诺保思泰(阿加曲班)在心血管系统疾病中的应用

中华首席医学网    2007年09月03日 17:39:17 Monday  123
作者：王嘉桔，赵文光，王丽霞作者单位：1.吉林大学第三临床学院血管外科，长春130051。2.吉林大学第一临床学院.3.三菱制药（广州）有限公司\]《血栓与止血学》2007年8月13卷4期抗凝药物专栏
【关键词】  阿加曲班； 心血管系统疾病
1 诺保思泰的药物特性
诺保思泰通称阿加曲班（Argatroban），又称那瓦斯坦(Ncvastan)，是一种凝血酶直接抑制剂，由日本三菱制药株式会社生产，在日本、美国和欧洲使用较多。
1.1 诺保思泰是一种小分子化合物，分子质量509 u。不需要与抗凝血酶（AT）结合，以三角架构造（化学结构）形式，直接与凝血酶活性部分（FⅡ a）呈立体性结合，从而抗凝作用起效快。静脉滴注6 mg后30 min，aPTT延长达到高峰。
1.2 诺保思泰不仅可以抑制液相（游离）的凝血酶，而且因分子质量小而容易进入血栓，直接灭活与纤维蛋白结合的凝血酶，并有较好的量效关系和耐受性。
1.3 诺保思泰在动物实验肢体动脉和冠状动脉血栓模型中显示可抑制凝血酶导致的FⅩⅢ a的活性,有助于纤溶制剂如tPA和UK等发挥更好的溶血栓效果。诺保思泰与常用药（如阿司匹林）之间无互相作用和干扰，合用时不需要调整剂量。如并用华法林，则应将诺保思泰限制在2 μg/kg·min-1以下。
1.4 诺保思泰可以调节内皮细胞功能，抑制血管痉挛，下调各种导致炎症和血栓的细胞因子。诺保思泰对血小板生成没有影响。不会如肝素那样诱发血小板减少和血栓。凝血酶是血小板聚集的诱导剂之一，因药物可以抑制凝血酶，故间接地抑制血小板聚集，从而美国PDA已批准将诺保思泰用来预防和治疗肝素－诱发性血小板减少症（HIT）和血栓综合征（HITTS）。
1.5 诺保思泰的t1/2短(15～30 min),停药后2～4 h内aPTT即可恢复到用药前的水平。其被清除的t1/2为39～51 min。但其抑制凝血酶产生的活性作用却能持续较长时间。
1.6 诺保思泰在肝脏内代谢，通过胆汁经粪便排出体外，它不受肾功能的影响，因而当肾功能不全时不需减量应用。但在肝脏功能有中度障碍时，药物的清除力降低4倍，被清除的t1/2迟延3倍（约152 min）。此时应加强监测并适当减量 。
2 诺保思泰与其他抗凝剂的比较肝素临床应用
50多年来，在世界范围内，对心血管手术治疗中的辅助作用仍在继续进行。但基于肝素有诱导血小板减少血栓形成综合征的危险，大、中剂量的肝素已很少应用。又由于小剂量肝素皮下注射利用率很低和有肝素抵抗等原因，它在防治手术前后血栓形成的应用，己逐被使用方便、安全性高、副作用少、疗效肯定、一般不需要监测的LMWH所代替。水蛭素（hirudin）的药物特性与诺保思泰一样，为凝血酶直接抑制剂，二者有相似的作用机制。但水蛭素与凝血酶结合发挥抗凝作用有两个步骤，因而有可能被凝血酶的“爆炸式”生成所掩盖；水蛭素与凝血块结合的凝血酶作用很小;重组水蛭素价格昂贵;故其应用受限。诺保思泰疗效确实,起效迅速, 分子质量小，对血中和血栓内的凝血酶均有良好作用;它无毒性,无抗原性,安全性好，出血率低(1％)。出血时虽无中和药物，但停药后凝血指标很快恢复正常。因而被认为是一种较好的抗凝的药物。现将4种药物的特点比较如表1。表1 4种抗凝剂的特性比较 肝素 LMWH 诺保思泰 水蛭素抑制凝血酶 间接 间接 直接 直接分子质量 12 000u 500u 509u 700u结合速度 快 慢 快 慢结合方式 不可逆 不可逆 可逆 不可逆作用强度 +++ ＋ ++ ++剂量反应曲线 很快 缓慢 缓慢 缓慢t1/2 受量影响 110min 15～30min ?抑制血栓中凝血酶 0 0 +++ ±抗栓作用 ++ + +++ +++ 出血倾向 +++ + + +++
3 诺保思泰在心血管系统疾病中的应用
3.1 外周动脉疾病 日本从1990年开始应用诺保思泰治疗此类疾病，基于此药分子质量小，不仅对急性动脉血栓有效，而且对陈旧或者已经部分肌化的血栓只需增加两倍剂量即能发挥其相当的抗栓作用。日本浦山等报道，诺保思泰在有效改变病人的高凝状态和获得良好的效果同时，还降低了血浆中TAT与F1+2的水平。对改善动脉硬化性闭塞症(ASO)和血栓闭塞性脉管炎(TAO)病人的间歇性跛行、促进溃疡愈合均有较好的效果。并能显著提高病人的踝肱指数(ABI)和降低截肢的危险。
3.1.1 田边达三等统计日本110所医院应用诺保思泰治疗此类疾病Ⅲ期（坏死）病人153例。1次10 mg，2次／d，静滴连续4周。结果：明显改善率23.5%，一般改善率28.8%，二者共523%，轻度改善22.2%，总的有效率74.5%，无效率25.5%。浦山博等应用此药治疗肢体慢性动脉闭塞症18例（TAO 4例）。治疗方法同上，静滴平均22.9 d（14～28 d），13/15例间歇性跛行距离，从144.7 m，延长到336.4（P=0.037）。TAT和F1+2值高的9例中，给药后均有明显下降。
3.1.2 北京协和医院和安贞医院共同应用诺保思泰治疗肢体慢性闭塞性疾病70例，其中ASO 45例，TAO 16例和糖尿病性缺血9例。治疗方法同上，持续4周。结果：有效率82.8%，显效和良好率55.7%;疼痛、冷感、麻木和间歇性跛行的改善率达61.5%～78.4%;13例溃疡面积缩小(＞50%者6例，20%～50%者 2例，＜20%者5例）。
3.1.3 日本东丸等对ASO施行经皮腔内血管成形术（PTA）22例，诺保思泰10 mg，2次/d，静滴17 d。19例获得成功，随访17例有1例闭塞。
3.1.4 1995年日本报道ASO和TAO 70例，分为诺保思泰组、PGE1组和联合组3组观察治疗效果，结果是联合组优于前两组，但无统计学意义。某些单项体征观察，如FontianⅢ和Ⅳ期病人的治疗效果，效果显著率分别为35.3%、31.8%和600%。联合治疗组有明显优势。
3.2 动脉重建术 2000年 Ohtek报道主动脉倒“Y”人工血管置换手术16例，患者平均年龄62.3岁。分为3组，1组在腹主动脉夹前静脉注射诺保思泰0.05 mg/kg 4例；2组0.1 mg/kg 4例；3组0.1 mg/kg·min-1静滴30 min 8例。设立ACT在150～200 s之间。第1组：治疗15 min后ACT从88±9 s延长到139±11 s，治疗开始30 min ACT为96±8 s。 第2组：治疗15 min后ACT从88±11 s延长到150±20 s，治疗开始30 min ACT为98±9 s。第3组：给药前ACT 99±8 s，2μg/kg·min-1×30 min ACT 148±11s。结论：诺保思泰腹主动脉重建手术推荐用药的方案为第3组，ACT约150 s，如超过180 s就可能有出血并发症。
3.3 心脏手术后抗凝治疗 10例冠状动脉旁路移植术和10例心脏人工瓣膜移植术。男∶女＝13∶7，平均年龄63.9岁，术后出血少于100 ml/h及活化凝血时间（ACT）<130 s后，开始持续静滴诺保思泰0.4 μg/kg·min-1 36±3 h，每小时测ACT 1次，进行小幅度调整，在开始给药前、停药前及停药后6 h采血监测，了解凝血指标。结果：诺保思泰剂量相对稳定，ACT 150～180 s，其剂量为0.4～0.8 μg/kg·min-1，平均值0.51±0.2 μg/kg·min-1。未增加胸腔引流管异常出血，未引发二次开胸，未出现血栓形成，未发生手术失败和住院死亡。各凝血指标恢复到正常范围。
34 急性心肌梗死(AMI) 1999年日本Jang报道AMI 120例，心前区持续疼痛至少30 min，至少2个临近导联的ST段升高≥0.2 mV，或2个或更多肢体导联ST段升高≥0.1 mV。分为肝素、诺保思泰低剂量和高剂量3组治疗：① 肝素组：70 u/kg负荷剂量超过1 h，随后给予15 u/kg·h-1，不超过1 500 u/h×6 h;② 诺保思泰低剂量组：100 μg /kg负荷剂量＞1 h，随后1μg/kg·min-1×6 h;③ 诺保思泰高剂量组：3 μg/kg·min-1×6 h。所有病例先静滴tPA 15 mg，随后以0.75 mg/kg（不超过50 mg）滴注30 min，然后以0.5 mg/ kg（不超过35mg）×60 min。在使用tPA之前1 h内给予阿司匹林160～325 mg。6 h后调整所有药物剂量以维持aPTT在50～70 s之间。 结果：90 min时，AMI溶拴（TIMI）3级血流结果显示，诺保思泰两组均比肝素组优越。
35 经皮冠状动脉介入(PCI) Sakamoto等使用诺保思泰替代肝素预防PCI术后再狭窄，并对TAT变化进行了研究。TAT是凝血酶产生的体内标志物，如果水平增高，说明PCI后有再狭窄的危险。入选42例，10例为对照组作冠状动脉血管造影术，另32例分为两组分别应用肝素或诺保思泰4 d。方法是PCI开始时两组静点肝素5 000 u。PCI结束后，肝素组：立即注射400～600 u/h。诺保思泰组：立即输注0.6～1.0 μg/h，维持aPTT 1.5～2倍于基础值。 结果：PCI术后初期TAT均有增高，诺保思泰组在注入4 h后，TAT开始下降。肝素组TAT在24 h后才开始下降，但术后仍高出正常值3倍（P＜0.05）。表明诺保思泰的作用优于肝素。
来源：http://journal.shouxi.net/html/qikan/nkx/xsyzxx/20078134/knywzl/20070904113652860_282333.html