赵汉雄：适应新解——对细菌抗药性实验的思考

适应新解——对细菌抗药性实验的思考

    赵汉雄

　　适应是普遍的生命现象。解释适应现象：拉马克观点是生物对环境的定向变异；达尔文观点是环境对生物不定变异的选择。2种观点在细菌抗药性问题中发生对抗。制药业试验药效，是把新药放进此药对症的细菌培养基里，但总是出现对這种新药具抗性的细菌品系。曾经认为细菌的抗药性是药物引起的，是细菌的定向适应而非随机突变。于是多次设计实验以判定2种观点的真伪。

　　1943年卢里亚和德尔布吕克首创“波动测验法”证明：在大肠杆菌中出现抗噬菌体的品系与噬菌体存在无关。接着细菌对于链霉素、磺胺药的抗性品系也得同样的结论。1952年莱德伯格等再用“印影接种法”更为直观地显示這类事实：印影接种法是将大量对于药物敏感的细菌涂在不含药物的琼脂培养基表面，待长满菌落后用一块灭过菌的丝绒做转移接种工具，印影接种到含药物的琼脂培养基表面。能在含药培养基上生长的细菌必具抗药性。但回检不含药培养基上与之对应位置的原菌落，在许多情况中可以看到這些原菌落也具抗药性。原菌落是从未接触过药物，它的出现抗药性毫无疑问与药物无关。所以，所有做了细菌抗药性实验的学者一致的结论是：抗药性是随机突变的结果！但务请注意：這是用“排中律”推定的结果，因为实验并没有测定核苷酸顺序。

　　自那以后，拉马克学说就被“盖棺论定”，谁在重提“用进废退”、“获得性遺传”，不是无知就是骗子。笔者以为此事大可商榷，理由是：前人对“细菌抗药性实验”的判读有误。第一，实验仅显示某些细菌內“预存”了抗药性，并未“告知”這种抗药性就是基因随机突变而来。第二，基因随机突变不能解释“预适应”：①药物是人造的，不失一般性，可设定在药物投放之前为自然界所无；②突变是随机的，它能突变而来、也能突变而去。即使突变能产生抗药性基因，在药物投放之前，它也只是旋生旋灭，不能预存；③会不会自生自灭的抗药性基因恰与药物投放瞬时同步？纯属巧合的事可以发生，但极难重复。1943—1952的实验的重复率很高。第三，前辈进化论者都以“适应不能预成”为起点，此因“进化论”反对 “预成论”， “预适应”又十分疑似 “预成论”，所以，拉马克、达尔文、综合论均未对“预适应”问题有过片言只语。但实验的事实是：环境因子（药物）未出，适应性状已存。 “预适应” 有明确的事实，进化论就应该承认它、解释它。所以解读“细菌抗药性实验”的关键问题是：這里的 “预适应”是怎样发生的？依据各方的空白答卷怎能评定优劣高下真伪呢？

　　笔者猜想：第1代抗药性因子可以从已存的蛋白质衍化。已有许多证据显示，蛋白质（如酶）与底物作用先有空间构形的锲合（酶的钥匙理论）；化合物可以有无数种，但它们的结晶式样只能有限种（结晶学原理），因而食物毒物药物…可以有拓扑上的互通。如果细菌的一个（或几个）系综曾因锲合过某种构形的底物，而這种构形恰与当前药物的构形相同（或相似），那么已具這类反构形的蛋白质就可以锲合当前药物，阻断药物与靶接合使细菌幸免于难。即使锲合还不够密切，还有蛋白质自身的变构性可资调整，Watson（1976）曾推断：“含8个硫氢基形成4对硫氢键可有105种构形，一般情况下只有1种占绝对优势”。這种立足于蛋白质的变构性以应对当前危机是生物的激应性，在激应反应中无须动用基因突变，但不能排除应急蛋白的变构性能对环境因子（药物）有“定向变异”。

　　第1代抗药性因子是有原功能的。动员這类蛋白质出来应急，其原功能也会泄漏出来。已有不少报导：美国日本加拿大…因大量使用除草剂、杀虫剂致使当地出现肢体畸形的青蛙。這只要设想蛙所动员的应急蛋白中，有一个应急蛋白的原功能是与肢体发育有关（例如Hox－1中的某个基因又被开启），所以畸形青蛙都长出额外的腿。

　　然而专一的抗药性基因是确实有的。基因工程已能将它提取和介导到另一生物得到专一的表达，且不发生“肢体异形”等副作用。专一的抗药性基因怎么来？可如下设想：具第1代抗药性因子的细菌在含药培养基里生长时，药物将源源不断进入该细菌，细菌也必持续开启生产第1代应急蛋白的原基因应对之。原基因频频转录，就有机会实现反转录，原基因得以扩增。原基因有了备份，就可以通过“突变－选择”环节把其中一个基因改造为专一应对当前药物的抗药性基因，由它生产的蛋白质无须后期变构就能与药物分子密接锲合。所以第2代抗药因子提高了抗药效率，也消除了第1代抗药因子的原功能。有了新基因自然能遺传、能介导了。

　　适应新解的要点是：适应现象有“以蛋白质变异主导的适应”和“以新基因主导的适应”；前者是利用旧基因应对新抗原，适应是在蛋白质变异中解决；后者是由新基因应对入侵抗原，新基因的适应性是在“突变－选择”环节中解决。這两种适应，现象上有相似性，时间上有相继性，不检查各自的基因结构难予确认。這种检查在“双螺旋”未被确立以前（1953年）是不能设计的，因为染色体遗传学只研究基因的传递规律；分子遗传学才能显示基因的内部结构。1943－1952的实验技术不足分辨“蛋白质适应”和 “基因适应”，必导致判断岐义：因为基因突变在两种适应里，其作用大相迳庭，在“蛋白质适应”无效，在“基因适应”的“突变－选择环节”中必不可少……。

　　要怎样的实验事实才能有效地检验拉马克的适应观点和达尔文的适应观点谁错谁对？或哪位更接近事实真相？必须先把“从旧基因中发生新基因”的事实拿出来。

　　笔者的思路是：人体始于受精卵，所有体细胞都是秉承它的遗传物质（DNA）。但這份起始的DNA在传递中会不会发生变异呢？可挑选一类能与侵入抗原应答的细胞（如淋巴细胞），并专注其中一个基因（如IgG基因），系统地查看這个基因的细微结构：在干细胞是怎样的？在淋巴细胞是怎样的？在获得终身免疫后又是怎样的？依据這套“连续的基因切片”，可以有根据地追究发生的原因，如是还有疑问，仍可进一步设计实验辨明之。

　　笔者认为：拉马克的下述思想，“凡是没有达到发展极限的动物，它的任何一个器官，经常操作的次数愈多、促使這器官逐渐加强。发展应增大”（《动物学的哲学》·第一定律）是可以被证实，只要把其中的“器官”解读为“基因” 。

                                                                                      作者：赵汉雄

　　出处：老顽童网站