胰岛素样生长因子系统与原发性肾上腺肿瘤关系的研究进展

　第20卷　第10期医学研究生学报Vol. 20　No. 10
　2007年10月Journal ofMedical Postgraduates Oct. 2007
·综　　述·
胰岛素样生长因子系统与
原发性肾上腺肿瘤关系的研究进展
沈　文综述, 　胡卫列审校
(广州军区广州总医院泌尿外科,广东广州510010)
摘要: 　
关键词: 　肾上腺肿瘤; 　胰岛素样生长因子
中图分类号: 　R736. 6　　　文献标识码: 　A　　　文章编号: 　100828199 (2007) 1021072204
3
Upda te of the rela tion ship between the in sulin2like growth factor
system and pr imary adrenocortica l tumor
SHEN Wen review ing , HU Wei2lie check ing
(Departm en t of U rology, Guangzhou General Hospita l of Guangzhou M ilitary Region, PLA, Guangzhou
510010, Guangdong, China)
Abstract: 　THe insulin2like growth factor ( IGF) system, a very important polypep tide growth hormone,
has been found to have some relation with p rimary adrenocortical tumorigenesis and modulates its growth.
This article reviews the general biological characteristics of IGF and the relations of the IGF system with
the normal adrenal cortex and p rimary adrenocortical tumor. It also and discuss the clinicalmeaning of its
possible p resence in the p rimary adrenocortical tumor.
Key words: 　Adrenal gland neop lasm; 　Insulin2like growth factor
0　引　　言
　　随着检验水平的提高,原发性肾上腺肿瘤的检出
率已有了明显的提高。无功能肾上腺肿瘤是最常见
的原发性肾上腺肿瘤类型,尸检和CT发现,大约有
3%～7%的50 岁以上成人患有原发性肾上腺肿
瘤[ 1 ] 。原发性肾上腺皮质癌是一种很罕见却恶性程
度极高的恶性肿瘤,其患病率约1 /100万。大约2 /3
的患者发现肿瘤时已有明显的局部浸润或远处转移,
临床治疗效果差,预后差[ 2 ] 。原发性肾上腺肿瘤的发
病机制尚未明确,其发病与性别、机体内外环境和遗
传等因素均有关。近年来有关胰岛素样生长因子[ 3 ]
( insulin2like growth factor, IGF)与原发性肾上腺肿瘤
的关系越来越引起人们的高度关注。
·1072·
3 收稿日期: 　2006201216; 　修订日期: 　2006203216
基金项目: 　广东省科研基金资助项目(批准号: 2005B305010111)
作者简介: 　沈　文(19802) ,男,湖南永州人,医师,医学硕士研究生,从事泌尿外科专业。
通讯作者: 　胡卫列(19632) ,男,安徽合肥人,主任医师,教授,博士后,博士研究生导师,从事泌尿外科专业。
1　IGF系统的构成[ 3]
　　IGF 系统由IGF2Ⅰ、IGF2Ⅱ及IGF Ⅰ型受体
( IGF2ⅠR) 、IGF2Ⅱ型受体( IGF2ⅡR)和6种IGF结
合蛋白( Insulin2like growth factor binding p rotein,
IGFBP)所组成。
　　IGF2I由70 个氨基酸组成,相对分子质量为
7 649,其编码基因位于12 q。IGF2Ⅰ功能是促进骨
骼生长,参与创伤的愈合过程,其主要机制是有丝分
裂刺激作用及诱导和促进分化。IGF2Ⅱ是由67个
氨基酸组成,相对分子质量为7 500,基因编码位于
11q,其功能为促进细胞的增生和分化。机体多种组
织和器官均能合成和分泌IGF2Ⅰ及IGF2Ⅱ,但血液
循环中的IGF2Ⅰ和IGF2Ⅱ主要由肝合成分泌。
　　人的IGF2ⅠR基因位于第15条染色体上,成熟的
IGF2ⅠR由4个亚基(α2β2)组成。位于细胞外的α
链(相对分子质量为135 000)具有配体结合部位,通
过二硫键与β链(相对分子质量为90 000)共价结合。
β链有跨膜和细胞内两部分,其细胞内部分具有酪氨
酸蛋白激酶活性部位。IGF2ⅡR由一条多肽链构成,
无酪氨酸蛋白激酶活性,仅有一大的细胞外结合位
点,与非依赖型甘露醇262磷酸受体同源。受体配体亲
和力研究表明,对于胰岛素受体:胰岛素> IGF2Ⅰ>
IGF2Ⅱ;对于IGF2ⅠR: IGF2Ⅰ> IGF2Ⅱ>胰岛素; 对于
IGF2ⅡR: IGF2Ⅱ> IGF2Ⅰ,而与胰岛素无亲和力。但多
项研究表明, IGF2Ⅰ及IGF2Ⅱ均主要通过IGF2ⅠR起作
用[ 3 ] 。IGF2ⅡR功能是作为溶酶体酶的转运体,并已
证明具有加速IGF2Ⅱ的降解作用。目前对于它的信号
转运能力的生物学特性尚不清楚。
　　血清中99%的IGF2Ⅰ、IGF2Ⅱ与特定的结合蛋
白结合, IGF2Ⅰ、IGF2Ⅱ和IGFBP21, 3, 4 亲和力相
同,但IGF2Ⅱ和IGFBP22, 5, 6 的亲和力比IGF2Ⅰ
强。血清中约75%的IGF与IGFBP23结合。IGFBP
通过控制IGF与靶细胞膜受体的结合而调节IGF的
作用。IGFBP21, 2 能增强IGF2Ⅰ的促有丝分裂作
用,而且IGFBP23可减少IGF的降解,调节IGF的生
物活性。
2　IGF系统与正常肾上腺皮质组织
　　在胚胎期的肾上腺皮质中我们能检测到很高水
平的IGF2Ⅱ及其mRNA 的表达,而基本检测不到
IGF2Ⅰ及其mRNA 的表达。出生后的机体组织中
IGF2Ⅱ水平明显下降,出生前机体组织中IGF2Ⅱ水
平较出生后高出约25倍之多,同时IGF2Ⅰ水平升高
至与IGF2Ⅱ水平相当。考虑IGF2Ⅱ是促进肾上腺
组织生长的最重要因子。IGF2Ⅱ主要通过刺激分泌
促肾上腺皮质激素(ACTH)诱导肾上腺组织的生
长,同时ACTH 也可诱导组织中的IGF2Ⅱ基因表
达。IGF2Ⅱ基因还被证实通过IGF2Ⅱ及类固醇激素
mRNA表达来调控类固醇激素的生成释放。IGF2Ⅰ
也有刺激类固醇激素释放的作用,但其作用明显弱
于IGF2Ⅱ[ 4 ] 。在正常肾上腺组织中,一定量的自分
泌或旁分泌产生的IGF受体及IGFBP是调节IGF
生物学作用的重要因素。IGF主要通过与细胞膜上
的IGF2ⅠR结合而发挥其促进细胞生长分化的作
用, IGF2ⅡR作用暂不明确,可能与IGF降解有关。
血循环或局部组织中的IGFBP可与IGF结合,既可
保护IGF不受降解,又可阻止过量IGF与其细胞膜
受体结合刺激细胞过度生长分化。
　　通过多种实验证实,在肾上腺皮质各个带中,其
细胞膜上的IGF受体及胰岛素受体数量大致相当。
IGF2Ⅰ、IGF2Ⅱ通过与IGF2ⅠR 结合发挥其生物学
效应, IGF2ⅡR与非阳离子依赖型甘露醇262磷酸受
体(M6P)共存于一种已知功能为溶酶体靶蛋白的单
链上, 近来研究资料表明, 其可能与灭活和清除
IGF2Ⅱ促进转化生长因子β作用有关[ 5 ] 。
　　IGF生物学效应可通过IGFBP调控。肾上腺皮
质细胞可以合成IGFBP。在成人和胚胎期肾上腺组
织中我们已经检测到了这6 种IGFBP的表达[ 6, 7 ] 。
肾上腺组织中的IGFBP表达主要通过ACTH、类固
醇激素和IGF本身调控。ACTH 主要刺激IGFBP21
和IGFBP24的表达, 而IGF2Ⅰ、IGF2Ⅱ主要刺激
IGFBP23和IGFBP25的表达[ 8 ] 。肾上腺组织局部产
生的IGFBP生物学作用虽然还没有完全明确,但主
要与调控IGF刺激类固醇激素的生成有关,且其对
IGF2Ⅱ的作用明显强于IGF2Ⅰ。在牛肾上腺细胞培
养实验中, IGFBP21 可以明显抑制IGFBP22 刺激类
固醇激素生成的作用,而对IGF2Ⅰ可能也有该种
作用[ 9 ] 。
　　以上研究资料表明, IGF2Ⅰ、IGF2Ⅱ均可刺激胚
胎及成熟肾上腺细胞的有丝分裂及激素分泌和释
放。其生物学作用通过与IGF2ⅠR 结合后发挥,
IGF2ⅡR 及IGFBP可调节IGF2Ⅰ和IGF2Ⅱ的生物
学作用。
3　IGF系统与原发性肾上腺肿瘤
　　给幼猪注射IGF2Ⅰ可引起肾上腺组织重量增
加。同时在生长激素过度表达的转基因小鼠中,可
以检测到高血浆浓度的IGF2Ⅰ,其肾上腺组织重量
也明显增加,病理显示主要是束状带细胞数量和
　第10期　　沈　文,等　胰岛素样生长因子系统与原发性肾上腺肿瘤关系的研究进展·1073·
体积的增加[ 10 ] ,但以上实验均未见明显的原发性肾
上腺肿瘤患病率的增加。考虑IGF可能是原发性肾
上腺肿瘤的一个重要促进作用,而非其主要病因。
　　多组研究数据表明,在原发性肾上腺良性肿瘤
中,其血清、组织中的IGF2Ⅰ、IGF2Ⅱ表达并无明显
增加,但在大约90%的肾上腺皮质癌组织中我们可
以检测到明显过度表达的IGF2Ⅱ,其组织浓度较正
常肾上腺组织提高约100倍,其血浆IGF2Ⅱ浓度并
无明显升高。但也有一组免疫组化实验资料显示,
在正常肾上腺皮质中75%的细胞IGF2Ⅰ染色阳性,
但其着色程度约为10% ～50% ,而在肾上腺皮质腺
瘤细胞和肾上腺皮质癌细胞中分别发现了64%和
83%着色超过50% 的IGF2Ⅰ染色阳性细胞。
IGF2Ⅰ、IGF2Ⅱ均能刺激原发性肾上腺肿瘤组织的
生长,刺激肿瘤细胞分裂[ 11 ] 。但肿瘤组织能自分泌
过度表达IGF2Ⅱ的机制尚不完全明确, 可能与
11q15等多种基因变异有关[ 12 ] 。
　　在良性肾上腺肿瘤组织中我们可以检测到正常
或稍高浓度的IGF2ⅠR,但在恶性肾上腺肿瘤组织
中,其表达明显增加。与配体的亲和力却与正常受
体相当。在肿瘤组织, IGF2Ⅰ、IGF2Ⅱ刺激其生长信
号主要通过IGF2Ⅰ R 转导。在高血浆浓度的
IGF2Ⅰ、IGF2Ⅱ转基因小鼠中,其肾上腺皮质细胞表
达IGF2ⅠR数量增加,且与血浆浓度成正相关[ 13 ] 。
考虑肿瘤组织中IGF2ⅠR增加可能与组织中IGF2Ⅱ
浓度的升高有关。IGF2ⅡR在肾上腺肿瘤细胞膜上
的表达减少,虽然IGF2ⅡR的生物学作用尚未完全
明了,但考虑其与IGF2Ⅰ、IGF2Ⅱ的灭活降解有关。
该受体的减少可能为组织中IGF2Ⅱ浓度增加的原
因之一,主要也与其基因变异有关[ 14 ] 。
　　在肾上腺恶性肿瘤组织中,另一个显著特点就是
IGFBP22的浓度明显升高[ 7 ] 。恶性肿瘤细胞可以自
行分泌IGFBP22,在多种恶性肿瘤细胞(如前列腺和
肺等)中我们都已经检测到明显过度表达的IGFBP22,
但其生物学作用仍未明确[ 15 ] 。IGFBP22 分泌的调
控机制也未明确,与多种激素作用均有关系[ 16 ] 。虽
然肾上腺肿瘤组织也可分泌其他类型IGFBP,但临
床及实验中均未检测到其他IGFBP的过度表达[ 17 ] 。
　　目前原发性肾上腺肿瘤诊断比较困难,有分泌
功能的良、恶性肾上腺肿瘤伴有明显临床症状的容
易诊断,但仅占原发性肾上腺肿瘤的10% ～30%,
大多数患者无明显临床症状,多于尸检和腹部辅助
检查中发现。此类无功能肾上腺肿瘤约有5% ～
12%的可能为恶性,且有恶变的可能[ 18 ] 。已经明确
原发性肾上腺皮质癌组织中IGF2Ⅱ、IGF2ⅠR 及
IGFBP22的表达均明显增加,故在原发性肾上腺肿瘤
中,测定肿瘤组织中上述指标有助于对良恶性肿瘤
的鉴别。有文献报道,在正常肾上腺皮质细胞、良性
肾上腺皮质瘤和肾上腺皮质癌组织中IGF2Ⅰ、IGF2Ⅱ
浓度有差异,其对肾上腺增生和肿瘤的鉴别有意义。
有文献报道,在肾上腺皮质癌远处转移或复发时,可
检测到高血浆浓度的IGFBP22[ 19 ] 。因此IGF对于
肾上腺肿瘤的诊断和预后判断有一定的作用。
　　虽然目前无IGF在肾上腺肿瘤治疗中作用的报
道,但在对其他肿瘤的研究中发现, IGF作为一个新
的治疗靶点已获得巨大成功。使用反义寡核苷酸技
术在基因水平上高度选择性地抑制IGF2Ⅰ、IGF2Ⅱ的表
达均可有效抑制肿瘤的生长,这已在动物神经胶质
瘤、肝癌和恶性畸胎瘤治疗中得到成功的应用[ 20 ] 。
由于在肿瘤的发展过程中, IGF2Ⅰ及IGF2Ⅱ都是通过
IGF2ⅠR起到传导其生物学效应,因此,近来的研究热
点在于对IGF2ⅠR的干预和调控。目前应用单克隆抗
体、小分子化学抑制剂、反义核苷酸、干扰RNA等方
法针对性地干预IGF2ⅠR的方法在结直肠癌、乳腺癌、
卵巢癌、肝癌等体外试验及动物实验中均证实可抑制
肿瘤细胞生长,促进肿瘤细胞凋亡, 预防肿瘤转
移[ 21 - 23 ] 。
4　结　　语
　　IGF和其他细胞因子一样,也参与了原发性肾上
腺肿瘤的发生发展过程。对其的研究,可以为原发性
肾上腺肿瘤的早期诊断、早期治疗及判断预后提供新
的治疗靶点和新的诊断指标。虽然其应用于临床仍
需大量的实验研究,但现有的研究已展示了其在肾上
腺肿瘤诊治中的广阔应用前景。我们有理由相信,随
着其研究的进一步深入, IGF系统一定能为原发肾上
腺肿瘤的诊治开辟一条崭新的途径。
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