科学松鼠会 ? 菌城旧事（六）

菌城旧事（六）
八爪鱼 发表于 2009-11-10 5:01
谁的高潮
喹喏酮是人类制药科学的杰作，符合人类几乎所有的希望：它是人工合成的物质，从未卷入演化的战争；它攻击细菌DNA的拓扑异构酶，这更是人类从未涉足的新地。它回应着人们热切的期望，用一个力挽狂澜的拉风姿势，标志一场新的战争开始了。
和其他的抗菌药一样，它也必须先进入细菌体内，然后才开始向异构酶发难。细菌们的确没遭遇过喹喏酮，但是这种攻击前奏，却再熟悉不过。不出所料，细菌细胞膜上某些特定通道的属性发生了变化、拓扑异构酶的合成数量在增加、针对喹喏酮的外流泵也被陆续生产组装出来、细菌编码异构酶的基因也发生了变异——尽管异构酶有好多种，但它们在结构上均发生了不同程度的变化，喹喏酮想与之结合来发挥攻击效能，变得越来越困难。喹喏酮进入细菌的难度在增加、攻击目标越来越多、攻击难度在加大，而且还不断地被外流泵轰出细菌。这些策略按部就班，表现得相当成熟和系统，并且有效。
这些迅速出现的耐药机制其实并未超出人类的预料。但是不久，细菌在喹喏酮类药物上表现出了充满挑衅意味的新耐受策略，着实激起了人类无法掩饰的不安：进一步的研究分离出一种由质粒基因编码的特殊蛋白，这种蛋白的出现不是为了弥补其他系统的损失，而是为了专门针对喹喏酮。它们像保镖一样，常伴拓扑异构酶左右，防止喹喏酮靠近。
虽然这场战争还在继续，虽然这种“保镖”蛋白在耐受喹喏酮的过程里尚未发挥多么显著的功效，但这种蛋白的作用机制，不仅弥漫着β-内酰胺酶特有的味道，并且的的确确是在菌城中新诞生的御敌方式。这让人们的幻想化为泡影。也许耐受磺胺的过程的确只是对已有策略的一种运用，但是发生在喹喏酮上的一切，向我们清楚地证明菌城里没有我们一厢情愿想象出的极限。漫长的历史赋予它们的，不仅是十八般武艺的应对方略，更是可衍生出各种耐药机制的顽强生命力。
而让我们更为沮丧的是，尽管无数次强调只有严格合理使用抗菌药物才能保住我们在菌城之战中仅有的一点先机，喹喏酮的滥用和误用却更加迅速的恶化着——饱受折磨之后，人们以更彻底的方式伤害自己。最近一项针对急诊过程中的喹喏酮药物使用研究发现，所研究的一百例医案中，仅仅只有一例严格遵循了药物使用准则。虽然这个研究还不够普适，但也足以证明人类对自我控制的期待——曾被解读为征服菌城的信心支柱——并没有什么坚实的基础。耐喹喏酮菌株如约出现，在我们的怂恿下迅速泛滥。这一切自喹喏酮从20世纪60年代问世至今，不过数十年。这场战争当然还未结束，人们已经从四周的阴云里嗅到了熟悉的失败的气息。
种种的耐药危机围绕着喹喏酮。不管药学家们是最后还是最先绝望的一群人，他们仍在努力研究，不断改良这种承载了新世纪希望的抗菌药物。其实这种坚持已经和人类推崇的自我约束、理性坚韧等等高尚的价值无关。只不过我们退无可退，我们已无力承受失去喹喏酮的后果，尽管喹喏酮的未来，已经在磺胺的故事里依稀可见。
那出随着青霉素的登台渐渐被人遗忘的闹剧，现在被慢慢地回忆了起来。那时，虽然正在失去磺胺，但是青霉素奇迹掩盖了我们所有的过失。人们从未意识到磺胺的狼狈收场其实是在展示细菌世界的秘密以及我们轻浅的身影。没人再去探究我们在故事里疯疯癫癫的表现，是源于对疾病以及死亡无法抑制的恐惧，还是单纯由于我们的稚嫩和无知；也没有人细想我们的这些弱点充当了故事的前言，还是作为背景自始自终若隐若现。反正我们知道了那时不经意间翻过的一页上，记录着的是时间赐予菌城的延绵不绝的生命力，以及在这个漫长又短暂故事里人类自己的轮廓。
当菌城的力量再一次在喹喏酮的战争中示形，已经没有新的奇迹供人类挥霍，我们不得不再次直面内外交困的窘迫境地。
在菌城几十亿年的历史中，噬菌体、病毒以及各种各样新生物的出现，都曾带去巨大的危机，但也许直到最近的这半个世纪，细菌的世界才真正地面临巨大的考验。如果说在此之前的任何一次危机，都是来自其他物种 ——以及细菌群体内部——的血肉之躯，这次来自人类的攻击则截然不同。在这场斗争中，菌城倾尽数十亿年历史的结晶与之角力的，是人类文明的力量。当我们依赖科技在菌城内寻找可乘之机，它们早已开始利用我们本性的弱点。
一直以来，人类凭借智力努力将自己从蛋白的世界分离出去，想要开拓一条全新的演化方向。这个选择是否能帮助人类真正离开自然的怀抱获得最终的自由，还未可知。细菌是我们在这条道路上必须面对的障碍之一。人们原本以为，喹喏酮寄托着人类新世纪抵抗细菌的希望，很可能是细菌从未遭遇过的强劲对手，甚至可能是最后一个敌手。可是短短几十年，细菌世界里蓬勃涌动着的生命力，在应对喹喏酮的新战场上变得越来越清晰，越来越不可回避。这对一心征服继而远离自然的人类来说固然是巨大的失落，从更现实的角度来看，既然如此，菌城的重新崛起似乎就是必然。这暗示我们虽然在自己选择的远离自然的道路上已经狂奔了几百年，不能征服自己，人类最终依然只会在自然的掌心徘徊。喹喏酮的出现，的确伴随着高潮，只不过，这高潮并不属于我们。
人类针对耐药性的研究还在继续着，我们对细菌的秘密理解得越来越透彻。科学家们做出无数种努力以图改变当前的局面：制定越来越细致严格的抗菌药物使用准则，希望延续目前尚有临床效能的药物的生命；开发出大量的新药，希望破坏细菌耐药力量的根源，让已经“临床死亡”的抗菌药物重新焕发生机；探索细菌新的弱点，以获得新的制药灵感。可是这一切好像都晚了。在泛滥的耐药性环境下，这些挣扎变得越来越无力：世界范围内，药物的滥用不仅继续而且还在恶化；包括舒巴坦在内的能破坏β-内酰胺酶的新药陆续问世，可细菌很快又产生出在这个层面上的耐受；至于全新药物的灵感——人们发现新药的问世一般需要十年，而耐药性的产生只需要两三年。
这让我们忍不住幻想时光能倒流，回到磺胺故事的开端。我们若从一开始就读懂磺胺的寓言，及早制定各种预防和挽救措施，即使磺胺的失去不可避免，也许发生在磺胺身上的故事就不会在所有其他的药物身上重现，所有之后出现的抗菌药物也都不会被细菌耐药的魔力浸染。
我们黯然回想磺胺的故事：它在青霉素问世前匆忙地出现，展示出神奇的抗菌效力，以及各种复杂的毒副作用，最后在细菌的世界里激发出几乎所有种类的耐药机制。而不管耐磺胺菌能获得多大程度的耐药能力，它们对任何一种其他的抗菌药都仍然敏感。还有这一切背后，我们忙碌而软弱的身影。
这个故事里每个片段都曾喧闹杂乱。如今我们回头看，才发现那些细节正汇聚成一条安静清晰的长流，漂浮着全部的秘密。这个寓言传递的是一个何等明确的信号，可惜一切都已经错过了。
昂明月而太息兮，步列星而极明。
现在，老故事再次上演，而且愈演愈烈。新世纪里，这个世界缓慢而决绝地变回旧样子。很多研究者们认为，尽管人类付出了巨大的努力，但当前几乎任何一种抗菌药物至少已有一种细菌对其耐药，这个趋势还在进一步恶化。这样的局面使得我们无法直面何以错过了磺胺的信息，最终让耐药性泛滥如斯。可能是因为磺胺出现得太晚；也可能是随后一切抗菌药物出现得太早；或者是这个世界风驰电掣地变化，我们根本无暇细读磺胺的寓言。
也许只是因为对于我们这些智珠在握的两足动物而言，寓言的声音太轻微。
The Tetons-Snake River By Ansel Adams
（终于完）
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本文在odette、桔子、seren、猛犸、白鸟老师等诸位松鼠帮助下完成。非常非常感谢。
建议阅读：
1  Sulfonamides and Trimethoprim Chapter 23  by Ola Sköld
2  Evolutionary Biology of Drug Resistance  Chapter 2 by Fernando Baquero and Rafael Cantón
3  Sulfonamide resistance:mechanisms and trends by Ola Sköld
4  Resistance to sulphadrug-based antifolate therapy in malaria:are we looking in the right place? By J. J. Platteeuw
5  Folic acid antagonism of sulfa drug treatments by Ann M. Bayly and Ian G. Macreadie
6  BACTERIAL RESISTANCE TO ANTIFOLATE CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS MEDIATED BY PLASMIDS by J T SMITH BPharm
7  Surveillance and epidemiology of MRSA bacteraemia in the UK  by Alan P. Johnson, Andrew Pearson and Georgia Duckworth
8  Involvement of the Leucine Response Transcription Factor LeuO in Regulation of the Genes for Sulfa Drug Efflux by Tomohiro Shimada, Kaneyoshi Yamamoto, and Akira Ishihama
9  Multidrug Efflux Pumps and Antimicrobial Resistance in Pseudomonas aeruginosa and Related Organisms by Keith Poole
10 Acquisition and synthesis of folates by obligate intracellular bacteria of the genus chlamydia by Fan, H
11 Fluoroquinolone Utilization in the Emergency Departments of Academic Medical Centers Prevalence of, and Risk Factors for, Inappropriate Use  by Ebbing Lautenbach, MD, MPH; Lori A. Larosa, PharmD; Nishaminy Kasbekar, PharmD; Helen P. Peng, PharmD; Richard J. Maniglia, MD
12 Basic and clinical pharmacology 10th edition
13 Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology 2nd Ed  By J. Stensen
14 Introductory clinical pharmacology 7th Ed
15 The Desk Encyclopedia of Microbiology edited by Moselio Schaechter
16 药理学 人民卫生出版社 杨世杰 主编
17 医学微生物学 人民卫生出版社 周正任 主编
18 包括维基百科在内的各网站
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