血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）在治疗高血压中的应用

北京大学第三医院 郭静萱        2006-10-23
是否所有的ACEI类药物都是一样的呢？
ACEI 是目前临床上使用很广泛的一类抗高血压的药物，并且国内外有很多有关 ACEI 治疗高血压的临床研究，人们对 ACEI 在治疗高血压或其它心血管疾病中重要作用的认识也不断提高，下面就 ACEI 在治疗高血压中的应用作简要的概述。
不同类别的ＡＣＥＩ有结构和药理学差异
目前开发出的 ACEI，根据 ACE 上锌离子配体（巯基、羧基、磷酰基）的不同，可以分为三大类。分子结构的不同会影响其药代动力学特点如组织分布和清除方式，从而对各种器官功能产生不同的作用。而各种 ACEI 的组织亲和力不同，会导致不同的临床疗效。
表 ACEI 分类
药物
锌配体
前体药
作用持续时间 （小时）
清除部位
剂量 (mg)
卡托普利
巯基
否
6-12
肾
25-150
贝拉普利
羧基
是
24
肾 - 肝
5-40
西拉普利
羧基
是
24
肾
2.5-5
依那普利
羧基
是
18-24
肾
5-40
福辛普利
膦酰基
是
24
肾-肝
10-40
培哚普利
羧基
是
24
肾
4-16
奎那普利
羧基
是
24
肾
5-80
雷米普利
羧基
是
24
肾
1.25-20
群多普利
羧基
是
24
肾
1-8
赖诺普利
羧基
否
24
肾
5-40
ACEI 的双系统保护发挥降压和靶器官保护作用
ACEI 发挥降低血压的主要作用机制是显著降低循环中的 AII 水平，从而消除 AII 对血管的直接收缩。
不同的 ACEI 抑制血管壁和多种组织（如脑、心脏、肾）中 ACE 活性显著不同，组织亲和力的 ACEI 因其对 ACE 抑制力强，进而能更好地改善血管内皮功能，保护靶器官。
ACEI 同时作用于 RAS 和激肽释放酶 - 激肽系统（KKS）， 发挥双系统保护作用
ACEI 的双系统保护作用
血管紧张素I（Ang I）不仅可在 ACE 作用下生成 AngII，还可以在特异性肽链内切酶作用下生成 Ang-（1-7）。而 Ang-（1-7）可被 ACE 降解为无活性的多肽。 Ang-（1-7）生成后，作用于其特异性的 AT （1-7）受体，引起血管扩张，血压下降，抗增殖，拮抗 Ang Ⅱ 的不良作用。使用 ACEI 抑制 ACE 后，使 Ang-（1-7）水平升高，强化了 Ang-（1-7）对 Ang Ⅱ 的拮抗作用。必须指出， Ang-（1-7）既是 ACE 的底物，亦是 ACE 的抑制物。
ACEI 抑制 ACE 后： （1）减少 Ang Ⅱ 的生成；（2）提高 Ang-（1-7）生成；（3）减少缓激肽的降解，提高缓激肽的水平，从而发挥其协同扩张血管，增加 NO 水平，降低血压，保护靶器官的作用。因此尽管 ACEI 并不能阻断 ACE 以外的旁路途径（如 chymase 胃促胰酶等）所生成的 Ang Ⅱ，但迄今为止所有临床实验未能证实血管紧张素受体拮抗剂（ARB）在治疗高血压、心衰、心梗后患者中疗效优于 ACEI 。

除了通过减轻血管收缩之外，ACEI 可能通过以下机制发挥抗高血压作用：
1.减少醛固酮分泌，从而促进钠排泄或至少减轻血压降低时的反应性肾钠潴留。
2.增加 11β羟类固醇脱氢酶 -2 的活性，从而防止非选择性盐皮质激素受体与氢化可的松结合而增加肾钠排泄。
3.抑制血管扩张后的交感神经系统激活。
4.抑制内源性内皮素的分泌
5.改善内皮功能失调
ACEI 组织亲和力与内皮功能保护作用
一项对内皮功能与心血管事件关系进行的研究，通过五年随访，发现内皮功能正常的病人预后要好于内皮功能不良的病人，内皮功能正常的病人需要冠脉造影， PCI 的比例为 7%，而内皮功能不良的病人为 37%，需要 CABG 的比例分别为 0% 和 15%，具有极显著性差异。同时心梗的发生率分别为 11% 和 20% 。
研究者认为，内皮功能不良是心血管事件的独立预测因子，而血流介导的血管扩张（FMD）可用来预测长期心血管事件的危险性。

在另一项研究中，Heitzer 等也证明了内皮功能和氧化应激可预测 CAD 病人的危险性。 在 4.5 年的随访中发现，对乙酰胆碱反应差（内皮功能不良），心血管事件发生率高，但 Vit C 可使预后得到改善。研究者认为，乙酰胆碱诱导的血管扩张， VitC 的疗效，年龄可作为心血管事件的独立预测因子。
ACEI 可同时干预 RAS 和 KKS 系统，增加 缓激肽和 Ang-（1-7)，拮抗 Ang Ⅱ的不良作用，改善内皮功能，减少氧化应激反应，保护靶器官。
在一项 ACEI 与其他降压药在高血压病人对内皮功能作用的比较研究中发现，仅有 ACEI 能显著改善内皮功能，其他治疗组钙拮抗剂，β阻滞剂，利尿剂均与未治疗组无显著性差异。
Dzau 等认为组织 RAS 在心血管及肾脏疾病的发生发展中具有重要的作用。对组织 RAS 的阻断是 ACEI 作用的主要方面。不同 ACEI 对组织 ACE 的结合能力是不同的， ACEI 的疗效与其同组织 ACE 的亲和力有关， 与组织 ACE 亲和力越高的 ACEI，对组织 ACE 的阻断越完全，疗效越好。

各种ACEI之间也是有区别的，选择组织亲和力高的ACEI制剂能获得更好的临床疗效。
在所有的 ACEI 中，羧基 ACEI 的组织亲和力较高，其中喹那普利、贝拉普利 ? 的亲和力最高；而巯基和膦酸基 ACEI 的组织亲和力较低。 各种 ACEI 对组织 KKS 亲和力的排序与对组织 RAS 的亲和力完全相同，贝拉普利 = 喹那普利 > 雷米普利 > 培哚普利 > 福辛普利 > 卡托普利。 Horning 等的研究证明：高组织 KKS 亲和力的喹那普利能更好地提高缓激肽（BK）的生物利用度，增加 NO 、前列环素和 EDHF 的释放，优于低组织 KKS 亲和力的依那普利。 高组织亲和力的 ACEI 对内皮功能的改善作用更强，如贝拉普利已在中国广泛应用了十多年，是国内可选用的 ACEI 中组织亲和力最高的 ACEI 。

ACEI是唯一拥有全部6项强适应证的药物。
这一理论得到了多项临床试验的证实，例如BANFF 试验
BANFF 试验是一项单盲、交叉对照试验， 80 名冠心病患者随机先后接受喹那普利 20 mg 、依那普利 10 mg 、氨氯地平 5 mg 的治疗各 8 周，测量依赖内皮的肱动脉血流介导的血管扩张 (FMD) 作为内皮功能的评价指标。
试验结果显示，喹那普利显著改善了 FMD (p<0.05) ，而依那普利等其他药物对 FMD 无显著改善。试验提示，不同的 ACEI 对内皮功能的影响不同，喹那普利（高组织亲和力的 ACEI ）改善内皮功能优于依那普利。） 以及 Hornig 等的另一项研究 。 （该研究比较了 30 名伴有心衰的患者注射喹那普利拉和依那普利拉的作用，进一步揭示了组织缓激肽调节血流的机理。两种药物的剂量根据血浆 Ang II 的阻滞程度确定，并由血压值证明是等效的。喹那普利拉使内皮依赖性血管扩张程度由 6.9 ± 0.6% 增加到 10.2 ± 0.6% ( 与基线相比 P < 0.01) ，而依那普利拉即使提高剂量也对血管扩张没有影响。
研究者据此推论，具有更强组织亲和力的 ACE 抑制剂（如喹那普利拉）可通过提高局部缓激肽的生物利用度来促进内皮释放 NO 和 EDHF ，从而改善内皮功能。
ACEI 在高血压治疗中具有重要地位
大量临床试验结果证实 ACEI 可作为高血压治疗的一线治疗药物， 对于具有合并症的高血压患者， JNC7 （美国高血压预防、检测、评价和治疗全国联合委员会第 7 次报告） 根据循证医学的证据，为六大类抗高血压药物推荐了强适应证，见下表。
强适应证
利尿剂
β受体阻滞剂
ACEI
ARB
CCB
醛固酮拮抗剂
临床试验依据
心力衰竭
■
■
■
■
■
ACC/AHA 心衰指南,MERIT-HF, COPERNICUS, CIBIS,SOLVD,AIRE,TRACE,ValHEFT, RALES
心肌梗死后
■
■
■
ACC/AHA心梗后指南, BHAT, SAVE, Capricorn, EPHESUS
冠心病危险因素
■
■
■
■
ALLHAT, HOPE, ANBP2, LIFE, CONVINCE
糖尿病
■
■
■
■
■
NKF-ADA 指南, UKPDS, ALLHAT
慢性肾病
■
■
NKF 指南, Captopril试验, RENAAL, IDNT, REIN, AASK
预防中风复发
■
■
PROGRES
缺血性心脏病：是高血压靶器官损害的最常见形式。急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛或心肌梗死）的患者首选 ACEI，需要时可加用其他药物控制血压。心肌梗死后患者使用 ACEI、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂获益最大。 JNC 6 之后发表的 HOPE 研究（N Engl J Med 2000）的结果，确定了 ACEI 在对冠心病高危人群预防干预中的重要作用。 2003 年发表的 EUROPA 研究结果进一步证明高亲和力 ACEI 对于低危的冠心病患者同样具有显著的益处。
在得到了众多理论与实践证实的基础之上，众多权威指南对 ACEI 的应用作出了推荐：
•  ACC/AHA 2001 年冠心病二级预防指南药物治疗：ACEI 可用于所有心肌梗死后病人
•  ACC/AHA 2002 年稳定性心绞痛治疗指南指出：ACEI 可用于所有的冠心病患者（同时伴糖尿病和/或左室功能不全 )
•  2003 年美国药物预防心肌缺血患者心肌梗死和死亡的建议：ACEI 用于合并左室收缩功能障碍的冠心病患者； ACEI 用于冠心病或其他血管疾病患者； ACEI 用于治疗所有可疑心肌梗死史患者，并应及早用于高危稳定心绞痛患者（既往心肌梗死史，Killip II 级）；患冠心病或其他血管疾病的患者长期应用 ACEI 。
•  2004 年美国内科医师学院《慢性稳定性心绞痛诊疗指南》：ACEI 常规应用于慢性稳定性心绞痛患者，以预防心肌梗死或死亡并减轻症状。
心力衰竭：严格控制血压和胆固醇是高危 HF 患者的主要预防措施。心室功能不全却无症状的的患者，推荐使用 ACEI和β受体阻滞剂。有症状的心功能不全患者或终末期心脏病患者推荐使用 ACEI 。

应重视ACEI与其他类别抗高血压药物的联合应用，固定剂量的复方制剂有利于提高病人的依从性。
糖尿病高血压：对于糖尿病患者 ACEI 具有降低高血压，保护靶器官，改善胰岛素抵抗，改善动脉粥样硬化的作用。 2003 美国糖尿病学会（ADA）《糖尿病患者治疗标准》立场声明：ACEI、β受体阻滞剂和利尿剂已被反复证明：对降低单纯高血压患者的心血管疾病（CVD）事件和中风尤其有益，因此初始治疗时应优先选用上述药物；对于 1 型糖尿病患者，无论其是否伴有高血压，无论蛋白尿多少，ACEI 均能延缓肾病进程（A 类证据）；对于 2 型糖尿病患者，伴高血压或微量蛋白尿， ACEI 可延缓大量蛋白尿的发生（A 类证据）。
慢性肾脏疾病：慢性肾脏疾病的患者定义为（1）GFR<60 mL/min/per1.73m2（相应的肌酐水平男性>1.5mg/dL[>132.6μmol/L]，女性 >1.3 mg/dL [>114.9 μmol/L]）；（2）蛋白尿（>300 mg/d 或每克肌苷内白蛋白大于200mg) 。慢性肾病的治疗目标是延缓肾功能损害，预防 CVD 。这些患者中大多数有高血压，应严格控制血压，且通常需用 3 种或更多的药物来达到血压＜ 130/ 80 mm Hg 的目标。
已证实 ACEI 有利于控制糖尿病和非糖尿病性肾病的进展。使用 ACEI 仅可使血肌苷水平较基线值升高 35%，但除非有高钾血症出现，否则不是停药的指征。存在严重肾病（GFR ＜30 mL/min per 1.73m2，相应的血肌酐水平为 2.5-3.0 mg/dL [221-265 μmol/L 时 ]，须增加袢利尿剂的剂量并联合应用其他类药物。
脑血管病：在急性中风时，迅速降压的风险和益处尚不清楚。在病人情况稳定或好转前，应把血压控制在中间水平（大约 160/100 mmHg）。 ACEI 和噻嗪类利尿剂联合应用可降低中风复发率。
ACEI 临床应用相关问题解析
副作用与禁忌证
',1)">
1. 副作用
•  咳嗽
•  低血压
•  肾功能恶化
•  血管神经性水肿
•  高血钾
•  皮肤反应
•  中性粒细胞减少
2. 禁忌症或慎用
•  妊娠（禁用）
•  严重肾功能衰竭 [ 肌酐 >2.5-3.0mg/dl（220-265μmol/L）]
•  高血钾
•  双侧肾动脉狭窄
•  低血压
•  严重主动脉狭窄或梗阻性心肌病
ACEI 用于长期治疗性高血压的基本优势
1.可用于治疗轻、中度高血压，即使血浆肾素水平不高的老年患者亦可奏效。
2.除部分病人可出现干咳不良反应外，耐受性良好，不影响病人生活质量。
3.不影响血糖、血尿酸、血胆固醇水平，且可减少新发糖尿病人数。
4.对消退左室肥厚、预防心衰的效果优于其他降压药。
5.可延缓与逆转高血压引起的肾损害。
6.服药期间控制钠盐摄入可增强降压效果。
临床应用 ACEI 治疗慢性高血压的 7 点注意事项
1）坚持治疗性生活方式改变，控制心血管危险因素
2）选用药物要根据个体化原则
3）注意最大降压作用出现的时间
4）多数轻-中度高血压患者需联合用药
5）不同ACEI制剂之间也有区别
6）合并靶器官损害者需给予较大剂量ACEI治疗
7）注意可能出现的不良反应