的直线下滑。阿托伐他汀仍是各大类调血脂药物的领头羊。
默克先灵葆雅公司调血脂复方药物依折麦布+ 辛伐他汀（Vytorin）在2007年曾创下28亿美元的销售额，随后两年一路低落，2009年 Vytorin的市场份额仅为21.12亿美元，同比上一年下降了10.51%。尽管如此，全球对调血脂复方药物的开发仍然寄托了无限希望。
2010年，等候美国食品药品管理局（FDA）批准上市的心血管新药还有阿斯利康和雅培合作开发的Certriad，这是由阿斯利康的瑞舒伐他汀和雅培的非诺贝特酸（Trilipix）组成的复方药物，主要用于治疗两种或两种以上的血脂异常疾病，包括低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和高甘油三酯等。
2009年，全球瑞舒伐他汀和非诺贝特的销售额分别为45.02亿美元和13.37亿美元，前者同比增长了25.16%，后者基本上持平，推出复方制剂后有望拉动市场销售。
调血脂药物市场前景向好
抗血栓药物主要由抗血小板聚集、抗凝、激活纤溶酶溶栓类药物等构成。抗血小板药物兼具治疗预防作用，是抗血栓药物中的主要品类。据IMS Health数据显示，2008年全球抗血栓药物市场销售额180亿美元，同比增长16%，而2009年增长率仅为7.95%，为195亿美元，而全球七大药品市场抗血栓药增长率为7.13%；预计真正能够驱动全球市场增长的新药优势将于2012～2015年显示出来。
国外分析家认为，2010年，抗血栓药物中最有前景的药物是利伐沙班（Rivaroxaban）和达比加群酯（Dabigatran）。这两种新型口服抗凝药物被医学界誉为抗凝血治疗和潜在致死性血栓预防领域的重大进展，将成为心血管类药物发展史上新的里程碑。随着利伐沙班、达比加群酯的成功上市，将使抗凝药物在临床中的应用更加广泛，销售总额将获得新的突破。
利伐沙班 该药是全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂，由拜耳/强生公司研制开发。2008年10月在加拿大和欧盟获得批准上市，2009年下半年在中国上市。
利伐沙班还可抑制结合状态的Xa 因子以及凝血酶原活性，对血小板聚集无直接作用，其适应证为防治深层静脉血栓。临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的形成。也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合征复发和中风的风险。
从药物经济学来说，利伐沙班将有望成为继氯吡格雷之后心血管领域新的“重磅炸弹”品种，荷兰国际银行金融市场的CraigMaxwell预测：2015年利伐沙班的全球销售额将达68亿美元。
达比加群酯 这是德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的新型抗凝血药物，是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药。达比加群酯是一种新型非肽类的直接凝血酶抑制剂，是用于口服的前体药物，可结合
抗血栓药物暗渡陈仓
于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。
目前，达比加群酯适应证仅为关节置换术后血栓形成的预防，其他适应证（包括心房颤动、急性冠状动脉综合征、急性症状性静脉血栓形成和缺血陛脑卒中等）尚处于临床研究中。总之，达比加群酯具有可以口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点，临床应用前景乐观，其成功上市是抗凝血药物研究领域的一项重大突破。
2008年，欧洲和加拿大已批准达比加群酯用于防治急性静脉血栓（VTE）。目前该药在美国处于Ⅲ期临床阶段，由于北美的一项临床试验（RE-MOBILIZE）显示，在膝关节置换术治疗过程中，采用较高剂量（30 mg bid）依诺肝素的疗效优于达比加群酯，故而达比加群酯在美国未获批准。此外，勃林格殷格翰公司开展的达比加群酯应用于房颤患者相关适应证的长期安全性随访研究（RELYABLE）目前正在进行中。勃林格殷格翰公司计划于2010年在美国注册新的适应证。
格雷类药物 2009年，全球氯吡格雷（Plavix）市场销售额已达到百亿美元，让人们刮目相看，格雷类药物也成为近两年业界中备受瞩目的品种。
2009年，替卡格雷（Ticagrelor）的Ⅲ期试验结果在欧洲心脏病协会年会（ESC）上被公布。同年，阿斯利康公司向欧盟递交了抗血栓药物Brilinta的上市申请（MAA），并于年底前向美国FDA提交了新药上市的申请（NDA）。近日，该药以7:1的投票结果获得FDA专家小组的批准推荐，有望成为抗凝剂市场的新宠。
目前，临床使用的抗血小板聚集药物中，百时美-施贵宝和赛诺菲-安万特的氯吡格雷（Plavix）已成为年销售额百亿美元的当红品种。获得FDA批准的礼来和第一三共公司的普拉格雷（Effient）已是一个潜在的竞争者，而阿斯利康的替卡格雷的推出，有望成为格雷类口服抗血小板聚集和抗血栓类鼎足药物。
替卡格雷是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，这一特点成为其颇具发展潜力的优势。1999年，阿斯利康开始了替卡格雷的研制，2006～2008年在43个国家的862个中心进行的随机、双盲、多中心平行对照临床试验（PLATO），纳入了1.86万例因急性冠脉症住院的患者。试验制订了阿司匹林分别与替卡格雷或氯吡格雷合用的两种治疗方案（针对ST段抬高的ACS或非ST抬高的ACS住院患者）。患者先接受替卡格雷180 mg或氯吡格雷300 mg，然后在服用阿司匹林的基础上接受了1年替卡格雷90 mg或氯吡格雷75 mg的治疗。主要疗效终点是首次出现血管性死亡、心肌梗死或脑卒中的时间，是否出血是主要的安全标准。研究结果显示，替卡格雷与氯吡格雷相比，能明显降低患者心梗、卒中或心血管死亡等首要终点事件，而严重出血并发症没有增加。第二阶段试验针对的是冠状动脉搭桥患者的用药，结果表明替卡格雷有效；替卡格雷所造成的与冠状动脉搭桥术无关的主要出血事件发生率较高，包括了一些致命的颅内出血。但在所有出血事件中，替卡格雷组患者的死亡率明显要低。
磷脂酶A2控制剂 最新研究表明，动脉粥样硬化是一种炎症相关性疾病，抑制动脉粥样硬化的炎症因子是预防治疗疾病的最佳途径。近年来， 国内外许多临床前研究、流行病学调查及临床试验已显示出来，脂蛋白相关的磷脂酶A2（Lp-PLA2）是血小板活化因子乙酰水解酶，是与不稳定性斑块形成相关的一种新酶，其通过与低密度脂蛋白吸附而在血液中循环，并高表达于具有坏死内核的巨噬细胞内以及斑块的纤维帽中，其水平升高与冠心病（CHD）事件增加密切相关。血液中高水平的Lp-PLA2已成为冠心病治疗的新靶点。进一步的分析显示，采用阿托伐他汀治疗后，将使患者脂蛋白相关的磷脂酶的平均活性指数下降，有效地防止了心脑血管和意外事件，而磷脂酶A2抑制剂也被人们视如未来的他汀类的药物。
Darapladib是脂蛋白相关的磷脂酶A2类药物的代表性品种，由葛兰素史克公司研制后推上临床试验。2008年9月，欧洲心脏病学会（ESC）年会上公布的Darapladib随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验结果虽不尽如人意，但是却发现该药物能够显著抑制粥样硬化斑块坏死核心体积的增长。如果能直接作用于动脉粥样硬化斑块，而且能够稳定斑块，防止斑块破裂脱落的药物能够获准上市，无疑将成为目前他汀类药物的有力补充，并对循环和微循环系统市场份额带来新的冲击。
纵观2010年心血管新药研发市场中，复方调血脂药物、新的抗血栓药物和抗动脉粥样硬化药物将成为拉动市场的动力。随着产品的相继上市，此类药物将成为市场上的热点，未来的成长空间巨大
来源：中国医药报