译述：登革热病毒：断骨热 ——《三思科学》电子杂志２００２年第５期，２００２年５月１日

登革热病毒：断骨热
Tom Clarke
柯南译自Nature 416, 672 - 674 (2002)
“你没有因为它而死掉，但是还不如死掉，”Duane Gubler说。他应该明白——因为他曾经3次染上登革热。Gubler第一次染上登革热的时候，在床上躺了一个多星期，高烧，四肢疼痛难忍——这种病因此而得到了“断骨热”的绰号。此外，有些患者脱发、出疹、牙龈出血，好几个星期精神萎靡不振。
然而他们还算幸运。少数人——主要是婴儿——感染会引起登革热出血热（DHF）——那是一个瘟神。患者呕吐、粪便和尿中带血。如果及早发现，精心的治疗对于DHF有效。但是如果没有及早发现，死亡率可以达到15%。
登革热病毒由埃及伊蚊（Aedes aegypti）传播。对于Gubler，登革热是一种职业病——他在野外研究登革热，领导着美国疾病控制与预防中心（CDCP）传染病部门。这一部门是在科罗拉多州Fort Collins的国家传染病中心基础上组建的。
增长的危害
登革热以前只有零星的爆发，现在发病的趋势正在上升。在东南亚、印度、西太平洋和南美洲大部分地区，经常爆发传染病。传染病的爆发规模越来越大，情况越来越严重，其中登革热出血热的比例也越来越大。世界卫生组织每年都收到大约500 000份登革热病例的报告，但是，据估计每年有5千万人感染登革热。
现在，这种疾病还没有引起人们的注意。由于在发达国家难觅踪影，也难以研究，很少有人注意到登革热。仅有的少数研究也要借用于人们熟悉的热带病的研究经费。“它是疟疾的穷亲戚，”Gubler说。
尽管登革热的死亡率比疟疾低，登革热的患病人数巨大，发热会导致虚弱，这意味着它会对经济造成巨大的影响。世界银行发明了一种量化对生活质量和生产力破坏的单位，叫做失能调整生命年（disability adjusted life years,DALYs），（根据这一标准）登革热在一些地区的危害甚至赶得上艾滋病、肺结核或者肝炎。在南美洲，它与疟疾一样严重，在东南亚，它是公共卫生的头号敌人。
“它是无人关心的疾病，但是越来越对我们造成威胁，” Mike Nathan说。Nathan是WHO在日内瓦总部的一名登革热专家。他、Gubler和其他专家正在试图让登革热问题进入公共卫生议程——并且已经取得了一些成功。一月份，WHO的执委起草了一份决议，敦促国际组织和各国政府更加关注登革热的研究和处理。这一决议将提交下个月举行的WHO大会——WHO的理事机构——加以讨论。
了解登革热的努力部分的依赖于研制登革热疫苗希望的复兴，这将会有助于控制蚊子和疾病的监督。但是登革热专家说，只有科学家面对挑战，并且有充足资金的支持，这一切才能实现。
情况为什么会变得如此糟糕？人口变化——特别是城镇化——负有主要的责任。伊蚊嗜人血，当人们居住得十分拥挤的时候，登革热病毒传播的特别快。二战时期的大规模军队调动和难民潮使东南亚变成了世界上登革热最大的温床。但是在战后，为了对付黄热病和疟疾，人们清理了伊蚊滋生的地区，登革热也得到了控制。

登革热的分布和增长趋势
登革热的回潮源于20世纪50年代南美洲黄热病疫苗的广泛使用，以及70年代世界范围的消灭疟疾运动。控制蚊子的努力放缓了步伐，但是城市化的速度依旧。在过去的50年中，登革热发生的频率增长了30倍。但是公共卫生专家忽视了登革热大规模爆发之前的潜伏趋势。去年古巴和巴西国内爆发了大规模的传染病。然而在没有受到影响的国家，卫生机构就容易把登革热放在较低的优先级考虑。“由于少得可怜的预算，这一疾病退居角落，”Nathan说。
混乱的事务
任何控制登革热的努力都包括喷洒杀虫剂、取缔室外蓄水池和垃圾堆，例如废弃的轮胎——轮胎能够蓄水，为蚊子的幼虫提供了理想的繁育场所。尽管蚊子控制的工作开展得相当好，它还是“有点混乱”，Nathan说。同样，很难说服公共卫生部门采取控制蚊子的措施。疫苗则截然不同——它更能获得鲜明的道义和经济支持。“在很多人眼中，疫苗是干净清洁的工具，”Nathan说。
研制登革热疫苗的工作于20世纪70年代开始，但是进展相当缓慢。部分原因在于——与黄热病不同——登革热并不是由于单一病毒致病，而有四种“血清型”截然不同的病毒。每一种都有传染性并能致病。感染发生在人体免疫系统消灭了一种病毒并且获得免疫力之后，另外一种血清型病毒引起的继发性感染被认为是产生DHF的最大危险因素。
发病的原因并不容易理解。不同的登革热血清型对于免疫系统是相似的——当一个新的血清型感染了曾经患过登革热的病人，它能被免疫系统识别。但是尽管抗体能够对付新病毒，它们的效力不像消灭以前的血清型那么高。所以，当免疫系统召唤巨噬细胞赶来吞噬病毒—抗体联合体的时候，病毒还保持活性。很不幸，巨噬细胞正是登革热喜欢感染的细胞。

登革热病毒照片
所以，与第二种登革热血清型接触会导致比第一次更严重的感染。马萨诸塞大学医学院的免疫学家Francis Ennis发现了这种接触会对免疫系统产生另外一个效应：“杀手”T细胞攻击被病毒感染的细胞。当T细胞暴露于第二种血清型感染的初期，它会产生过度反应。“这就像免疫爆炸，”Ennis说。T细胞开始产生过多的细胞因子（cytokines），这种分子在正常浓度下能帮助调节免疫反应。过多的细胞因子则会导致其他细胞和毛细血管渗漏体液。Ennis认为这导致了DHF。
这种现象对于从未使用过免疫系统的幼儿更糟糕。他们可能从母亲的乳汁中获得对于某种血清型的抗体，然后被蚊子传染上另外一种。因此，任何一种可靠的登革热疫苗必须提供对4种血清型的完全免疫，而不是其中的一种，并且对婴儿是安全的。否则，在病区接种疫苗将导致DHF发病的增加，即使它会减少登革热发病的总数。
在Ennis小组工作的Alan Rothman说，更糟糕的是，缺少供研究登革热和DHF的好的动物模型。“小鼠可以感染，但是不会发病，”他说。尽管猴子能够产生抗体，有时也会发热，但是他们从不会产生出血现象。因此登革热疫苗的研究存在着从试管到临床试验巨大的盲区。
疫苗的前景
尽管存在这些障碍，登革热疫苗已经处于临床应用的边缘。两种疫苗分别由泰国曼谷的Mahidol大学和美国马里兰州Silver Spring的Walter Reed陆军研究院研制。它们是根据减毒活登革热病毒制成的。通过一代又一代的细胞培养，科学家从中挑选出了全部四种血清型。曼谷疫苗授权给了法国里昂的Aventis Pasteur。安全性和有效性检验正在开展，检验已经显示出，疫苗是安全的，并且对于4种血清型的有效率高达90%。Walter Reed疫苗授权给了比利时的……。对婴儿的安全性和有效性实验将在今年晚些时候开展。
其他疫苗也在研制中。马里兰州Bethesda的过敏与传染病国家研究所正在研究一种去处了致病基因的登革热病毒。早期迹象显示病毒是安全的，并能够产生抗体反应。下一步的工作是把编码蛋白质外壳的基因插入到其他三种登革热病独钟。类似的，Gubler的小组改变了曼谷疫苗病毒的基因，给它加上其他三种病毒的蛋白质外壳编码基因。这种疫苗能够刺激恒河猴产生抗体。
一次接种
另一种有希望的疫苗改造自已经获得成功的黄热病疫苗——一种活减毒黄热病疫苗病毒，携带有编码登革热病毒外壳的基因。这种疫苗由英国剑桥大学的Acambis研制。Acambis疫苗与曼谷或Walter Reed疫苗不同，后者需要两轮接种才能让人获得免疫力，而Acambis只需要接种一次。
受到这一成功的鼓舞，Acambis是用同样的手段研制了一种乙脑疫苗。乙脑的致病病毒类似于登革热，但是只有一种血清型。这种乙脑疫苗在临床实验中效果显著。尽管Acambis目前仅仅把一种登革热病毒的基因加入到疫苗中，它对于其他三种病毒也有效果。Tom Monath说：“我们仍然要证明免疫力是永久性的，并且对所有4种病毒有效。”。Monath是Acambis疫苗研发组的领导，他们的总部设在马萨诸塞州的剑桥分校。
其他手段仍然处于研究的早期阶段。例如，Silver Spring的美国海军医学研究中心和加州Redwood城Masygen生物技术公司都在研制包含编码四种蛋白质外壳基因的疫苗，它还包含能够引起免疫系统注意的其他DNA片断。这些疫苗都通过了动物实验，人体安全实验计划于今年开展。这种“裸”DNA疫苗的优点是完全没有传染性——相比之下活减毒疫苗有可能重新成为致病源。
倘若登革热在穷国肆虐，疫苗不太可能成为赚钱的工具。因此专家认为，需要公共基金把疫苗带给最需要它们的人。为了筹款和发展疫苗，以及为了给讨论疫苗的优劣提供一个论坛，纽约的洛克菲勒基金会准备在韩国汉城的国际疫苗研究所建立登革热疫苗计划——这个研究所是为了给发展中国家研发疫苗。Scott Halstead说：“这是一个重要的成就。”。Halstead是一个登革热研究者，洛克菲勒基金会健康科学副主任。
了解你的敌人
即使Halsead等人成功的推动了疫苗的研发，登革热疫苗成为常规预防手段还需要数年时间。与此同时，一些研究者正在了解登革热和传播它的蚊子的关系。他们希望弄清这一疾病到底是怎么传播的，为什么（它的发病）会有涨落——或许这能发现避免或防止登革热流行的新方法。
加州大学的Thomas Scott在泰国西部的湄索（Mae Sot）发现，一只雌性埃及伊蚊可能需要饱餐5顿人血才能成功的产卵，而其他传播疾病的蚊子只需要一顿。科学家通过逐个给蚊子做标记并从人们的住宅附近重新抓获它们证实了这一发现。这有助于解释为什么即使伊蚊很少，登革热也能持续下去。这也表明只要很少带病毒的蚊子和人就能引起疫情的爆发。Scott说：“这对于试图通过灭蚊控制登革热的人们可不是好消息。”
现在，Scott正在研发一种评估登革热在特定社会中爆发可能性的技术。使用DNA识别技术，他能够比对捕获的蚊子胃中的血液与当地居民的DNA样本。他现在正使用这一技术查清蚊子喜欢定要哪一人群，频率是多少，一次觅食平均要飞多长的距离。
在秘鲁伊基托斯（Iquitos）的另一个计划中，Scott的小组开始把登革热传播的动态语蚊口密度联系起来。Halstead的小组曾经取得了1300名学生的血样，从中剔除了已获得登革热抗体的样本。Scott小组在此基础上进行研究。他们监视这座亚马逊流域孤城新的登革热血清型的到来和随后的传播。这座城市此前只有一种登革热血清型。
Scott希望这样的基础研究能够提供一些登革热的线索，让公共卫生官员预测即将到来的登革热爆发。“我们的希望在于是否能够建立一些通用的基本准则，”他说。“在疫情暴发以前做出预测可能无助于制止它，但是他能够帮助卫生部门照顾最年幼的和最易感的人群，并且避免不必要的死亡。”
在忽视登革热数年之后，Gubler相信登革热研究和研制一种有效的登革热疫苗的努力将很快得到应有的关注。他说，“另外一个抉择就是无所事事，每年看着成千上万人死去。”