胰岛素降糖之外的作用

2010-01-08 | 胰岛素降糖之外的作用

今年的糖尿病治疗市场，当是胰岛素最激烈的争夺战场，除了原先礼来等著名国外制药公司将继续大力推广这类产品外，法国赛诺飞－安万特公司不仅会全力打造基础胰岛素品牌，还会引进超短效胰岛素类似物－谷赖胰岛素，德国拜尔药业也将涉足胰岛素领域……

胰岛素作为降低血糖、促进合成代谢的主要激素，被广泛用于治疗各型糖尿病及其并发症。而近年来的研究发现，除降糖以外，胰岛素亦可通过其调节代谢、抗凋亡、抗炎等作用来降低血脂，改善胰岛β细胞功能，保护血管平滑肌细胞、心肌细胞以及肝细胞，缓解胰岛素抵抗和血液高凝状态，抑制动脉粥样硬化的形成。这些作用的发现为糖尿病患者及早或长期使用胰岛素提供了更为可靠的依据。

本文是江苏省中西医结合医院内分泌科王昆医生几年前书写的一篇的综述性文章，他从胰岛素的代谢性作用、抗细胞凋亡作用和抗炎效应等几方面对胰岛素降糖以外的作用给予了深刻的描述，至今仍是一篇上乘的作品。

1、胰岛素的调脂作用 

胰岛素作为调节代谢的主要激素，具有加速糖原生成、抑制脂肪酶活性、促进肝脏脂肪酸及蛋白合成等作用。

除高糖血症之外，糖尿病患者亦存在血清甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸升高等脂代谢紊乱。多项临床研究表明，短期胰岛素治疗可有效控制高脂血症。Najjar等认为，长期高胰岛素血症可促进脂肪酸合成酶（FAS）mRNA转录，导致游离脂肪酸（FFA）的合成增加；而短期胰岛素治疗能够通过诱导癌胚抗原相关性粘附分子—1（CEACAM-1）磷酸化，抑制FAS活性，缓解高FFA血症。Zhang等也发现，长期高胰岛素血症将通过上调脂肪细胞环磷酸腺苷（c-AMP）合成，刺激脂解反应。而短期胰岛素治疗可阻断脂肪细胞β肾上腺能受体，激活磷酸二脂酶活性，抑制脂肪酶及脂肪小体包被蛋白磷酸化，从而削弱解脂反应，降低FFA合成。

2、胰岛素的抗凋亡作用

晚近的研究表明，胰岛素可作为一种细胞调节因子抑制多种细胞的凋亡过程。而Caspase 3是此过程中的关键酶，一旦被激活将导致细胞不可逆性凋亡，Bcl-2、Bad、Fas等可通过激活或抑制Caspase 3活性来发挥凋亡调节作用。胰岛素正是作用于上述Caspase 3、Bcl-2及Bad等凋亡调节因子而抑制细胞凋亡的。

2.1 胰岛素对β细胞的保护作用

国内翁建平教授等通过早期短时使用胰岛素泵治疗，发现强化血糖控制可以有效改善胰岛细胞功能，而胰岛素治疗更有利于胰岛细胞功能的恢复。

Paul等报道，2型糖尿病患者长期处于氧化应激反应状态，后者所致细胞凋亡是导致β细胞功能衰竭的主要原因。而高糖及高脂环境刺激β细胞内活性氧（ROS）水平升高，形成的所谓糖毒性及脂毒性在上述过程中起着关键作用。Hertzel等认为，早期胰岛素治疗可通过改善胰岛素抵抗、减少肝糖输出、降低血脂，来抑制糖毒性及脂毒性对β细胞的损害；但胰岛素对β细胞的直接保护作用仍不明确。

Maeda等新近研究提示，胰岛素可由磷脂酰肌醇-3激酶（PI3-kinase）途径，激活Akt (丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶)，诱导促凋亡基因Bad磷酸化失活，抑制β细胞凋亡，减少氧化应激对β细胞的损害。而Rakatzi等又发现，超短效胰岛素类似物Glulisine （Insulin Glulisine, IG）可通过促使胰岛素受体底物（IRS-2）磷酸化激活，降低Caspase 3水平、减少β细胞核小体释放，进一步抑制β细胞凋亡，维持β细胞的分泌功能。

2.2 胰岛素对心肌细胞的保护作用

Ryuichi等研究发现，原发性心肌病、心肌梗塞患者在心肌萎缩及血液再灌注的同时，可出现部分心肌细胞凋亡，后者将导致心力衰竭，而氧化应激反应是心肌细胞凋亡主要原因。进一步研究提示，胰岛素亦可通过PI3-kinase/Akt 途径抑制心肌细胞的凋亡过程，由此起到心肌保护作用。

2.3 胰岛素对血管平滑肌细胞的保护作用

Nakazawa等报道，糖尿病状态下，由于胰岛素的活性减退将导致血管平滑肌细胞凋亡增加，促进不稳定性粥样斑块的形成。而生理剂量的胰岛素可通过激活PI3-kinase途径，上调凋亡抑制基因Bcl-2表达，抑制Caspase 3活性，发挥抗血管平滑肌细胞凋亡作用。提示胰岛素治疗有助于保护血管平滑肌细胞，降低心血管疾病的发病风险。

2.4 胰岛素对肝细胞的保护作用

Jeschke等报道，胰岛素治疗可降低急症患者多脏器衰竭的发生率。其中，对肝细胞的保护作用至关重要，胰岛素可有效减少受损肝细胞ALT、AST的溢出，增加肝白蛋白的合成；同时降低Caspase 3浓度，促进Bcl-2的表达，提示胰岛素对肝脏的保护是通过抑制肝细胞凋亡而实现的。

3 胰岛素的抗炎作用

新近的研究表明，慢性系统性炎症在包括胰岛素抵抗、冠状动脉粥样硬化以及血液高凝状态在内的多种代谢相关性疾病的形成中起着重要作用。而胰岛素可从多种途径阻断慢性炎症的发展：① 抑制核因子NF-κB活性，调节单核/巨噬细胞内TNF-α、IL-6、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等炎性因子以及内皮细胞细胞间粘附分子-1（ICAM-1）、E-选择素（E-Selectin）等粘附分子的基因转录；② 下调早期生长反应因子（Egr-1）合成，减少组织因子（FT）、纤溶酶原激活物抑制因子—1（PAI-1）等的表达；③激动剂蛋白-1水平降低（AP-1），阻止反应性炎症因子基质金属蛋白酶（MMPs）等的转录；④ 直接诱导内皮细胞内皮型一氧化氮合酶（eNOS）分子表达，促进一氧化氮（NO）合成。

3.1 缓解胰岛素抵抗的作用

Paresh等的研究发现，TNF-a、IL-6可干扰脂肪细胞中胰岛素受体的磷酸化过程；同时，TNF-a有可能减少动脉内皮细胞中胰岛素受体的数量，提示慢性炎症在胰岛素抵抗的发生中起着一定的作用。而胰岛素在降低糖毒性及脂毒性，发挥间接抗胰岛素抵抗的同时，亦可通过抑制NF-κB活性，下调TNF-a、IL-6的表达，改善胰岛素受体功能，进而减轻胰岛素抵抗。

3.2 抗高凝血症作用

糖尿病状态下，血小板膜糖蛋白GP IIb/IIIa数目增加所致血小板聚集增强，是血栓形成的原因之一；而TF及PAI-1合成亢进将造成凝血功能亢进、纤溶酶原激活物减少，进一步导致高凝血症。胰岛素的抗炎作用将有助于抑制GP IIb/IIIa、TF及PAI-1等的合成，改善血液高凝状态。

Peng等的发现，生理剂量的胰岛素可通过诱导血管内皮细胞eNOS分子表达来促进NO合成；而后者为可溶性鸟苷酸环化酶（GC）的激动剂，将激活cGMP传导通路，抑制GP IIb/IIIa的表达，形成所谓NOS—NO—GC—cGMP抑制通路，从而产生抗血小板聚集效应。

多项临床研究表明，胰岛素治疗可降低血清TF及PAI-1水平，而此作用可能与Egr-1相关。Egr-1为TF、PAI-1等炎性物质基因表达的转录因子，Ahmad等发现，生理剂量的胰岛素通过抑制Egr-1的表达，阻断TF、PAI-1等合成，起到抗高凝血症的作用。

3.3 抗动脉粥样硬化作用

炎性因子在动脉粥样硬化形成的各个环节均起着重要的作用：TNF-α、IL-6以及ICAM-1、E-Selectin等粘附分子将造成血管壁的直接损害；TF、PAI-1等可促进附壁血栓形成；MMPs则加速动脉管壁粥样斑块的破裂。

长期以来，因胰岛素具有激活有丝分裂蛋白酶（MAPK）活性、促进细胞有丝分裂等作用，被视为动脉粥样硬化形成的原因之一。但上述作用仅发生于胰岛素浓度达到10mM（1,600umol/mL）时，而后者远高于正常生理浓度。近年来的研究发现，胰岛素在生理浓度下即能够发挥其抗炎作用。通过抑制NF-κB、AP-1、Egr-1等转录因子活性，胰岛素可阻断上述包括MMPs、TF、PAI-1等在内的多种炎性因子的表达，从而削弱动脉管壁炎症反应，延缓动脉粥样硬化的发展。

4 胰岛素的其他保护性作用

胰岛素还可通过下调氧化应激反应来保护神经元细胞；通过刺激促性腺激素释放激素（GnRH）神经元及GnRH基因表达，调控生殖发育；通过抑制卵巢瘦素分泌，减少卵泡生成，治疗多囊卵巢综合征。

另一方面，据Banday等报道，长期胰岛素治疗可导致肾血管紧张素1型受体（ATI）表达增加，后者促使血管紧张素II（ANGII）刺激肾小管Na⁺/H^-交换，引起水钠潴留，造成血压升高；也有人在动物实验中发现胰岛素有致肾小管上皮细胞纤维化作用。但多项临床研究并不支持这些结论。

综上所述，胰岛素作为一种重要的糖调节激素，对机体有着广泛的影响，目前，关于长期胰岛素治疗对人体的影响仍有争议，有不少研究认为，长期使用外源性胰岛素可能是糖尿病患者肾小管上皮纤维化、高血压、甚至肿瘤等疾病发病率上升的原因之一，但至今并无循证医学依据的支持；而胰岛素抗凋亡、抗炎等作用的发现，为糖尿病患者早期或长期使用胰岛素提供了更可靠的依据。