神马文学网小剂量氯胺酮对肝移植围术期细胞因子的影响
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第一军医大学
硕士学位论文
小剂量氯胺酮对肝移植围术期细胞因子的影响
姓名：杨哲
申请学位级别：硕士
专业：麻醉学
指导教师：陈仲清
20060701
硕士学位论文
,J,-N量氯胺酮对肝移植围术期
细胞因子的影响
硕士研究生：杨哲
指导教师：陈仲清
摘要
研究背景：排斥反应、感染、原发性脏器无功能一直是肝移植术后病人死亡
的主要原因。有文献报道，血浆中肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor—alpha，
TNF—a1、白细胞介素(interleukin，IL)．6水平与术后感染、排斥反应密切相关。
细胞因子调节机体的免疫应答和炎症反应，它的释放是机体启动防御机制的关
键环节之一。在肝移植手术中，组织创伤、大量失血、低血压、尤其是无肝期
和新肝早期移植肝脏的缺血再灌注损伤，均可刺激机体产生与细胞因子相关的
炎症反应，且较其它外科手术更为剧烈，可导致细胞因子调节失控，损害移植
器官功能，增加术后并发症发生率及死亡率。麻醉对免疫系统具有一定的调节
功能。氯胺酮作为一种传统静脉麻醉药物，经文献证实，具有明确的抗炎作用，
因此可能对肝移植术中的炎症反应产生影响。
目的：通过检测血浆中细胞因子水平，探讨肝移植围术期细胞因子的变化规
律及d,N量氯胺酮对它的影响，并研究细胞因子水平与术后并发症之间的关系，
验证能否从麻醉角度对肝移植病人炎性反应产生抑制作用，从而降低细胞因子
水平，减轻缺血再灌注损伤，为麻醉更加合理的实施提供依据。
方法：选取同种异体原位肝移植病人20例，随机分为试验组(K组)和对照
组(C组)，每组10例。试验组于麻醉后手术开始前静注氯胺酮O．25mg／kg，继以
0．5mg／kg．h速率持续静滴，无肝期开始时暂停，新肝期前10min再次启动，直至
手术结束。对照组给予等容量生理盐水，使用方法同上。分别于麻醉后手术前
(T1)、无肝期前5min(T2)、新肝期前5min(T3)、新肝期15min(T4)、新肝期60min(T5)、
新肝期3h(T6)、术后4h(T7)、术后24h(Ts)采集动脉血，酶联免疫吸附法检测血
浆TNF．a、IL-6、IL-IO。同时监测相应时间点血流动力学指标、动脉血乳酸、
中文摘要
pH值、剩余碱(BE)。监测术后30天感染发生率，并根据感染分布情况将20例
病人另分为感染组(Y组)及非感染组∞组)。采用SPSSl0．0统计软件进行数据处
理，所有数据以均数4-标准差(孑土s)表示。重复测量方差分析用于评估组间及组
内各时间点间有无差异，若差异显著，组间同一时问点比较采用两个独立样本t
检验，组内比较采用最小有意义差异(1east significant difference，LSD)t检验。感
染率比较采用Fisher精确概率法(Fisher’S Exact test)。P<0．05(双侧)认为差异有
显著性。
结果：
(1)TNF—a：C组手术开始后各时间点浓度显著上升(尸24h(Ts)降至接近术前水平(尸=0．187 W．TI)，K组从新肝期前5rain(T3)浓度显著
上升妒r O．05 PS．T：)，术后4h(T7)即与术前差异不显著?=O．074 vS．T：)．2组均
在新肝期60min(Ts)达峰值，与新肝期前5min(T3)相比有显著性差异俨=O．187)。
组间比较K组与C组从无肝期前5minfr2)至术后4h(T7)均有显著性差异(JD(
0．05)，K组明显低于c组。
(2)IL一6：手术开始后即呈逐步上升趋势，2组无肝期前5min【(T2)至术后24h(T8)
各点分别与术前比较均有显著性差异(c组：尸<0．05；K组：尸<0．05)，2组均
于新肝期60rainfr5)达峰值，与新肝期前5rain(T3)相比有显著性差异(P<0．01)。
组间比较C组无肝期前5min(T2)至新肝期60min(Ts)与K组差异显著垆<0．05)，
K组低于C组。
(3)IL．10：术前试验组6例、对照组7例病人未测出，无肝期前5minfr2)
所有病人血中均可测得。2组除术后24h(Ts)夕b，余时间点和术前(T1)相比均有显
著性差异(C组：JD<0．05：K组：尸<0．05)，新肝期IL-10水平显著上升，并于
新肝期60rain(Ts)达高峰，与新肝期前5min相比有显著性差异(尸<0．05 VS．T3)。
组间比较各时间点差异无显著性。
(4)感染组与非感染组TNF．a、IL-10水平在各时间点无差异(P=O．207，
0．772)，IL-6水平在无肝期前5rain(T2)、术后4h(TT)、术后24h(T8)有显著性差异
fP=O．024，0．000，O．001)。
II
硕士学位论文
(5)K组与C组术后感染率差异不显著(P=0．07)。
(6)K组与C组间血流动力学指标、pH值、BE值差异不显著(尸>O．05)。
(7)乳酸在手术开始后呈逐步上-Yl-趋势，新肝期明显上升，与术前比较均差
异显著(P<0．01)，术后24h降至接近术前水平(尸>0．05)。K组与C组间差异不显
著。
结论：
(1)肝移植手术可使机体产生明显的炎症及抗炎反应，血浆中TNF-a、IL-6、
lL．10水平迅速上升，以无肝期及新肝期60min变化更为明显， IL-6、IL-10较
TNF．a上升幅度更大。
(2)小剂量氯胺酮可抑制肝移植围术期血浆中TNF—a、IL-6的上升幅度，对
IL．10无影响。
(3)IL．6对手术应激的高反应和术后的相对高水平与术后感染的发生具有一
定相关性。
(4)该剂量氯胺酮不能对血流动力学及酸碱平衡、动脉血乳酸浓度产生影响。
关键词：肝移植氯胺酮细胞因子
III
硕士学位论文
Effects of low-dose ketamine on plasma
concentration of cytokines during
orthotopic liver transplantation
Name：YangZhe
SuperVisor：Chen Zhong-qing
ABSTRACT
Background：Early allograft rejection，infection and poor initial graft function
may increase mortality of orthotopic liver transplantation(OLT)．Tumor necrosis
factor alpha(TNF-a)and interleukin(1L)一6 were believed to be related to
postoperative rejection and infection．Cytokines regulate the immune and
inflammatory response．Stress and trauma of surgery,excessive blood loss，
persistent hypotension，in particular the anhepatic phase and subsequent
ischemia-reperfusion injury cause inflammatory response which correlate with
cytokine during orthotopic liver transplantation(OLT)．Inadequately regulated
cytokine production resulted from excessive inflammatory response maybe harmful
to the body．Various anesthetics have been suggested to interfere with the immune
system．It was reported that ketamine，as an traditional intravenous anesthetic，could
attenuate production of cytokines．
Objective：The purpose of this study was to investigate the trend of perioperative
levels of TNF．a，IL．6 and IL-10 in plasma in patients undergoing liver transplantation，
and evaluate the effects of low．dose ketamine on them．The correlation between
postoperative complications and levels of cytokine were also discussed in this study·
These observations maybe of value for more rational anesthetic protocol to depress
the cytokine levels and decrease reperfusion injury．
英文摘要
Methods：Twenty patients underwent OLT were randomly divided into two
groups：Ketamine group received ketamine which inject intravenously bolus of
0．25mg／kg followed by an infusion of 0．5mg／kg’h until the end of operation except
anhepatic phase(group K，n=10)，control group received the same amount of saline
instead of ketamine．Sample from arterial blood were obtained at the start of
surgery(T1)，5min before the anhepatic phase(T1)，5rain before recirculation(T3)，
15min，60min and 3h after recirculation(T4，T5，T6)，4h and 24h after operation(T7，T8)．
Plasma levels of TNF-a．IL-6 and IL一10 were measured by ELISA．Hemodynamic
parameters and arterial blood lactate，pH，BE at every timepoint were recored．Twenty
patients were also divided into two groups(group Y with infection VS gruop Nwithout
infection)in according to occurrence of infection in the first 30days after
transplantation．Statistical analysis was performed using SPSS 10．0 for windows．
ANOVA for repeated measures were evaluated for multiple comparisons between and
within the groups．Comparison of cytokine concentrations were assessed by
independent—sample t-test for significance of comparisons between groups and least
significant difference(LSD)for significance of comparisons within group．
Resuits：
(I)TNF．a：The concentration in plasma were significantly rised from T2 to T7 in
group c(P<0。05 Vs．T1)and from T3 tO T6 in group K(尸<0．05 VS．T1)．The level in
two groups rised rapidly after recirculation(Pat T4，then declined rapidly to nearly baseline values within 24h after operation(P>
0．05)．Between groups．the level of TNF-a in goup K from T2 tO T7 were lower
significantly than group cr尸(2)IL-6：The level in plasma began to rise after skin incision．The changes in two
groups were similar．The concentration at every timepoint were significantly
increased as compared with the baseline values(T／)(尸recirculation(P<0．05 VS．T3)and reached the peak point at T4，then declined rapidly
within 24h after operation but still higher than Ta in both two groups(P<0．05)．The
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levels of IL-6 in goup K from T2 tO T5 were lower significantly than group CrP<
0．05)．
(3)IL·10：IL-10 was not detected in 6 patients in group C and 7 patients in group
Kat T a．From T2，it can be detected in all patients．Two groups indicated the similar
trend．The concentrations kept on rising during anhepatic phase as compared with the
baseline values(Tx)(P<0．05)and rised further after recirculation(PThe peak point was at T4，then declined rapidly to nearly baseline values within 24h
after operation(P>O．05)．The differences between groups were not significant at any
timepoint(P>O．05)．
(4)The differences between TNF-a，IL-10 concentrations at any timepoint were
not significant in group Y and group N．The levels of IL-6 in goup N at T2，T7 and T8
were lower significantly than group YrP(5)No difference was found in morbidity of infection between group Y and group
N舻=O．07)．
(6)No difference was found in hemodynamic parametrs and arterial blood lactate，
pH，BE between group K and group c(P>O．05)．
(7)The level of arterial blood lactate kept on rising and reached the peak point at
the end of operation(Pwithin 24h after operation(P>O．05 VS．TI)．
Conclusion：
(1)Ischemia—reperfusion injury and surgical stress induces pro—and
anti—inflammatory cytokines response during liver transplantaion which TNF—a．IL-6
and IL-10 concentration in plasma rised significantly,especially in anhepatic phase
and after recirculation．IL-6 and IL-10 are more sensitive than TNF．a．
(2)Low-dose ketamine can depress elevation of TNF—a and IL-6 resulted from
stree and ischemia-reperfusion．The IL-10 level was not influenced．
(3)The concentration of IL-6 kept on a relative high level after operation may be
英文摘要
a predictor of subsequent infection in OLT
(4)This dose ketamine did not influence hemodynamics and acid—alka balance
KEYWORDS：Liver transplantation Ketamine Cytokine
硕士学位论文
前言
肝移植手术是目前针对终末期肝病最为直接、有效的治疗措施。从1963年
Starzl等人实施第一例肝移植手术至今，半个世纪以来，随着手术技巧日臻完善、
麻醉技术逐步成熟、术后护理质量提高、有效免疫抑制剂的出现以及人工肝辅
助技术，使肝移植成功率逐年上升。根据联合器官分配网络(United Network for
Organ Sharing．UNOS)提供的资料，在美国，肝移植1年生存率为87．6％，3年
79．8％，5年74．5％，最长存活纪录已经接近30年。目前全球肝脏移植例数已超
过90，000例，每年增加6，000～8，000例。我国2001年施行肝移植486例，2004
年约1800例，总体围术期死亡率视术前患者状况不同，介于5％～20％之间，
中长期生存率则与国外差距很大，3年生存率仅为60％左右，5年生存率低于
40％f来源于37。C医学网)。主要死亡原因包括术后感染、排斥反应、原发性脏器
无功能。因此如何降低肝移植术后并发症发生率一直是困扰临床医生的首要问
题。有文献报道【1、”，术中细胞因子水平与术后并发症如感染、排斥反应等显著
相关。
细胞因子(cytokine，CK)是由免疫细胞(如单核／巨噬细胞、T细胞、B细胞等)
和某些非免疫细胞(如血管内皮细胞、成纤维细胞等)在应激原刺激下合成、分泌
的一类小分子蛋白。应激原包含各种内外环境因素(如高热、低氧、感染、创伤
等)及心理、社会因素(如紧张、焦虑、愤怒等)，尽管性质各不相同，只要刺激
强度足够，均可诱发全身性非特异性防御反应，激活各类免疫及非免疫细胞，
释放多种炎性介质，细胞因子是这些介质中的重要组成部分。作为细胞间信号
传导的信使，它与细胞表面相应受体结合，调节细胞的生长、成熟、修复，介
导和调节机体免疫应答及炎症反应的强度和持续时间，刺激造血功能，并参与
组织修复。各种因子间可相互诱生，呈现正性或负性调节作用，如白细胞介素
finterleukin，IL)一1能诱导IL．2、IL-4、IL．6的生成，IL一4、IL-10对肿瘤坏死因
子“umor necrosis factor alpha，TNF．a)、IL．1、IL．6、II-,-8有负性调节作用，部分
因子还能够对自身发挥正反馈调节，这种相互作用是细胞因子间形成级联放大
前言
效应的基础。
在机体的急性炎症反应中，细胞因子一方面作用于局部，使血管内皮通透性
增加，白细胞及内皮细胞表面粘附分子表达增强，趋化炎症效应细胞向炎性区
域游走。另一方面又以内分泌形式作用于全身，表现为中性粒细胞上升、发热、
促肾上腺皮质激素分泌、循环铁锌浓度下降、肝脏合成急性反应蛋白增加f 31。一
般情况下这些改变可使损伤和炎症反应局限化，并激活修复过程，促进正常功
能恢复，但若应激过于强烈，则可能触发细胞因子级联效应。
处于级联网络中的细胞因子大致可分为促炎和抗炎两类。在促炎因子中，
TNF．a被认为是最重要的炎症反应启动因子，它可通过多种途径激活内皮细胞，
活化凝血因子，降低蛋白c活性，使内皮细胞和白细胞表面粘附因子过度表达，
增加中性粒细胞聚集和氧自由基的释放等，并和iL．1一同正反馈调节核因子．1cB
(nuclear factor-kappa B，NF—KB)活性，启动其它一系列基因的表达。IL-6是对创
伤早期比较敏感的指标【4】，创伤越大，IL．6峰值越高，而腔镜技术可以使IL．6
上升幅度大大降低钆因此IL．6可以反应组织损伤的范围和严重程度。研究人
员通常将二者作为炎症反应严重程度的指标。抗炎因子中目前关于IL一10的研究
较多，它主要由肝脏枯否氏细胞产生，能够持续抑制巨噬细胞活性，阻滞炎性
因子TNF．a、IL．1的释放，下调炎症反应水平，但过度的IL-10释放可能会导致
免疫抑制，Beulens认为这是IL-10抑制抗原提呈细胞活性的结果【610通常情况
下，两类因子问保持动态平衡，可以为组织修复提供一个较稳定的内环境，但
若反应过于强烈，则会导致二者失衡。当促炎反应占优势，可表现为全身炎症
反应综合征，出现休克、细胞凋亡；若抗炎反应占优势，则可能因为免疫功能
严重受抑制而导致无法控制的感染，甚至危及生命。Gogos[7】的试验中发现，IL．10
的水平与感染严重程度呈正相关，持续上升的IL-10常提示预后较差。近年来，
有研究人员尝试将IL-10通过生物工程技术转导至移植干细胞，希望能诱导机体
产生免疫耐受，延长移植器官生存时间，远期效果还有待进一步观察【8】o
在肝移植手术中，组织创伤、大量失血、低血压均可刺激机体产生与细胞因
2
硕士学位论文
子相关的炎症反应，尤其是无肝期和新肝早期移植器官的缺血再灌注，使得炎
性介质的释放较其它外科手术更为显著【911 01。Faybik[11】等认为，缺血再灌注是细
胞因子大量产生的主要原因。动物模型发现，移植肝脏再灌注期间有两个特征
性改变：窦状内皮细胞在数分钟内迅速失活，肝状窦基底膜裸露；枯否氏细胞
的激活，细胞表面脱颗粒，吞噬作用增强旧131。枯否氏细胞是机体组织修复数
量最多的细胞，它的激活将释放大量炎性介质，包括氧自由基、血小板活化因
子、细胞因子、强力血管收缩物质如：前列腺素、白三烯等。这些介质通过参
与调节内皮细胞和白细胞表面分子的表达，趋化白细胞、血小板等向裸露的血
管内皮粘附，降低移植脏器血流量，甚至阻塞血管，导致微循环障碍加重，进
～步损害器官功能。Mikill”、Muellerll“、KubalaI”】等在各自的研究中分别观察
到TNF．a、IL．6、IL．8、IL．10在新肝期大幅度上升。这些因子的过度产生，必
然使炎性细胞过度激活，除释放更多细胞因子引起级联效应外，还会产生细胞
毒性物质，进一步损害组织器官功能，增加术后并发症发生率。
对于肝移植病人来说，这种手术创伤和缺血再灌注是不可避免的，因此，
人们正努力寻求各种途径减轻炎症反应，如提高手术技巧和熟练程度，减少缺
血时间，更新冷缺血脏器保护液成分，进行缺血预处理等I”】，对多种炎性介质
给予药物干预，如氧自由基清除剂、钙离子拮抗剂、甘氨酸等【1819】，并发现TNF-a、
IL-6、IL-8等均有不同程度下降。
近几年来，有学者就麻醉对细胞因子、免疫反应等方面的影响进行了大量
研究，结果表明，麻醉对于免疫具有一定的调节功能，其分子学机制尚不清，
目前普遍认为，麻醉药物的使用一方面可以抑制手术和疼痛带来的不良应激，
阻断神经体液通路间接影响免疫功能(离体试验表明肾上腺素能受体激动剂可抑
制免疫反应1，另一方面对特异及非特异性免疫有直接抑制作用。不同麻醉药物
作用各不相同，Takaono[20】的试验发现，异丙酚能够阻止体外脂多糖
flipopolysaccharide．LPS)诱导的IL．6、IL．10生成，戊巴比妥则诱导IL-10生成。
局麻药可抑制自然杀伤细胞活性，抑制粒细胞趋化、粘附、吞噬及呼吸爆发等
前言
功能【21】。阿片类药物对细胞因子的作用研究结论不一，crozier【22】等认为芬太尼
具有延迟IL．6的分泌及降低峰值浓度的作用。而Brixl231的试验证明，心脏手术
中阿片类药物的用量不能影响细胞因子水平。Larsenl24】等将相当于临床浓度的多
种麻醉药物作用于体外培养的人全血细胞，结果表明，硫喷妥钠、氯胺酮及异
丙酚抑制LPS刺激的TNF．a反应，氯胺酮降低IL-1B产生，硫喷妥钠、依托咪
酯、异丙酚抑制IL．12ra释放，同时增加IL．10的生成，咪唑安多和芬太尼则不
影响细胞因子水平。不同麻醉方式也会产生不同影响，异氟醚吸入麻醉与异丙
酚全凭静脉麻醉均可减少炎性细胞因子的生成，部分学者认为异丙酚抑制作用
更为显著，部分则认为二者无差别【25】，但在异丙酚较异氟醚更能显著提高抗炎
因子IL-10的水平这一点上意见基本一致【261。张光明【27】等观察到吸入麻醉药异
氟醚能增强肝脏部分tfj除病人外周血淋巴细胞促炎性细胞因子mRNA表达，提
示异氟醚可能加重机体炎性反应。
关于氯胺酮抗炎作用的研究结论比较一致【28．331。裴凌【30】等将氯胺酮用于经
内毒素处理的大鼠，发现试验组较对照组动脉血浆TNF．a含量普遍明显下降、
动脉血氧分压较高，认为氯胺酮抑制了内毒素引起的过强的免疫反应。Kawasaki
等【3l 32、33】也已通过多次实验证实，氯胺酮在体内和体外均可明显抑制LPS诱导
的TNF—a、IL．6、IL-8等产生。即使亚麻醉剂量仍能达到上述效果。Roytblat[34】
发现，心脏手术病人如转流前给予氯胺酮O．25mg／kg单次静推，将大大降低患者
体外转流后及术后7天血中IL-6水平。
本试验选用小剂量氯胺酮目的在于观察其抗炎效能。目前所查阅到的文献
中静脉麻醉药物对肝移植围术期细胞因子的影响方面的研究较少，大多是针对
内毒素血症和非移植手术病人、以及动物模型和离体试验居多。由于移植手术
的特殊性，很可能会产生不同的细胞因子变化特点，本试验将以肝移植病人作
为研究对象，从以下几个方面进行研究：
(1)肝移植围术期血浆中细胞因子的变化规律：本试验分别选取TNF．a、IL-6
和IL-10作为炎性和抗炎因子的代表进行研究。
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(2)小剂量氯胺酮对血浆中细胞因子水平的影响。考虑到患者的肝功能状况，
我们选用较小剂量，小剂量氯胺酮被定义为单次肌肉注射剂量不超过2mg／kg，
静注或硬膜外腔不超过1mg／kg，连续静脉输注速率≤2q“g／l(g．minl35J。探讨能否
从麻醉角度对肝移植病人的炎性反应产生抑制作用，从而降低细胞因子水平，
减轻缺血再灌注损伤，为麻醉更加合理的实施提供依据。
(3)细胞因子水平与术后并发症之间的关系。关于能否将细胞因子作为术后
并发症的预测指标结论不一，多数认为TNF．a的峰值与术后排斥反应有关，IL-6
与术后感染发生率相关，有的则认为其作用有限【1’2、361。本试验将根据研究结果
进一步论证前人的观点。
(4)观察术中血流动力学、乳酸及酸碱平衡的变化规律，研究氯胺酮在该剂
量浓度下能否对机体循环及内环境产生影响。
材料与方法
材料和方法
一、主要药品
氯胺酮，山西耀威制药有限公司
异丙酚，阿斯利康公司
咪唑安定，徐州第三制药恩华药业集团
舒芬太尼，湖北宜昌人福药业有限责任公司
维库溴铵，浙江医药股份有限公司仙居制药厂
异氟醚，山东力诺科峰制药有限公司
TNF．a试剂盒，深圳晶美生物工程有限公司
IL-6试剂盒，深圳晶美生物工程有限公司
IL-10试剂盒，深圳晶美生物工程有限公司
二、主要仪器
HP呼吸循环监测仪，美国
麻醉机，Aestiva／5 7900，德恩欧美达公司
iSTAT血气分析仪，美国
连续心排监护仪，美国爱德华生命科学有限公司
漂浮导管，美国爱德华生命科学有限公司
佳士比3100微量泵，英国佳士比医疗仪器有限公司
高速低温离心机，3-18K，德国Sigma公司
酶标仪，BIORAD，MODEL550日本
三、研究对象
选取2005年3月～12月期间行同种异体原位肝移植病人20例，ASAIII级，
其中男17例，女3例，平均年龄43_+5．0岁，心肺功能良好。原发疾病包括：原
发性肝癌13例，肝炎肝硬化合并肝癌7例，肝功能评分(Child评分)5～11分。
所有病人在术前经适当内科治疗已将凝血功能、电解质及酸碱平衡等调整至接
近正常水平。手术方式均采用经典式原位肝移植，供肝冷缺血时间<12h，热缺
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血时间控制在4～10min。
四、实验步骤
1．麻醉方法
所有病人均在静吸复合全麻下行同种异体原位肝移植术。无术前用药，
入室后建立静脉通道，面罩去氮给氧大于5min。麻醉诱导采用咪唑安定0．1～
0．2mg／kg，舒芬1／zg／kg，异丙酚1～1．5mg／l(g，爱可松lmg／kg静脉注射，气
管插管成功后接Drager麻醉机行控制呼吸，吸入氧浓度100％，潮气量8～
10ml／kg，n乎吸频率12～15次／分。行左侧桡动脉穿刺，监测有创血压，右颈
内静脉放置7F三腔Swan．Ganz漂浮导管，接连续心排监测仪。术中以异氟
醚吸入维持，酌情追加维库溴胺、舒芬太尼及咪唑安定。调整呼吸机参数使
ETC02维持在30～45mmHg，调整血管活性药物及补液使血压接近正常水平，
采取保温措施，使手术全程中心血温不低于35．0。C。术中均不采用静脉一静
脉转流。术后带管回ICU，在镇静、镇痛下呼吸机辅助呼吸。
2．按研究目的不同分组：
2．1按药物干预分组：将20例病人随机分为实验组(K组)和对照组(c组)，每组
10例。实验组于麻醉后手术开始前静注氯胺酮O．25mg／kg，继以0．5mg／kg．h
速率持续静滴，无肝期开始时暂停，新肝期前10分再次启动，直至手术结
束。对照组给予等容量生理盐水，使用方法同上。
2．2按术后30天感染情况分组：感染组(Y组)及非感染组(N i11)。
3．血样采集
分别于麻醉后手术前(T1)、无肝期前5min(T2)、新肝期前5min(T3)、新肝
期15min(T4)、新肝期60min(T5)、新肝期3h(r6)、术后4h(TT)、术后24h(Ts)
采集动脉血，以500转／分离心15min，将分离出的血浆分装，冷冻于-80 4C冰
箱，待细胞因子检测。
五、监测指标
1．血流动力学指标：心率(iaR)、有创动脉压(BP)、中心静脉压(cvP)、心排量
材料与方法
(co)、心指数(cI)、肺动脉压(PAP)、肺毛细血管楔E,,(PAWP)、体循环阻力
(SVR)、肺循环阻力(PVR)、左右室做功指数(L／IWswI)、每搏输出量(sV)。
2． 呼吸指标：动脉血氧饱和度(Sp02)、潮气量(VT)、呼吸频率(f)、气道峰压
(PAW)、吸入氧浓度、呼气末二氧化碳分压(ETC02)。
3．动脉血气分析
4．电解质：K十、Na+、iCa2+
5．动脉血乳酸
6．血红蛋白、红细胞压积
7．体温、尿量
8．血浆细胞因子水平：
8．1检测项目：上述血样采集时间点血浆TNF．a、IL-6、iL-iO水平
8．2检测原理：双抗体夹心ELISA法(酶联免疫吸附实验)
8．3标本准备：将血浆置于室温复融混匀，以3000转／分离心10min，取上清液
待测。
8．4操作步骤：见流程图1
标本及不同浓度标准品加入酶标板(100pg／子L)，封住板孔，37℃孵箱孵育90rain
l
洗板4次
l
加入生物素化抗体工作液000／“g／：fL)，封住板孔，37"C，60rain
l
洗板4次
l
加入酶结合物工作液(100agqL)，封住板孔，37"C，30rain
l
洗板4次
l
加入显色剂(10叫∥孔)，37℃避光显色15．20min
I
加入中止液(100,．g／孔)
l
混匀，5min内测OD450值(酶标仪波长450nm)
图1血浆TNF，a、IL-6、1L-10含量检测操作流程图
8．5结果判断：根据标准品浓度及OD值绘制标准曲线，用SPSSl0．0软件拟合
出浓度--OD值曲线方程，将标本OD值带入方程，求出浓度。
硕士学位论文
8．6灵敏度：TNF-a 15pg／ml、IL-6 15pg／ml、IL-IO 15 pg／ml。
9．术后30天内感染发生情况
术后感染诊断标准参照《中华人民共和国卫生部医院感染监控协调小组医院
感染诊断标准》。
9．1观察试验组与对照组感染分布情况
9．2观察感染组与非感染组病人细胞因子水平
六、数据处理
采用SPSSIO．0统计软件进行数据处理，所有数据以均数!标准差(i±S)表示。
根据用药情况分为对照组(C组)和试验组(K组)，组间一般情况比较采用两个
独立样本t检验。重复测量的方差分析用于评估组间及组内各时间点间有无差
异，若差异明显，组间同～时间点比较采用两个独立样本t检验，组内比较采用
最小有意义差异(1east significant difference，i_so)-t检验。感染率比较采用Fisher
精确概率法(Fisher’S Exact test)。P<0．05(双侧)认为差异有显著性。
根据术后感染情况分为感染组(Y组)和非感染组(N组)，重复测量的方差分
析用于评估两组间有无差异，若差异明显，组问同～时间点比较采用两个独立
样本t检验。P结果
结果
1、一般情况：两组患者年龄、体重、麻醉药用量、供肝冷热缺血时间、手术时
间、无肝期时间、才"，，，St，?．9一-等差异无显著性(见表1)。所有患者均与术
后12h内清醒，24h内拔管，无明显躁动及精神症状。
表1肝移植手术患者一般情况描述性统计及t检验(i±5)
Tab·1 Descriptive statistics andt-test onbasic condition ofpatients(i±S)
输血量(|T11) 出血霆(m1) 输液量(mI) 味唑安定(mg) 舒芬太尼以g)
228．0+_51 8
224．0+68．2
0．148
0 884
K 1460 0_+488．!
C 1120 0±557．5
t 1．451
P 0164
3a50．n±1R16 1
2630．0±1146．3
1．207
0 243
7044．4±1149 0
6033．3-+1193 7
1．758
0．092
24．5±7．2
23．5-+4．1
0．379
0．709
2、对照组(C组)和试验组(K组)细胞因子水平分析：
2．1重复测量方差分析：
表2．1组间、各时间点、组间t时间点细胞因子水平重复测盘方差分析
Tab．7．．1 Test ofbetween and within subjects effects
方差分析表明，K组和C组TN卜a、IL-6有显著性差异(尸<0．01)，IL-IO差
异不显著(P=o．800)。TNF-a、IL-6、IL-10在各组内不同时间点水平均有显著性
差异沪=o．ooo)。
2．2组间及组内各时间点比较结果：
表2．2
2组患者血清TNF-a、IL-6、IL-10水平组内及组间比较fi±s，n=10)
10
翌主芏些堡墨
Tab．2．2The contrasts ofTNF-a,IL-6,IL-10levelsin serum between andwithin groups(2_+s,n=10) Time??—j!]!!!曼!!!型竺!～————～一—兰：!!!型竺11—— !!：!!塑型竺!——
C K C K C K
Tl 16 7±5 3 131±6 5 6 615 3 6 0±4 3 4．7±5 9 61±7．3
L 25 7±9 7’ 151184+ 110．2_+65 5” 21．1_+10．1“”46 9_+35 5— 37．4_+34 7‘
L 31．0±8 7‘ 19．4+6 7”“ 395 7_+161 5“ 184 0-+150 7”” 149 9-+105 5” 157 9±145 3”
T4 42 8_+18．7— 25 8±8 2””494．3_+229 9“ 229 3-+138 0”” 358 6-+318．3～ 305 3-+233．3”9’
T5 68 5_+24．1”” 34 1-+11 6””” 720 3_+348．7””375 4-+212．3”” 574 2_+479 9．” 559 1_+490 8”9’
T6 45 0±15 7” 24 7±9 9”” 627 9-+493 8” 329 5-+200 9“469 9_+461 4‘400 7-+416 7’
L 30 5--．6 1” 16 0-+4 5” 76 0-+35 8” 50 3-+32 8” 146 8_+113，9” 136．2-+108 7”
b 22，1_+12，6 15 6±5，8 51 0-+32 9‘ 24 8-+27 4” 12 1_+16 3 20 8_+25 8
Berween groups：+P<0 05 VS groupC，“P(O叭159roupC
Withingroups：’P<0．05 VSTh”PTime：at the start of surgery(Tt)，5min before the anhepatic phase(T2)，5min before recirculation(T3)，15min，60min
and 3h after recirculation(T4，L，T6)，4h and 24h after operation(T7，Ts)．
TNF_a：C组手术开始后各时间点浓度显著上升俨=O．038，0．002，0．003
O．000，0．000，0．001 VS．T1)，术后24h(T8)降至接近术前水平(P=0．187 VS．T1)，K
组从新肝期前5min(T3)浓度显著上升(P=0．009，O．002，O．000，0．000 VS．T1)，术
后4h(T7)即与术前差异不显著(尸=O．074 VS．T1)。2组均在新肝期60rainrr5)达峰
值，与新肝期前5rain(T3)有显著性差异(尸=0．187)。组间比较K组与C组从无肝
期前5rain(T2)至术后4h(T7)均有显著性差异(P=0．018，O．004，0．017，O．001，0．003，
O．ooo)，K组明显低于C组f见图11。
Timepoint
11
Hg．1 Comparison
of plasma TNF-a
levels between group
C and groupK
fJ暑d)∞止，J上
结果
IL-6：手术开始后即呈逐步上升趋势，C组和K组组内不同时间点比较，无
肝期前5min(T2)至术后24h(T8)各点与术前比较均有显著性差异(c组P=0．001，
0．000．0．000，0．000，0．003，0．000，0．004；K组P=o．005，0．005，0．001，0．000，
0．001，0．002，0．007)。2组均于新肝期60min(T5)达峰值，与新肝期前5min(，r3)
有显著性差异(J口<0．01)。组间比较C组无肝期前5min(T2)至新肝期60min(T5)与
K组差异显著(P=o．000，0．007，0．006，O．016)，K组低于c组(见图2)。
Tlmepdnt
Fig．2 Comparison
of plasma IL-6 levels
between group C and
groupK
Fig．3 Comparison
Gruo#f plasma IL-10 levels
a leetween groupCand
+8roupK
IL-IO：术前试验组6例、对照组7例病人未测出，无肝期前5min(T2)所有
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病人血中均可测得。2组除术后24h(T8)外，余时间点和术前(T1)相比有显著性差
异fC组P=O．006，0．002，0．007，0．005，0．011，0．004；K组P50．026，0．010，
0．003，0．006，0．016，0．005)，新肝期IL．10水平显著上升，并于新肝期60min(T5)
达高峰(P<0．05 vs T3)。组间比较各时间点差异无显著性(见图3)。
3、感染与非感染组组间细胞因子水平
3．1重复测量方差分析：
表3l组间重复测量方差分析
Tab．3．1 Test of between sllbjects effects
方差分析表明，感染组与非感染组问IL．6水平有显著性差异(P=0．000)
TNF．a、IL-IO水平差异不显著。
3．2感染组与非感染组在同一时间点IL-6水平比较：
表3．2感染与非感染组血浆IL．6水平描述性统计及t检验(i±s，m=II，n2=9)
Tab．3．2 Descriptive statistics and t·test oil IL-6 level between groups(±s，”1211，nz=9)
Betweengroups：+P<0．05w groupY．”P<0 01 MsgroupY
结果
检验结果表明，感染组与非感染组IL-6水平在无肝期前5min(T2)、术后
4h(T7)、术后24h(T8)有显著性差异(P=O．024，0．000，0．001)。
4、术后30天感染并发症分布情况见表4
术后随访30天，无排斥反应，肺部感染7例，胆道感染1例，腹水菌培养
(+)者3例，均得到良好控制，无一例死亡。
试验组与对照组感染率差异不显著俨=0．07)。
表4两组患者术后30天感染率
Tab·40ccurrenceofinfectioninthefirst30 days afteroperation伽210)
5、血流动力学指标组内及组间比较
表5．1重复测量方差分析结果
Tab．5．1 Test ofbetween and within subjects effects
CO cI SVR PVR
F P F P F P F P
由方差分析结果可知，各项血流动力学指标在两组间无显著性差异伊>
0．05)，组内各时间点间除MBP外，均有显著性差异俨<0．01)。
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表5．2总体血流动力学指标在各时间点的方差分析(i±s，n=20)
Tab．5．2 ANOVA：Hemodynamics at everytimepoint(i±S，／1=20)
Within groups：‘．P<0．05 VS麻醉后平术前，”P(0 Ol VS麻醉后手术前
HR在手术开始后增快，进入无肝期进一步上升，较术前有显著性差异俨=
O．000，O．ooo)，新肝期显著下降fP<0．05)，术毕降至术前水平；MAP各时间点
问差异不显著；CVP在无肝期明显下降，与无肝期前有显著性差异(P=O．ooo)，
新肝早期迅速上升，至术毕维持于较高水平，与术前有显著性差异俨MPAP与PCWP变化一致，无肝期较无肝期前显著下降(尸=O．000，0．001)，新肝
早期迅速上升，与无肝期前差异显著俨CO及cI在术前处于较高水平，无肝期较术前明显下降(P=0．001)，新肝期
逐渐上升至较术前更高水平fPSVR在术前处于较低水平，无肝期进行性上升，与术前差异显著(P=0．ooo)，
新肝期迅速下降：PVR在无肝期及术毕与术前相比有显著性差异(P=0．013，
0．001，0．030)。
结果
6、酸碱平衡及动脉血乳酸水平见表6
表6．1重复测量方差分析结果
Tab-6．I Test ofbetween and within subjects effects
由方差分析结果可知，各项血流动力学指标在两组间无显著性差异fP>
0．05)，组内各时间点间均有显著性差异沪<0．01)。
表6．2两组患者各期生化指标fi±s，n=20)
Tab·6．2 ANOVA：Lactic acidlevel、pH、BE at everytimepoint(,i±s，n=20)
各时间点与术前比较，+表示P<0．05，¨表示P<0．01
乳酸在手术开始后呈逐步上升趋势，新肝期明显上升，与术前比较均差异显
著(尸<0．01)，术后24h降至接近术前水平(JD>0．05)。pH值、BE值在进入新肝期
明显下降，以后逐渐上升。
16
硕士举位论文
讨论
1、肝移植围术期细胞因子的影响因素及其变化规律
肝移植手术中影响细胞因子水平的因素很多，如：冷热缺血时间、无肝期时
间、术中输血量、手术时间、血管活性药物的作用等。已有文献分别对此类问
题作过报道，但结论不一。Miki[”l等根据术中出血量将病人分为输血=2000ml
组及<2000ml组，前者细胞因子水平明显高于后者，尤其IL．6对于术中过度出
血及大量输血反应更为突出，且与术后脏器功能相关。Schmidt[38】的人体试验发
现，不同冷缺血时间仅影响IL-8水平，对IL．6、补体、中性粒细胞等均无影响。
John[36】等人针对可能影响细胞因子水平的因素做了较系统全面的分析，研究结
果表明：TNF．a、IL．1、IL．6水平与出血量无关；手术时间、冷缺血时间与IL．1
有关，与TNF-a、IL一6无关；热缺血时间则与各细胞因子时间点均无关，可能
与人体肝移植热缺血时间控制较严格，不足以影响试验结果所致。
由于干扰因素众多，前人研究结论差异较大，且缺乏更为详细的文献报道，
本试验中所选病例将术中输血量粗略限定在2000ml以内，冷缺血、无肝期、手
术时间相对比较集中，两组间冷热缺血时间、手术时间、无肝期时间无显著差
异，除无肝期及新肝期初始数分钟外，无明显低血压、心律失常、大出血、过
敏反应等可能加重机体炎症反应的情况出现。舒芬用量基本控制在200～35q“g，
平均o．5～l／xg／kg．h，与心脏手术临床用药情况相似，Brix[23】的试验证明，心脏手
术中阿片类药物的用量不能影响细胞因子水平，Taylor[41】等也认为临床常用剂量
镇痛药不足对细胞因子产生影响。
健康人体血浆中细胞因子水平很fk王(TNF·a=5．35pg／ml、IL-6=14．8p∥ml、
IL．10=9．2pg／m11或测不出。本试验中受体术前TNF．a水平略偏高，可能与终末
期肝病病人体内常伴有不同程度炎症反应有关，但还不足以引起机体明显的抗
炎反应。从表2对照组各时间点数据可以看出，三种细胞因子水平在无肝前期
和无肝期呈逐步上升趋势，其中IL．6及IL-10的变化幅度远大于TNF—a，说明：
①全身炎症及抗炎反应已被激活，可能与手术刺激有关。手术所致的应激主要
讨论
来源于创伤或手术部位传入神经传递的冲动【3j，可迅速诱发机体产生以防御为主
的非特异反应，激活单核巨噬细胞系统释放炎性因子。②IL．6、IL-10与TNF．a
同步上升，但升高幅度远大于TNF—a，不同于内毒素休克模型中TNF．a先于IL．6
显著上升的变化特点。Fugger、Bellamy[1“21等人的实验亦出现类似情况，作者
推测静脉转流可能触发1L-6早期上升和中性粒细胞激活。对此Alesl43】等认为，
严重感染时血中高浓度TNF—a、IL．1是对体内持续存在的高水平内毒素血症的
反应，而手术应激则通过对创伤和刺激比较敏感的IL-6首先表现出来。我们的
试验也证实，IL-6对手术创伤较TNF．a更为敏感。
三种细胞因子在进入新肝期后，血浆中浓度迅速上升，并于开放后60min
达高峰，与无肝期前5min相比有显著差异护<0．05)。这种细胞因子的急剧变化
与肝脏的缺盅后再灌注密切相关。同时，在肝脏血流阻断期间，消化道因缺血
缺氧通透性增高，液体通过毛细血管滤出形成问质性水肿，肠源性内毒素入血。
正常情况下入门静脉的内毒素可被肝脏枯否氏细胞迅速清除，但当肝功能受损
时，则能够进入体循环。Hamilton[44J等的实验证实内毒素在无肝期上升2倍以上。
内毒素在门静脉开放后入血，进一步激活枯否氏细胞促进炎症介质释放。
试验中还发现，三种细胞因子均于术后24h内降至较术前略高水平，这种变
化趋势与其他类似研究结果相似【36 451。根据以往的文献【46 4”，普通手术应激引
起的炎症反应在术后促炎因子仍会持续上升，甚至延续至术后一周，而移植手
术通常在术后24h内细胞因子浓度迅速下降，研究人员认为与移植术中及术后
的大剂量免疫抑制剂有关。通常若供肝保存期间损伤轻微，则再灌注后肝脏功
能即开始逐步恢复并参与物质代谢，有时术中即可看到胆汁分泌，术后细胞因
子的迅速下降可能也与此有关。
2、小剂量氯胺酮对肝移植围术期细胞因子的影响
氯胺酮属苯环己哌啶类静脉全麻药，作用机制复杂，涉及到天门冬氨酸受
体、阿片类受体、单胺类受体及M受体等多条途径，目前比较明确的观点是作
为非竞争性N一甲基-D一天门冬氨酸(N-methyl—D-aspartate，NMDA)受体拮抗剂。
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NMDA受体广泛分布于中枢和外周神经系统，可引起细胞膜对Na+、K+、Ca“
通透性增加，促使Ca2+内流，进而激活一系列钙依赖性蛋白激酶，产生生物效
应，其中一氧化氮(nitrous oxide，NO)合成酶的激活尤为重要14”。氯胺酮作用于
NMDA受体的苯环己啶结合位点，缩短其开放时间，减少了通道开放频率，从
而阻碍兴奋性递质的传递及NO的合成。
大量文献证实，氯胺酮具有明确的抗炎作用，但以针对内毒素血症、动物
模型及离体试验居多，缺乏用于肝功能不全病人的临床资料。本试验因考虑到
氯胺酮的副作用及患者肝功能状况，选择较小剂量。参考文献∞491，采用氯胺
酮0．25m眺g首剂负荷，0．5mg／kg·hOCU病人镇静镇痛推荐剂量【4别)持续静脉泵
注相结合的方式，以维持较稳定的血药浓度。
试验结果显示，麻醉后手术前K组与C组血浆中细胞因子水平接近，此时
机体内环境尚处于相对稳定状态，两组间没有显著性差异。手术开始后，三种
细胞因子水平逐步上升，其中C组TNF—a在无肝期前5min与术前相比即有显著
性差异，K组则延迟至新肝期前5min有差异。组间比较K组在无肝期前
5minTNF-a、IL．6水平明显低于c组，其中IL．6下降更为显著(TNF-a C b'S K：
25．7±9．7 pg／ml VS 15．1±8．4pg／ml，IL一6 K VS C：110．2--．65．5 pg．／ml VS 21．1+10．1
p∥m1)。IL．10两组间差异不显著。说明该剂量氯胺酮能有效抑制手术应激引起
的促炎因子的释放，在细胞因子高水平时作用更显著。我们推测，除了通过
TNF．a--qL一1一IL．6途径产生间接抑制作用外，可能还直接抑制IL-6生成。其作
用原理可能是通过调节核因子(NF．KBl活性来实现。NF．KB是一种广泛存在并具
有高度调节性能的转录因子，通常与IKB蛋白相结合，在大多数细胞内保持静
止。细胞外刺激(LPS、11NF．a、IL．1B、病毒感染、电离辐射等)能够快速诱导hob
磷酸化降解，释放NF—KB移位至细胞核，与炎症介质基因5’端调控区KB序列
结合，启动基因转录，使血浆细胞因子水平明显升高。Sakail50l等分别用人神经
胶质瘤细胞体外培养和活体小鼠脑细胞进行实验，结果显示氯胺酮在体内和体
外均能抑制LPS诱导的NF—KB活性，并呈剂量依赖型。他们认为：氯胺酮可抑
制胞浆中Ird3降解，阻断NFKB移位至细胞核内参与细胞因子表达的过程，从
讨论
而在转录水平抑制了炎症因子的基因表达通路。国内其他学者动物实验亦证实：
氯胺酮能够抑制缺血再灌注心肌、肝脏、肺、脑组织中的NF．v．B的活性，且抑
制效应与剂量有关151‘5“。
无肝期氯胺酮在肝内的代谢完全停止，此时虽然停止泵注，其血药浓度仍可
以维持一定水平。TNF—a、IL．6在两组间差异显著frNF．a：31．0±8．7 pg／ml FS 19．4
±6．7 pg／ml；IL-6：395．7±161．5 pg／ml坩184．0±150．7 pg／m1)，K组明显低于C组。
IL-10两组间差异不显著。
进入新肝期后，K组与c组三种细胞因子均有显著上升，并于新肝期60min
达峰值，与无肝期前5min相比有显著差异(尸60rain TNF-a、IL-6水平明显低于C组，在新肝期3h及术后4h，TNF．a水平仍
低于C组，说明氯胺酮可以有效抑制缺血再灌注引起的TN,F．a、!L一6的释放．
对TNF．a的作用更为持久。这种抗炎机制可能涉及以下几个方面：①抑制NF—KB
活性，减少炎性介质释放。②抑制细胞表面粘附因子表达，减少中性粒细胞聚
集和粘附及氧自由基的生成，从一定程度上阻断炎性介质与白细胞之间的恶性
循环。Weigandl55J等在离体人血细胞的研究中发现：氯胺酮可显著抑制细胞受刺
激后CDl8和选择素L表达的上升幅度，及超氧自由基的生成，并呈剂量依赖
型。③对自由基的清除作用。肝脏再灌注后，肝实质细胞、激活的枯否氏细胞、
中性粒细胞产生的氧自由基，一方面攻击血管内皮，毒性物质(内毒素、NO、PAF、
TXA2)表达加强，通透性增加，一方面激活中性粒细胞产生TNF．a、lL广1、IL-6、
C3a、C5a等，并可协同磷脂酶A2攻击细胞膜及其膜载体蛋白f56】。Zilbersteinl57】
等在体外循环冠脉搭桥病人中观察到：小剂量氯胺酮(0．25mg／kg)可抑制激活的多
形性中性粒细胞(polymorphonuclear neutrophil，PMN)百分比，从而抑制PMN介
导的超氧自由基的生成。④抑制细胞内[Ca2+1的升高。细胞内钙超载是造成细胞
损伤的重要机制之一，严重感染和内毒素血症患者细胞内【Ca“】的升高可促进
耵师．a等一系列炎症介质的释放【58l，钙通道阻滞剂则能有效抑制早期肺缺血再
灌注引起的急性炎症反应，TNF-a、IL-6、IL-8水平显著降低，肺损伤减轻【59】，
说明Ca2+在炎性反应中具有一定的调节作用。研究发现，氯胺酮呈剂量依赖性
硕士学位论文
抑制KCI诱发的胞内钙荧光强度升高的幅度，尤以100和30q“M氯胺酮组明显，
分析原因可能是氯胺酮抑制了细胞外ca“经膜电压依赖式钙通道内流，使胞内
游离钙浓度降低，但不影响肌浆网释放钙的功能1601。
试验中还发现，K组TNF．a在术后4h即降至接近术前水平(P=0．074)，较
对照组提前。三种细胞因子在术后24h两组间差异不显著，可能与此时血浆中
氯胺酮水平呈逐步下降趋势，不足以产生药理作用有关。
总体来说，本试验选用的小剂量氯胺酮可以抑制手术应激及再灌注引起的
促炎性细胞因子TNF．a、IL．6的释放，尤其在细胞因子水平较高时作用明显，
对TNF．a作用更为持久，K组总体变化幅度明显小于C组。尽管Takumil6lJ等认
为，氯胺酮在体外能够增加IL．10的生成，试验中未观察到对IL一10水平的影响，
可能与药物剂量较小有关，两者间是否存在量一效关系还有待进一步研究。
根据上述观察结果一氯胺酮能够抑制TNF．a、IL-6的上升幅度，我们推测
氯胺酮可能对术后感染率产生影响。然而两组间感染率经统计学处理差异不显
著，不能认为氯胺酮组感染率与对照组有差别，可能与样本量不足有关。
氯胺酮呈高度脂溶性，与血浆白蛋白结合率很低，主要经肝脏代谢，肝功
能不全时可能影响其血药浓度，本试验因经费所限，术中未监测氯胺酮血药浓
度。已知健康成人在口服氯羟安定2mg基础上，单次静脉注射氯胺酮0．26mg／kg，
继以O．65mg／kg．h速率持续静注，可使血浆中氯胺酮水平在10min内达到一个较
为稳定的血药浓度一200ng／mll6“，该浓度为临床常用镇痛镇静剂量。Bowdle等
【63】试验证实，血药浓度在50～200n∥ml问的氯胺酮仍具有一定致幻性，可引起
认知功能减退。本实验选用病人肝功能评分为5～11分，肝脏仍具有一定生物转
化功能，无其他重要脏器合并症，术后继续给予镇静镇痛治疗，所有病人均于
术后12h内清醒，24h内拔管，无明显躁动及精神症状，能够按指令行事，因未
作精神状况测试，可能遗漏潜在的精神系统并发症。
3、细胞因子与术后并发症
目前对于细胞因子与术后感染、排斥反应的相关性结论存在争议。Fuggerlll、
讨论
Hamilton[删发现，出现排斥反应患者术中TNF．a水平显著高于无排斥反应组，
IL-6水平则与术后感染密切相关，并提出临界值分别为90pg／ml及800 pg／ml，
Sautner[2】认为，TNF．a、ID6水平上升是术后感染并发症的指标。John[361贝0认为，
只有受体术前TNF—a水平与术后并发症有关，IL．6仅反应手术损伤程度，与术
后并发症无关。我们的研究结果表明：术后并发感染的患者，在无肝期前5min、
术后4h、术后24h血浆中IL-6水平较非感染组高，余时间点统计学处理差异不
显著，TNF—a在两组间无显著性差异。提示我们，肝移植手术中IL-6对手术应
激的高反应和术后的相对高水平可能预示着术后感染的发生。IL-6在其它时间
点两组差异不显著，除因数据标准差太大造成统计学上的无差别，可能还说明，
IL-6持续偏高现象比再灌注后峰值水平更能预示术后并发症的发生。这也印证
了I’inskyI“I的观点，作者认为：感染性休克病，^、体内TN,F．a、!L．6的持续高水
平常提示预后较差，而其峰值水平与预后的关系则不如前者显著。
早在1991年，就有学者发现术中IL-6水平与术后感染具有一定相关性，我
们的试验也证实了这一点，但目前具体作用原理还不清楚。Miki[”1、Sautner【2】
发现，术后肝功能状况与IL-6水平相关，肝功能良好患者体内IL．6明显低于肝
功受损患者，而TNF—a则差异不显著。由于肝功能不全常导致机体抵抗力降低，
易并发细菌感染，因此我们推测，手术中IL06的上升，尤其是术后的持续高水
平，可能直接损害移植肝脏功能，因而导致术后感染。本试验样本量较少，对
于上述结论仍有待于进一步的临床观察和验证。
4、血流动力学及酸碱平衡的变化及氯胺酮的影响
氯胺酮对心血管系统具有兴奋作用。Takumi等【651发现，氯胺酮预处理可对
抗内毒素血症所致的循环不稳定及细胞因子的释放，即使是在注射内毒素2h后
再给予，仍可有效抑制这种不良反应，阻断低血压的发展，降低细胞因子水平，
减轻酸中毒。而在单用氯胺酮组(无内毒素干预1，各项血流动力学指标则无明显
变化，说明这种循环保护作用与它的拟交感活性关系不大，而与抗炎作用关系
更为密切。Hill[”J等认为：cAMP是作用于13。肾上腺素受体的第二信使，TNF-a
硕士学位论文
和T一干扰素降低细胞内cAMP水平，导致G肾上腺素能受体功能低下，通过对
鼠，tl,肌细胞离体实验发现：氯胺酮可以对抗细胞因子和干扰素对cAMP的抑制
作用，这一现象可用于说明为何氯胺酮能使一11,力衰竭病人循环功能得到改善。
本次试验中K组与C组间在血流动力学、酸碱平衡、乳酸水平等方面无显
著性差异，可能与用药剂量偏小有关，因此本文仅对各项指标做一总体分析。
由表5．3可见大多数病人在术前呈高动力循环状态，即高心排、低体循环阻
力。无肝期下腔静脉完全的阻断，可使回心血量骤减50％以上，表现为心排量
显著下降，中心静脉压降低，心率明显上升。由于我们在阻断前常预防性给予
苯肾上腺素1．劲眺g静注或去甲肾上腺素泵注，阻断后血压通常可于10min内回
升至接近阻断前水平，因此数据中未能体现出血压的变化情况。体循环及肺循
环阻力在无肝期进行性上升，对此我们认为，除了血管收缩药物作用外，机体
对回心血量减少的自我调节也起到一定作用。下腔静脉开放后，回心血量的骤
然增加使动脉压及肺毛楔压迅速上升，中心静脉压增加，心率减慢，体循环阻
力明显下降。据文献报道【67】，约8～30％病人在新肝期出现“再灌注综合征”，
表现为再灌注后最初5rain内MAP下降30％，并持续至少lmin，体循环阻力
及心肌收缩力降低，肺血管阻力和肺毛细血管楔压升高。发病机制尚不明确，
可能是多因素作用的结果，如：供肝释放的血管活性物质、低温、高钾、酸
中毒、内毒素对心肌的抑制，回心血量剧增使左室容积急剧扩张等，后者可
引起反射性心动过缓，心肌收缩力下降，术中表现为心排量的上升较回心血
量增加滞后。然葡o-ClauS等【68】术中经食道超声研究左室收缩功能发现：心肌功
能的确受手术影响，但对于整个血流动力学变化并不起关键性作用。本试验
在及时调整电解质及酸碱平衡的基础上，多数病人血压呈一过性下降后即迅
速回升，心排量于15min逐步恢复到阻断前水平，有2例患者在新肝早期出现
再灌注综合征，经加压输液并加大血管活性药物用量后缓解，考虑可能与容
量不足有关，无心律失常、心跳骤停。
由以上分析可知，肝移植手术在无肝及新肝早期血流动力学变化最为明显，
且新肝期易出现肺动脉高压，提醒我们在无肝期不宜盲目输入过多液体，可适
讨论
当使用血管活性药物，防止开放后心肺负荷过重，导致心力衰竭。
乳酸是碳水化合物无氧代谢的产物，正常情况下<2．5mmonl，L。在低灌注、
组织缺氧或剧烈运动使局部血流相对不足时，能量主要通过糖酵解获得，并产
生乳酸。机体所有组织都有这种能力。乳酸主要在肝脏代谢，小部分在肾脏和
心脏。在本试验中，手术开始后的乳酸上升可能与手术操作、出血等造成的组
织相对灌流不足有关，此时虽然仍有旧肝执行代谢功能，但由于患者肝功能常
有不同程度减弱，已不能达到及时清除的目的。无肝期乳酸循环基本停止，组
织低灌注更为严重，新肝期循环恢复后堆积于组织中的乳酸大量释放入血，造
成明显的高乳酸血症。同时，植入的新肝仍处于再灌注损伤阶段，各种原因造
成的心肌抑制，都减缓对乳酸的摄取和利用。本试验可见，新肝期血乳酸显著
上升，至术毕达高峰，但血气分析pH值和BE的变化与之不完全同步?可能与
术中使用碳酸氢钠及过度通气部分代偿有关。术后肝脏对乳酸代谢功能的恢复
和组织灌注改善可使动脉血乳酸浓度在24h内逐渐降至接近术前水平，因此临
床上可以把血乳酸水平作为评价移植肝功能状况的指标之一。有作者认为【69】，
乳酸是唯一能够早期反应组织灌注和氧供不足的生化指标，监测危重病人的动
脉血乳酸浓度对于判断预后具有重要意义，乳酸清除越滞后或持续升高，表明
病情越重，预后越差，死亡率越高。
竺主茎竺竺圣——
结论
(1)肝移植手术可使机体产生明显的炎症及抗炎反应，血浆中TNF—a、IL-6、ILolO
水平迅速上升，以无肝期及新肝期60min变化更为明显，IL一6、IL-10较TNF—a
上升幅度更大。
(2)小剂量氯胺酮可抑制肝移植围术期血浆中TNF—a、IL．6的上升幅度，对IL一10
无影响。
(3)IL．6对手术应激的高反应和术后的相对高水平与术后感染的发生具有一定相
关性。
(4)该剂量氯胺酮不能对血流动力学及酸碱平衡、动脉血乳酸浓度产生影响。
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璧主兰竺丝墨一——
成果
1．杨哲，陈仲清，蒋晓青。亚麻醉剂量氯胺酮对肝移植围术期细胞因子的影响。
南方医科大学学报，待发。
2．杨哲，陈仲清，蒋晓青。肝移植围术期细胞因子的变化规律。广东医学，待
发。
3．杨哲，陈仲清。血浆置换对MODS的治疗作用。中国急救医学，待发。
成果
致谢
衷心感谢我的导师陈仲清副教授三年来对我在学习、工作上的淳淳教导和关
心帮助。导师以其严谨求实的治学态度、高度的敬业精神、精益求精的工作作
风和大胆创新精神，令我受益终身。他渊博的知识、开阔的视野、敏锐的思维
和豁达的处世之道给了我深深的启迪。在导师的全力指导和帮助下，我才能顺
利完成本实验。在此致以崇高的敬意和衷心的感谢!
衷心感谢外科ICU各位医护人员对本课题的关心、配合和帮助。
衷心感谢麻醉科各位教授对本课题的关心和提出的宝贵意见。
特别感谢病理生理教研室及免疫教研室各位老师在本试验中给予的指导和
无私帮助。
真心感谢三年来给予我真诚帮助、关心与爱护的同学和朋友们。
感谢研究生院、南方医院的领导和老师以及学校各位任课教师给予的教育和
关心。．
最后，感谢我的家人，是你们的理解和支持，让我能全身心投入到这三年的
学习和工作中去，你们的激励时刻陪伴着我。
衷心感谢每一位帮助过我的人!祝福你们
硕士学位论文
氯胺酮对缺血再灌注损伤的保护机制
杨哲综述陈仲清审校
氯胺酮自1965年被发现以来，因其良好的镇痛性能及副作用小而广泛应用
与临床。它是苯环己哌啶类静脉全麻药，作用机制复杂，涉及到NMDA、阿片
类受体、单胺类受体及M受体等多条途径，目前比较明确的观点是NMDA受体
拮抗剂。NMDA受体广泛分布于中枢和外周神经系统，该受体兴奋可引起细胞
膜对Na+、K+、Ca2+离子通透性增加，促使Ca“内流，进而激活一系列钙依赖性
蛋白激酶，产生生物效应，其中NO合成酶的激活尤为重要?。氯胺酮作用于
NMDA受体的苯环已啶结合位点，缩短其开放时间，减少了通道开放频率，从
而阻碍兴奋性递质的传递及NO的合成。它在兴奋延髓和边缘系统的同时，抑制
丘脑，因而呈现出分裂麻醉的特性。
早期研究除将氯胺酮作为常规麻醉用药以外，多数是围绕亚麻醉剂量镇痛
及辅助麻醉展开。随着人们对麻醉药物免疫调节作用认识的逐步深入，氯胺酮
作为传统静脉麻醉药的代表，近几年的研究热点正逐步转向对炎性因子、中性
粒细胞等的调节及对缺血再灌注、脑保护及SIRS的治疗作用等方面来。本文现
就氯胺酮对缺血再灌注损伤的保护机制作一综述。
1、再灌注损伤的发生机制
再灌注损伤是指组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，细胞功能代谢障
碍及结构破坏反而进一步加重，器官功能进一步恶化的综合征。休克、多脏器
功能衰竭、急性心力衰竭、呼吸衰竭等多种病理过程的发生，都有缺血一再灌
注损伤的参与。其发生机制主要有以下几种观点：①氧自由基毒性作用一一再
灌注期间，黄嘌呤氧化酶形成增多及中性粒细胞呼吸爆发，均可释放大量氧自
由基。其化学性质非常活泼，可和各种细胞成分发生反应，导致细胞功能障碍
和结构破坏，如激活丝裂原活化蛋白激酶，刺激核因子．K．B(NF—kB)，增强白细胞
粘附分子和细胞因子基因的表达，促使线粒体释放致凋亡因子。②细胞内ca2+
超载一一缺血期造成的细胞内高Na+在再灌注期可迅速激活Na+／Ca2+交换蛋白，
使大量ca2+内流，造成细胞内Ca2+超载，损害线粒体功能，ATP生成减少，同
综述
时促进自由基生成，并激活各种ca2+依赖蛋白酶和磷脂酶，使膜结构受到破坏。
⑧微血管损伤、白细胞激活和细胞因子释放一一白细胞是再灌注损伤的主要效
应器细胞。缺血再灌注诱导血管内皮细胞和白细胞表面细胞粘附分子表达增加，
促使中性粒细胞向血管内皮细胞粘附和聚集，继而跨内皮向血管外游走，在游
走过程中通过“呼吸爆发”和“脱颗粒”释放多种活性物质，进一步损害内皮细胞、
血管平滑肌及周围组织【21。④能量代谢障碍一一线粒体易受氧自由基攻击出现功
能障碍，合成ATP能力下降。⑤细胞凋亡一一能量代谢障碍、氧应激、钙超载
均可导致细胞凋亡。在缺血再灌注过程中，几种机制相互作用，相互促进，形
成恶性循环。
2、氯胺酮对缺血再灌注损伤的保护机制
近年来研究发现，氯胺酮具有明显的抗炎功效?对缺血再灌注损伤有一定
保护作用，其作用机制可能涉及以下几个方面：
2．1氯胺酮抑制促炎性细胞因子的释放
细胞因子可进一步激活白细胞，一方面使其粘附于内皮细胞，加重组织损
伤，另一方面促使更多炎性介质的释放。大量试验研究表明，氯胺酮具有抗多
种炎性细胞因子的作用。裴凌13J等将氯胺酮用于注射内毒素的大鼠，发现试验组
普遍较对照组动脉血浆中TNF—a明显下降、肺系数(湿重／体重)低、动脉血氧
分压高，且呈剂量依赖性，认为氯胺酮抑制了内毒素引起的过强的免疫反应。
Kawasaki等【4’5“】也已通过多次实验证明，氯胺酮在体内和体外均可明显抑制
LPS及SEB诱导的TNF-a、IL．6、IL-8等产生。在临床应用中，即使亚麻醉剂
量仍能达到上述效果。Roytblat[。”等将31例体外循环下行心脏手术病人随机分为
2组，一组在转流前给予氯胺酮0．25mg／kg静推，一组对照，比较2组血中IL--
6水平，结果发现氯胺酮组在体外转流后、术后7天内均明显低于对照组。王淼
森、曹德权【8’91等人的实验也得出了相似结论。
氯胺酮对细胞因子的抑制作用可能是通过调节NF．kB活性来实现的。这是
一种广泛存在并具有高度调节性能的转录因子，通常与Ir．B蛋白相结合，在大
多数细胞内保持静止。细胞外刺激(LPS、TNF．a、IL-1B、病毒感染、电离辐射、
硕士学位论文
缺血再灌注等)能够快速诱导Ird3磷酸化降解，释放NF．KB移位至细胞核，与炎
症介质基因5’端调控区KB序列结合，启动基因转录，使血浆细胞因子水平明显
升高。在SIRS、感染性休克、MODS等疾病的急性期反应中，NF-KB均发挥重
要作用【lo】。Sakail“】等分别用人神经胶质瘤细胞体外培养和活体小鼠脑细胞进行
实验，结果显示氯胺酮在体内和体外均能抑制LPS诱导的NF．KB活性，并呈剂
量依赖型，其用量与临床相近(血药浓度60_80“M)。他们认为：脑缺血或外伤
患者脑组织中产生的大量兴奋性氨基酸可激活NF．KB表达。NF．KB一炎性介质
一NF．1(B形成恶性循环，触发细胞因子联级效应，增加神经损伤并导致死亡。
氯胺酮通过阻断IKB的磷酸化降解，使NF—rd3不能移位至细胞核内，从转录水
平阻断了促炎性细胞因子的基因表达通路。孙杰Il2】等的实验发现：氯胺酮在
O．5m眺g可显著抑制内毒素鼠消化道中NF—r,B的活性及TNF．a的mRNA表达，
抑制IL．6的最小氯胺酮剂量为5mg／kg。国内其他学者动物实验亦证实：氯胺酮
可抑制缺血再灌注心肌、肝脏、肺、脑组织中的NF．rd3的活性，且抑制效应与
剂量有关【”。1?。
2．2氯胺酮与中性粒细胞(PMN)
缺血再灌注损伤可以在不同器官出现，其共同特征为局部组织急性炎症反
应、白细胞粘附贴壁、微循环通透性增加。循环中的白细胞被炎性细胞因子、
补体C5a等激活，导致细胞表面黏附分子表达增加，尤其是B2整合素中的CDll
和CDl8。它们与细胞间黏附分子一1及选择素E结合，激活内皮细胞，同时趋
化中性粒细胞向再灌注组织游走。随后这些细胞通过释放氧自由基和蛋白水解
酶进一步损害组织细胞，导致可逆或不可逆性缺血细胞的死亡f17】。麻醉药物如
氯胺酮在此情况下对白细胞的调控反应可能会减轻组织损伤。WeigandB81等在离
体人血细胞的研究中发现：氯胺酮可显著抑制细胞受刺激后CDl8和选择素L
表达的上升幅度，及超氧自由基的生成，并呈剂量依赖型，且于氯胺酮旋光性
无关。Schmidt[”】等给小鼠静脉注射LPS，发现肠系膜小静脉白细胞黏附显著增
加，氯胺酮则明显抑制这种黏附效应，其机制可能通过抑制内皮细胞或PMN表
面黏附分子表达。沈霞【20】等在土沙鼠脑缺血再灌注模型中显示：氯胺酮可通过
综述
减少脑组织多巴胺的释放及促进ATP含量的恢复，减少自由基的生成。
2．3氯胺酮对氧自由基的清除作用
再灌注后，由激活的单核一巨噬细胞、中性粒细胞产生的氧自由基，一方
面攻击血管内皮，毒性物质(内毒素、NO、PAF、TxA2)表达加强，通透性增加，
一方面反作用于中性粒细胞产生TNF．a、II，1、IL．6、C3a、C5a等，并可协同
磷脂酶A2攻击细胞膜及其膜载体蛋白。Weiss[21l认为由于氯胺酮存在酚结构而具
有清除自由基的功能。Zilbersteinl22J等在体外循环冠脉搭桥病人中观察到：小剂
量氯胺酮(O．25mg／kg)可抑制激活的PMN百分比，从而抑制PMN介导的超氧
自由基的生成。魏兴㈣等则发现，氯胺酮能改善大鼠冻伤脑组织中超氧化物歧
化酶(SOD)的活性，继而减少MDA生成。
2．4氯胺酮与NO
NO是造成组织损伤和炎症反应的重要因子之一，具有重要的信息传递作用。
它以L一精氨酸为底物，由血管内皮细胞中的NO合酶(NOS)合成，主要作用
于可溶性鸟苷酸环化酶，合成cGMP，后者对于cGMP门控离子通道、磷酸二脂
酶、cAMP等具有调节作用【24】。内毒素及NF．KB的激活均可诱导NOS基因表达
增加，一方面NO作为一种强效扩血管物质，导致周围血管扩张，血压下降，另
一方面它在神经系统中兼有信号传导和细胞毒性作用，其过度释放可诱导细胞
产生大量氧自由基，导致神经细胞死亡【矧。脑损伤时，神经元大量释放兴奋性
氨基酸，使NMDA受体过度兴奋引起大量钙内流，刺激NOS合成大量NO。氯
胺酮作为一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，阻断兴奋性神经递质的传递及钙内
流，能显著抑制脑组织的NOS水平，同时抑制了NF—KB的活性，因此被认为对
脑损伤有保护作用。Galley[26】等的离体实验观察到氯胺酮可抑制大鼠脑组织NOS
的活性，减少脑组织NO的生成。Li Cy[271等发现经内毒素处理的鼠廊渣巨噬细
胞中，1～100mM氯胺酮呈剂量依赖型抑制亚硝酸盐及TNF．a生成，100mM浓
度以上可抑制iNOS的活性和蛋白表达。沈志耘【28】等的实验亦显示：ARDS大鼠
氯胺酮处理组氧合指数明显改善，肺组织iNOS活性及NO含量显著降低，病理
形态学改善。
硕士学位论文
2．5氯胺酮与钙离子
钙离子作为第二信使在细胞中广泛参与各种生命活动，如肌肉收缩、细胞
运动、分泌，神经传递、细胞增殖分化等过程。细胞内钙离子浓度稳态失常是
组织器官损伤乃至死亡的重要机制之一，这种稳态可被多种因素打破，如缺血
再灌注、严重创伤、感染、休克等。严重感染和内毒素血症患者细胞内[Ca“]的
升高可促进TNF．a等一系列炎症介质的释放【29】。从氯胺酮的作用原理可以推断
出氯胺酮可通过对钙的调节来产生临床效应。研究发现，氯胺酮呈剂量依赖性
抑制KCl诱发的胞内钙荧光强度升高的幅度，尤以100和300uM氯胺酮组明显，
其机制可能是氯胺酮抑制了细胞外Ca2+经膜电压依赖式钙通道内流，使胞内游
离钙浓度降低所致，但不影响肌浆网释放钙的功能【30】。钙浓度的降低可抑制血
小板聚集，后者易粘附于受损血管内皮下暴露的胶原纤维，释放大量活性物质，
促使SIRS的发生发展，并启动凝血系统，引起DIC。Chang y131l等根据研究结
果推测：氯胺酮可能是通过改变血小板膜的流动性，影响磷脂酶c的活性，从
而减少磷酸肌醇的降解和P47磷酸化，阻断细胞内Ca“的流动和TXA2的合成，
最终阻断了血小板聚集。
3、结语
综上所述，氯胺酮除麻醉以外的各种抗炎及器官保护功能已逐步被人们了
解并接受，其作用机制复杂，目前仍未完全阐明，且用于抗炎、脑保护等l临床
治疗的可行性研究以动物实验居多，用于人体还有待进一步l临床验证。
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综述
南方医科大学
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小剂量氯胺酮对肝移植围术期细胞因子的影响
作者： 杨哲
学位授予单位： 第一军医大学
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1.期刊论文杨哲.陈仲清.蒋晓青.YANG Zhe.CHEN Zhong-qin.JIANG Xiao-qing 亚麻醉剂量氯胺酮对肝移植围术期
细胞因子的影响-南方医科大学学报2006,26(6)
目的探讨原位肝移植围术期亚麻醉剂量氯胺酮对血清细胞因子水平的影响.方法将行经典式原位肝移植手术病人20例随机均分为氯胺酮组(于麻醉后
手术前静脉注射氯胺酮0.25 mg/kg·b.w.,继以每小时0.5 mg/kg·b.w.持续静脉滴注,无肝期暂停,开放前10min重启至手术结束);对照组(给予同等容量
生理盐水),并于麻醉后手术前、阻断前5min、开放前5 min、开放后15 min、开放后60 min、术毕即刻、术后4 h、术后24 h采集动脉血,酶联法检测血清
中TNF-α、IL-6、IL-10水平.结果无肝期两组病人血中3种细胞因子水平较术前均显著增加(P＜0.05),以IL-6和IL-10更为明显,开放后进一步上升,并于
开放后60min达高峰,术后24h降至较术前略高水平.氯胺酮组TNF-α水平从阻断前5 min至术毕4 h均显著低于对照组(P＜0.05),IL-6水平从阻断前5 min至
开放后60 min明显低于对照组(P＜0.05),IL-10水平在各个时间点两组间均无影响(P＞0.05).结论肝移植术中由于缺血再灌注及手术应激,机体产生明显
的炎症及抗炎反应,以IL6及IL-10更为灵敏.氯胺酮能够抑制TNF-α、IL-6的上升,对IL-10的作用不明确.
2.期刊论文李斌.张培建大鼠肝移植模型中乙醚、氯胺酮麻醉的对比研究 -山东医药2008,48(19)
将SD大鼠134只随机均分为4组,A、B组为肝移植供体大鼠组、C、D组为受体手术组,A、C组采用氯胺酮麻醉,B、D组使用乙醚麻醉.依据各组大鼠术中
出现呃逆、躁动、闻及呼吸道分泌物、呼吸抑制以及死亡的例数判断不良事件的发生.结果 B、D组不良事件明显多于A、C组;但是受体手术中,采用C组因
非手术原因造成死亡的恶性事件的发生率却显著高于D组.认为供体大鼠采用氯胺酮麻醉效果满意可靠,受体大鼠在肝移植手术中采用乙醚麻醉更安全可取
.
3.会议论文楼琦.刘月环.金晓音.萨晓婴近交系大鼠原位肝移植麻醉方法的探讨 2006
目的:研究氯胺酮与乙醚联合用药在SPF级近交系大鼠原位肝移植模型制作过程中的可行性.
方法:将50只SPF级近交系Brown Norway(BN)大鼠(受体)与50只SPF级近交系Lewis大鼠供体按体重随机配对分为5组(n=20):氯胺酮(120mg/kg)组,氯胺
酮(120 mg/kg)+乙醚组,氯胺酮(80 mg/kg)+乙醚组,氯胺酮(50 mg/kg)+乙醚组和乙醚组.观察每种麻醉方法对动物的麻醉效果与对实验的影响.
结果:氯胺酮(50 mg/kg)+乙醚组麻醉效果优于其它各组(p＜0.01).
结论:氯胺酮(50 mg/kg)与乙醚联合用药易于控制麻醉深度、并可根据手术时间的长短调整麻醉时间,减少氯酮胺与乙醚引起的并发症.可以作为制作
大鼠原位肝移植模型的首选麻醉方法.
4.期刊论文余斌.秦磊.钱海鑫.YU Bin.Qin Lei.QIAN Hai-xin 大鼠肝移植的麻醉 -苏州大学学报（医学版）
2005,25(2)
目的研究氯胺酮在大鼠肝移植中的合适剂量.方法对100只雄性Wister大鼠行40例肝移植,观察供受体麻醉过程、药物剂量和效果. 结果供体手术氯胺
酮麻醉的剂量以100～125 mg/kg合适,受体手术氯胺酮麻醉的剂量以75～100 mg/kg合适.结论在大鼠肝移植的手术中,氯胺酮是一种理想的麻醉药品.
5.期刊论文彭勇.龚建平.刘长安.王炜.严律南大鼠原位肝移植模型制作过程中麻醉方法的选择 -中国普通外科杂
志2003,12(9)
目的研究在大鼠原位肝移植模型制作过程中麻醉对大鼠的影响,以便合理选择正确的麻醉方法.方法用SD大鼠以改进的二袖套法制作大鼠原位肝移植
模型.将100只大鼠随机分为5组:对照组,乙醚组,氯胺酮组,水合氯醛组,戊巴比妥组.观察每种麻醉剂的麻醉过程、对大鼠生理和肝功能的影响以及无肝期
开始后的死亡率.结果每种麻醉剂的麻醉过程不尽相同.麻醉对大鼠生理均有影响,其中以乙醚的影响较小,戊巴比妥有较大的肝毒性.无肝期开始后氯胺酮
组、水合氯醛组、戊巴比妥组死亡率较高,而乙醚组无死亡发生.结论各种麻醉对肝移植大鼠均有明显影响.乙醚具有对生理、肝功影响小,无肝期开始后
死亡率低的优点,可作为制作大鼠原位肝移植模型的首选麻醉方法.
6.期刊论文曹忠平.陶国才.刘怀琼.鲁开智.崔剑血小板数量和功能在肝缺血-再灌注过程中的变化 -临床麻醉学
杂志2004,20(6)
目的观察兔肝缺血-再灌注过程中血小板数量、功能及膜蛋白的变化.方法 20只大耳白兔行氯胺酮麻醉,气管切开插管控制呼吸.夹闭肝门30min后恢
复灌注造成肝缺血-再灌注模型,于缺血前、肝缺血25min、再灌注后5和10min由颈动脉采血,测血小板数量、粘附率、最大聚集率,用竞争性酶联免疫法测
定各时点血小板糖蛋白Ⅰb、Ⅱb、Ⅲa(GPⅠb、Ⅱb、Ⅲa)和颗粒膜蛋白-140(GMP-140)数量.结果血小板数量、粘附率、聚集率各时相点和缺血前相比均
显著降低;GPⅠb 数量在各时点和缺血前相比明显减少;各时点GPⅡb数量和缺血前相比,有显著下降趋势;GPⅢa数量在再灌注后5、10min和缺血前及肝缺
血25min相比有显著下降趋势;GMP-140变化呈显著上升趋势;肝脏窦状隙电镜观察,大量血小板积聚和脱颗粒.结论肝缺血-再灌注过程中,血小板数量减少
,血小板积聚于肝窦状隙并大量脱颗粒,其粘附、聚集功能下降.
7.期刊论文李蕾.骆宏.余骏马.张地宝.董春山.徐瑞好.Li Lei.Luo Hong.Yu Jun-ma.Zhang Di-bao.Dong Chunshan.
Xu Rui-hao 经典非转流原位肝移植手术的麻醉管理 -中国组织工程研究与临床康复2008,12(18)
选择2004-06/2006-08合肥市第一人民医院收治的终末期肝病患者25例,均采用经典非转流原位肝移植手术.①麻醉诱导采用丙泊酚、芬太尼、司可林
,血液动力学不稳定者用咪唑安定、氯胺酮、阿曲库铵诱导.麻醉维持用丙泊酚、阿曲库铵泵注、芬太尼间断推注及间断吸入异氟醚.②分别于切皮前、无
肝前期、无肝期即刻、无肝期后5,30 min和新肝期即刻、新肝期后5,30 min以及手术结束时无创或有创连续监测动脉血氧饱和度、中心体温、心率、心
电图、呼气末二氧化碳浓度、尿量、动脉压、股静脉压、中心静脉压及平均动脉压,并采血检测血气电解质变化.25例患者肝移植手术期间的麻醉管理平
稳.①无肝前期收缩压、舒张压、中心静脉压、平均动脉压均较切皮前下降,经补液维持在正常范围内.②无肝期即刻收缩压、舒张压、中心静脉压、平均
动脉压均较切皮前下降(P＜0.01),无尿,而心率、股静脉压较切皮前升高(P＜0.01),所有患者需血管活性药物维持,新肝期即刻收缩压、舒张压较切皮前
下降(P＜0.05).经处理后逆转正常,给予利尿剂后基本改善无尿,此期问股静脉压、中心静脉压、平均动脉压与切皮前差异无显著性意义(P＞0.05).③无
肝期和新肝期酸碱度、剩余碱、碳酸根离子变化明显(P＜0.05).特别是新肝期即刻变化尤为显著.新肝期即刻至新肝期后5 min血钾水平均较切皮前升高
(P＜0.01),血钙水平从新肝期即刻至新肝期后5 min均较切皮前下降(P＜0.05),处理后效果良好.经典非转流原位肝移植手术成功的麻醉管理在于对患者
手术前评估、平稳的麻醉诱导和维持、各手术时期血液动力学和机体稳态以及血管活性药物应用等综合指标的把握.
8.期刊论文崔剑.陶国才.易斌.鲁开智.毕敏猪同种原位背驮式肝移植术的麻醉 -重庆医学2002,31(10)
目的观察猪同种原位背驮式肝移植术和麻醉过程中的生命体征及内环境变化,探讨猪的原位肝移植术的麻醉处理方法.方法氯胺酮+氟哌啶麻醉诱导
,采用气管插管机械通气,氯胺酮+琥珀胆碱(或泮库溴铵)维持麻醉,辅以小剂量多巴胺等血管活性药物支持循环、维持血流动力学稳定,施行同种异体原位
背驮式肝移植术.结果在肝移植麻醉及手术过程中,中心静脉压(CVP)、血压(BP)、心率(HR)、碱剩余(BE)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)等均有较大的波
动,其中在无肝期至新肝期后0.5h是变化最剧烈的时段(P<0.05),由于实行机械通气,动脉血氧分压(PaO2)在各时段无显著差别(P>0.1).结论运用氯胺酮
+肌松剂为主的麻醉、配合适当的血管活性药物及呼吸支持,能很好地满足猪的同种原位肝移植的实验手术,合理应对无肝期至新肝期后0.5h之间的循环系
统和机体内环境的剧烈变化是麻醉是否成功
9.期刊论文温开兰.陈江山.范丹.兰志勋实验犬原位肝移植术中静脉-静脉转流时腹主动脉阻断的意义 -实用医院
临床杂志2005,2(2)
目的通过对实验犬原位肝移植的麻醉及管理,为临床开展人体肝移植做准备;观察无肝期两种不同处理方法对实验犬的血流动力学及实验成功率的影
响.方法24只健康犬被分为供体组和受体组,均肌肉注射氯胺酮、氯丙嗪,入睡后保留自主呼吸行气管插管,受体犬行前肢动脉穿刺以监测平均动脉压及心
率.在无肝期将受体犬分成2组:Ⅰ组仅行静脉-静脉转流,Ⅱ组做静脉-静脉转流的同时阻断腹主动脉.结果两组受体犬在诱导后、病肝切除期血流动力学指
标差异无显著性意义(P＞0.05).在无肝期、新肝期及术毕血流动力学指标差异有显著性意义(P＜0.05).结论无肝期行静脉-静脉转流的同时阻断腹主动脉
有助于实验犬的血流动力学稳定,提高了动物实验的成功率.
10.期刊论文雷黎明.刘进.林浩铭.LEI Li-ming.LIU Jin.LIN Hao-ming 非局麻药的局部麻醉/镇痛作用 -国际麻
醉学与复苏杂志2007,28(2)
一些非局麻药物已被证实在局部给药后可以产生局部镇痛作用.许多研究证实了阿片类药物、曲马多、肾上腺素、可乐定、新斯的明、维拉帕米和氯
胺酮有确切镇痛作用且是通过局部起作用.这些药物临床特点突出,但伴随的副反应可能会限制它们的应用.
本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Thesis_Y974577.aspx
授权使用：北华大学图书馆(bhdxtsg)，授权号：31c96b5b-3b9c-4027-800f-9db40125269c
下载时间：2010年7月15日
硕士学位论文
小剂量氯胺酮对肝移植围术期细胞因子的影响
姓名：杨哲
申请学位级别：硕士
专业：麻醉学
指导教师：陈仲清
20060701
硕士学位论文
,J,-N量氯胺酮对肝移植围术期
细胞因子的影响
硕士研究生：杨哲
指导教师：陈仲清
摘要
研究背景：排斥反应、感染、原发性脏器无功能一直是肝移植术后病人死亡
的主要原因。有文献报道，血浆中肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor—alpha，
TNF—a1、白细胞介素(interleukin，IL)．6水平与术后感染、排斥反应密切相关。
细胞因子调节机体的免疫应答和炎症反应，它的释放是机体启动防御机制的关
键环节之一。在肝移植手术中，组织创伤、大量失血、低血压、尤其是无肝期
和新肝早期移植肝脏的缺血再灌注损伤，均可刺激机体产生与细胞因子相关的
炎症反应，且较其它外科手术更为剧烈，可导致细胞因子调节失控，损害移植
器官功能，增加术后并发症发生率及死亡率。麻醉对免疫系统具有一定的调节
功能。氯胺酮作为一种传统静脉麻醉药物，经文献证实，具有明确的抗炎作用，
因此可能对肝移植术中的炎症反应产生影响。
目的：通过检测血浆中细胞因子水平，探讨肝移植围术期细胞因子的变化规
律及d,N量氯胺酮对它的影响，并研究细胞因子水平与术后并发症之间的关系，
验证能否从麻醉角度对肝移植病人炎性反应产生抑制作用，从而降低细胞因子
水平，减轻缺血再灌注损伤，为麻醉更加合理的实施提供依据。
方法：选取同种异体原位肝移植病人20例，随机分为试验组(K组)和对照
组(C组)，每组10例。试验组于麻醉后手术开始前静注氯胺酮O．25mg／kg，继以
0．5mg／kg．h速率持续静滴，无肝期开始时暂停，新肝期前10min再次启动，直至
手术结束。对照组给予等容量生理盐水，使用方法同上。分别于麻醉后手术前
(T1)、无肝期前5min(T2)、新肝期前5min(T3)、新肝期15min(T4)、新肝期60min(T5)、
新肝期3h(T6)、术后4h(T7)、术后24h(Ts)采集动脉血，酶联免疫吸附法检测血
浆TNF．a、IL-6、IL-IO。同时监测相应时间点血流动力学指标、动脉血乳酸、
中文摘要
pH值、剩余碱(BE)。监测术后30天感染发生率，并根据感染分布情况将20例
病人另分为感染组(Y组)及非感染组∞组)。采用SPSSl0．0统计软件进行数据处
理，所有数据以均数4-标准差(孑土s)表示。重复测量方差分析用于评估组间及组
内各时间点间有无差异，若差异显著，组间同一时问点比较采用两个独立样本t
检验，组内比较采用最小有意义差异(1east significant difference，LSD)t检验。感
染率比较采用Fisher精确概率法(Fisher’S Exact test)。P<0．05(双侧)认为差异有
显著性。
结果：
(1)TNF—a：C组手术开始后各时间点浓度显著上升(尸
上升妒r O．05 PS．T：)，术后4h(T7)即与术前差异不显著?=O．074 vS．T：)．2组均
在新肝期60min(Ts)达峰值，与新肝期前5min(T3)相比有显著性差异俨=O．187)。
组间比较K组与C组从无肝期前5minfr2)至术后4h(T7)均有显著性差异(JD(
0．05)，K组明显低于c组。
(2)IL一6：手术开始后即呈逐步上升趋势，2组无肝期前5min【(T2)至术后24h(T8)
各点分别与术前比较均有显著性差异(c组：尸<0．05；K组：尸<0．05)，2组均
于新肝期60rainfr5)达峰值，与新肝期前5rain(T3)相比有显著性差异(P<0．01)。
组间比较C组无肝期前5min(T2)至新肝期60min(Ts)与K组差异显著垆<0．05)，
K组低于C组。
(3)IL．10：术前试验组6例、对照组7例病人未测出，无肝期前5minfr2)
所有病人血中均可测得。2组除术后24h(Ts)夕b，余时间点和术前(T1)相比均有显
著性差异(C组：JD<0．05：K组：尸<0．05)，新肝期IL-10水平显著上升，并于
新肝期60rain(Ts)达高峰，与新肝期前5min相比有显著性差异(尸<0．05 VS．T3)。
组间比较各时间点差异无显著性。
(4)感染组与非感染组TNF．a、IL-10水平在各时间点无差异(P=O．207，
0．772)，IL-6水平在无肝期前5rain(T2)、术后4h(TT)、术后24h(T8)有显著性差异
fP=O．024，0．000，O．001)。
II
硕士学位论文
(5)K组与C组术后感染率差异不显著(P=0．07)。
(6)K组与C组间血流动力学指标、pH值、BE值差异不显著(尸>O．05)。
(7)乳酸在手术开始后呈逐步上-Yl-趋势，新肝期明显上升，与术前比较均差
异显著(P<0．01)，术后24h降至接近术前水平(尸>0．05)。K组与C组间差异不显
著。
结论：
(1)肝移植手术可使机体产生明显的炎症及抗炎反应，血浆中TNF-a、IL-6、
lL．10水平迅速上升，以无肝期及新肝期60min变化更为明显， IL-6、IL-10较
TNF．a上升幅度更大。
(2)小剂量氯胺酮可抑制肝移植围术期血浆中TNF—a、IL-6的上升幅度，对
IL．10无影响。
(3)IL．6对手术应激的高反应和术后的相对高水平与术后感染的发生具有一
定相关性。
(4)该剂量氯胺酮不能对血流动力学及酸碱平衡、动脉血乳酸浓度产生影响。
关键词：肝移植氯胺酮细胞因子
III
硕士学位论文
Effects of low-dose ketamine on plasma
concentration of cytokines during
orthotopic liver transplantation
Name：YangZhe
SuperVisor：Chen Zhong-qing
ABSTRACT
Background：Early allograft rejection，infection and poor initial graft function
may increase mortality of orthotopic liver transplantation(OLT)．Tumor necrosis
factor alpha(TNF-a)and interleukin(1L)一6 were believed to be related to
postoperative rejection and infection．Cytokines regulate the immune and
inflammatory response．Stress and trauma of surgery,excessive blood loss，
persistent hypotension，in particular the anhepatic phase and subsequent
ischemia-reperfusion injury cause inflammatory response which correlate with
cytokine during orthotopic liver transplantation(OLT)．Inadequately regulated
cytokine production resulted from excessive inflammatory response maybe harmful
to the body．Various anesthetics have been suggested to interfere with the immune
system．It was reported that ketamine，as an traditional intravenous anesthetic，could
attenuate production of cytokines．
Objective：The purpose of this study was to investigate the trend of perioperative
levels of TNF．a，IL．6 and IL-10 in plasma in patients undergoing liver transplantation，
and evaluate the effects of low．dose ketamine on them．The correlation between
postoperative complications and levels of cytokine were also discussed in this study·
These observations maybe of value for more rational anesthetic protocol to depress
the cytokine levels and decrease reperfusion injury．
英文摘要
Methods：Twenty patients underwent OLT were randomly divided into two
groups：Ketamine group received ketamine which inject intravenously bolus of
0．25mg／kg followed by an infusion of 0．5mg／kg’h until the end of operation except
anhepatic phase(group K，n=10)，control group received the same amount of saline
instead of ketamine．Sample from arterial blood were obtained at the start of
surgery(T1)，5min before the anhepatic phase(T1)，5rain before recirculation(T3)，
15min，60min and 3h after recirculation(T4，T5，T6)，4h and 24h after operation(T7，T8)．
Plasma levels of TNF-a．IL-6 and IL一10 were measured by ELISA．Hemodynamic
parameters and arterial blood lactate，pH，BE at every timepoint were recored．Twenty
patients were also divided into two groups(group Y with infection VS gruop Nwithout
infection)in according to occurrence of infection in the first 30days after
transplantation．Statistical analysis was performed using SPSS 10．0 for windows．
ANOVA for repeated measures were evaluated for multiple comparisons between and
within the groups．Comparison of cytokine concentrations were assessed by
independent—sample t-test for significance of comparisons between groups and least
significant difference(LSD)for significance of comparisons within group．
Resuits：
(I)TNF．a：The concentration in plasma were significantly rised from T2 to T7 in
group c(P<0。05 Vs．T1)and from T3 tO T6 in group K(尸<0．05 VS．T1)．The level in
two groups rised rapidly after recirculation(P
0．05)．Between groups．the level of TNF-a in goup K from T2 tO T7 were lower
significantly than group cr尸
groups were similar．The concentration at every timepoint were significantly
increased as compared with the baseline values(T／)(尸
within 24h after operation but still higher than Ta in both two groups(P<0．05)．The
硕士学位论文
levels of IL-6 in goup K from T2 tO T5 were lower significantly than group CrP<
0．05)．
(3)IL·10：IL-10 was not detected in 6 patients in group C and 7 patients in group
Kat T a．From T2，it can be detected in all patients．Two groups indicated the similar
trend．The concentrations kept on rising during anhepatic phase as compared with the
baseline values(Tx)(P<0．05)and rised further after recirculation(P
after operation(P>O．05)．The differences between groups were not significant at any
timepoint(P>O．05)．
(4)The differences between TNF-a，IL-10 concentrations at any timepoint were
not significant in group Y and group N．The levels of IL-6 in goup N at T2，T7 and T8
were lower significantly than group YrP
N舻=O．07)．
(6)No difference was found in hemodynamic parametrs and arterial blood lactate，
pH，BE between group K and group c(P>O．05)．
(7)The level of arterial blood lactate kept on rising and reached the peak point at
the end of operation(P
Conclusion：
(1)Ischemia—reperfusion injury and surgical stress induces pro—and
anti—inflammatory cytokines response during liver transplantaion which TNF—a．IL-6
and IL-10 concentration in plasma rised significantly,especially in anhepatic phase
and after recirculation．IL-6 and IL-10 are more sensitive than TNF．a．
(2)Low-dose ketamine can depress elevation of TNF—a and IL-6 resulted from
stree and ischemia-reperfusion．The IL-10 level was not influenced．
(3)The concentration of IL-6 kept on a relative high level after operation may be
英文摘要
a predictor of subsequent infection in OLT
(4)This dose ketamine did not influence hemodynamics and acid—alka balance
KEYWORDS：Liver transplantation Ketamine Cytokine
硕士学位论文
前言
肝移植手术是目前针对终末期肝病最为直接、有效的治疗措施。从1963年
Starzl等人实施第一例肝移植手术至今，半个世纪以来，随着手术技巧日臻完善、
麻醉技术逐步成熟、术后护理质量提高、有效免疫抑制剂的出现以及人工肝辅
助技术，使肝移植成功率逐年上升。根据联合器官分配网络(United Network for
Organ Sharing．UNOS)提供的资料，在美国，肝移植1年生存率为87．6％，3年
79．8％，5年74．5％，最长存活纪录已经接近30年。目前全球肝脏移植例数已超
过90，000例，每年增加6，000～8，000例。我国2001年施行肝移植486例，2004
年约1800例，总体围术期死亡率视术前患者状况不同，介于5％～20％之间，
中长期生存率则与国外差距很大，3年生存率仅为60％左右，5年生存率低于
40％f来源于37。C医学网)。主要死亡原因包括术后感染、排斥反应、原发性脏器
无功能。因此如何降低肝移植术后并发症发生率一直是困扰临床医生的首要问
题。有文献报道【1、”，术中细胞因子水平与术后并发症如感染、排斥反应等显著
相关。
细胞因子(cytokine，CK)是由免疫细胞(如单核／巨噬细胞、T细胞、B细胞等)
和某些非免疫细胞(如血管内皮细胞、成纤维细胞等)在应激原刺激下合成、分泌
的一类小分子蛋白。应激原包含各种内外环境因素(如高热、低氧、感染、创伤
等)及心理、社会因素(如紧张、焦虑、愤怒等)，尽管性质各不相同，只要刺激
强度足够，均可诱发全身性非特异性防御反应，激活各类免疫及非免疫细胞，
释放多种炎性介质，细胞因子是这些介质中的重要组成部分。作为细胞间信号
传导的信使，它与细胞表面相应受体结合，调节细胞的生长、成熟、修复，介
导和调节机体免疫应答及炎症反应的强度和持续时间，刺激造血功能，并参与
组织修复。各种因子间可相互诱生，呈现正性或负性调节作用，如白细胞介素
finterleukin，IL)一1能诱导IL．2、IL-4、IL．6的生成，IL一4、IL-10对肿瘤坏死因
子“umor necrosis factor alpha，TNF．a)、IL．1、IL．6、II-,-8有负性调节作用，部分
因子还能够对自身发挥正反馈调节，这种相互作用是细胞因子间形成级联放大
前言
效应的基础。
在机体的急性炎症反应中，细胞因子一方面作用于局部，使血管内皮通透性
增加，白细胞及内皮细胞表面粘附分子表达增强，趋化炎症效应细胞向炎性区
域游走。另一方面又以内分泌形式作用于全身，表现为中性粒细胞上升、发热、
促肾上腺皮质激素分泌、循环铁锌浓度下降、肝脏合成急性反应蛋白增加f 31。一
般情况下这些改变可使损伤和炎症反应局限化，并激活修复过程，促进正常功
能恢复，但若应激过于强烈，则可能触发细胞因子级联效应。
处于级联网络中的细胞因子大致可分为促炎和抗炎两类。在促炎因子中，
TNF．a被认为是最重要的炎症反应启动因子，它可通过多种途径激活内皮细胞，
活化凝血因子，降低蛋白c活性，使内皮细胞和白细胞表面粘附因子过度表达，
增加中性粒细胞聚集和氧自由基的释放等，并和iL．1一同正反馈调节核因子．1cB
(nuclear factor-kappa B，NF—KB)活性，启动其它一系列基因的表达。IL-6是对创
伤早期比较敏感的指标【4】，创伤越大，IL．6峰值越高，而腔镜技术可以使IL．6
上升幅度大大降低钆因此IL．6可以反应组织损伤的范围和严重程度。研究人
员通常将二者作为炎症反应严重程度的指标。抗炎因子中目前关于IL一10的研究
较多，它主要由肝脏枯否氏细胞产生，能够持续抑制巨噬细胞活性，阻滞炎性
因子TNF．a、IL．1的释放，下调炎症反应水平，但过度的IL-10释放可能会导致
免疫抑制，Beulens认为这是IL-10抑制抗原提呈细胞活性的结果【610通常情况
下，两类因子问保持动态平衡，可以为组织修复提供一个较稳定的内环境，但
若反应过于强烈，则会导致二者失衡。当促炎反应占优势，可表现为全身炎症
反应综合征，出现休克、细胞凋亡；若抗炎反应占优势，则可能因为免疫功能
严重受抑制而导致无法控制的感染，甚至危及生命。Gogos[7】的试验中发现，IL．10
的水平与感染严重程度呈正相关，持续上升的IL-10常提示预后较差。近年来，
有研究人员尝试将IL-10通过生物工程技术转导至移植干细胞，希望能诱导机体
产生免疫耐受，延长移植器官生存时间，远期效果还有待进一步观察【8】o
在肝移植手术中，组织创伤、大量失血、低血压均可刺激机体产生与细胞因
2
硕士学位论文
子相关的炎症反应，尤其是无肝期和新肝早期移植器官的缺血再灌注，使得炎
性介质的释放较其它外科手术更为显著【911 01。Faybik[11】等认为，缺血再灌注是细
胞因子大量产生的主要原因。动物模型发现，移植肝脏再灌注期间有两个特征
性改变：窦状内皮细胞在数分钟内迅速失活，肝状窦基底膜裸露；枯否氏细胞
的激活，细胞表面脱颗粒，吞噬作用增强旧131。枯否氏细胞是机体组织修复数
量最多的细胞，它的激活将释放大量炎性介质，包括氧自由基、血小板活化因
子、细胞因子、强力血管收缩物质如：前列腺素、白三烯等。这些介质通过参
与调节内皮细胞和白细胞表面分子的表达，趋化白细胞、血小板等向裸露的血
管内皮粘附，降低移植脏器血流量，甚至阻塞血管，导致微循环障碍加重，进
～步损害器官功能。Mikill”、Muellerll“、KubalaI”】等在各自的研究中分别观察
到TNF．a、IL．6、IL．8、IL．10在新肝期大幅度上升。这些因子的过度产生，必
然使炎性细胞过度激活，除释放更多细胞因子引起级联效应外，还会产生细胞
毒性物质，进一步损害组织器官功能，增加术后并发症发生率。
对于肝移植病人来说，这种手术创伤和缺血再灌注是不可避免的，因此，
人们正努力寻求各种途径减轻炎症反应，如提高手术技巧和熟练程度，减少缺
血时间，更新冷缺血脏器保护液成分，进行缺血预处理等I”】，对多种炎性介质
给予药物干预，如氧自由基清除剂、钙离子拮抗剂、甘氨酸等【1819】，并发现TNF-a、
IL-6、IL-8等均有不同程度下降。
近几年来，有学者就麻醉对细胞因子、免疫反应等方面的影响进行了大量
研究，结果表明，麻醉对于免疫具有一定的调节功能，其分子学机制尚不清，
目前普遍认为，麻醉药物的使用一方面可以抑制手术和疼痛带来的不良应激，
阻断神经体液通路间接影响免疫功能(离体试验表明肾上腺素能受体激动剂可抑
制免疫反应1，另一方面对特异及非特异性免疫有直接抑制作用。不同麻醉药物
作用各不相同，Takaono[20】的试验发现，异丙酚能够阻止体外脂多糖
flipopolysaccharide．LPS)诱导的IL．6、IL．10生成，戊巴比妥则诱导IL-10生成。
局麻药可抑制自然杀伤细胞活性，抑制粒细胞趋化、粘附、吞噬及呼吸爆发等
前言
功能【21】。阿片类药物对细胞因子的作用研究结论不一，crozier【22】等认为芬太尼
具有延迟IL．6的分泌及降低峰值浓度的作用。而Brixl231的试验证明，心脏手术
中阿片类药物的用量不能影响细胞因子水平。Larsenl24】等将相当于临床浓度的多
种麻醉药物作用于体外培养的人全血细胞，结果表明，硫喷妥钠、氯胺酮及异
丙酚抑制LPS刺激的TNF．a反应，氯胺酮降低IL-1B产生，硫喷妥钠、依托咪
酯、异丙酚抑制IL．12ra释放，同时增加IL．10的生成，咪唑安多和芬太尼则不
影响细胞因子水平。不同麻醉方式也会产生不同影响，异氟醚吸入麻醉与异丙
酚全凭静脉麻醉均可减少炎性细胞因子的生成，部分学者认为异丙酚抑制作用
更为显著，部分则认为二者无差别【25】，但在异丙酚较异氟醚更能显著提高抗炎
因子IL-10的水平这一点上意见基本一致【261。张光明【27】等观察到吸入麻醉药异
氟醚能增强肝脏部分tfj除病人外周血淋巴细胞促炎性细胞因子mRNA表达，提
示异氟醚可能加重机体炎性反应。
关于氯胺酮抗炎作用的研究结论比较一致【28．331。裴凌【30】等将氯胺酮用于经
内毒素处理的大鼠，发现试验组较对照组动脉血浆TNF．a含量普遍明显下降、
动脉血氧分压较高，认为氯胺酮抑制了内毒素引起的过强的免疫反应。Kawasaki
等【3l 32、33】也已通过多次实验证实，氯胺酮在体内和体外均可明显抑制LPS诱导
的TNF—a、IL．6、IL-8等产生。即使亚麻醉剂量仍能达到上述效果。Roytblat[34】
发现，心脏手术病人如转流前给予氯胺酮O．25mg／kg单次静推，将大大降低患者
体外转流后及术后7天血中IL-6水平。
本试验选用小剂量氯胺酮目的在于观察其抗炎效能。目前所查阅到的文献
中静脉麻醉药物对肝移植围术期细胞因子的影响方面的研究较少，大多是针对
内毒素血症和非移植手术病人、以及动物模型和离体试验居多。由于移植手术
的特殊性，很可能会产生不同的细胞因子变化特点，本试验将以肝移植病人作
为研究对象，从以下几个方面进行研究：
(1)肝移植围术期血浆中细胞因子的变化规律：本试验分别选取TNF．a、IL-6
和IL-10作为炎性和抗炎因子的代表进行研究。
4
硕士学位论文
(2)小剂量氯胺酮对血浆中细胞因子水平的影响。考虑到患者的肝功能状况，
我们选用较小剂量，小剂量氯胺酮被定义为单次肌肉注射剂量不超过2mg／kg，
静注或硬膜外腔不超过1mg／kg，连续静脉输注速率≤2q“g／l(g．minl35J。探讨能否
从麻醉角度对肝移植病人的炎性反应产生抑制作用，从而降低细胞因子水平，
减轻缺血再灌注损伤，为麻醉更加合理的实施提供依据。
(3)细胞因子水平与术后并发症之间的关系。关于能否将细胞因子作为术后
并发症的预测指标结论不一，多数认为TNF．a的峰值与术后排斥反应有关，IL-6
与术后感染发生率相关，有的则认为其作用有限【1’2、361。本试验将根据研究结果
进一步论证前人的观点。
(4)观察术中血流动力学、乳酸及酸碱平衡的变化规律，研究氯胺酮在该剂
量浓度下能否对机体循环及内环境产生影响。
材料与方法
材料和方法
一、主要药品
氯胺酮，山西耀威制药有限公司
异丙酚，阿斯利康公司
咪唑安定，徐州第三制药恩华药业集团
舒芬太尼，湖北宜昌人福药业有限责任公司
维库溴铵，浙江医药股份有限公司仙居制药厂
异氟醚，山东力诺科峰制药有限公司
TNF．a试剂盒，深圳晶美生物工程有限公司
IL-6试剂盒，深圳晶美生物工程有限公司
IL-10试剂盒，深圳晶美生物工程有限公司
二、主要仪器
HP呼吸循环监测仪，美国
麻醉机，Aestiva／5 7900，德恩欧美达公司
iSTAT血气分析仪，美国
连续心排监护仪，美国爱德华生命科学有限公司
漂浮导管，美国爱德华生命科学有限公司
佳士比3100微量泵，英国佳士比医疗仪器有限公司
高速低温离心机，3-18K，德国Sigma公司
酶标仪，BIORAD，MODEL550日本
三、研究对象
选取2005年3月～12月期间行同种异体原位肝移植病人20例，ASAIII级，
其中男17例，女3例，平均年龄43_+5．0岁，心肺功能良好。原发疾病包括：原
发性肝癌13例，肝炎肝硬化合并肝癌7例，肝功能评分(Child评分)5～11分。
所有病人在术前经适当内科治疗已将凝血功能、电解质及酸碱平衡等调整至接
近正常水平。手术方式均采用经典式原位肝移植，供肝冷缺血时间<12h，热缺
硕士学位论文
血时间控制在4～10min。
四、实验步骤
1．麻醉方法
所有病人均在静吸复合全麻下行同种异体原位肝移植术。无术前用药，
入室后建立静脉通道，面罩去氮给氧大于5min。麻醉诱导采用咪唑安定0．1～
0．2mg／kg，舒芬1／zg／kg，异丙酚1～1．5mg／l(g，爱可松lmg／kg静脉注射，气
管插管成功后接Drager麻醉机行控制呼吸，吸入氧浓度100％，潮气量8～
10ml／kg，n乎吸频率12～15次／分。行左侧桡动脉穿刺，监测有创血压，右颈
内静脉放置7F三腔Swan．Ganz漂浮导管，接连续心排监测仪。术中以异氟
醚吸入维持，酌情追加维库溴胺、舒芬太尼及咪唑安定。调整呼吸机参数使
ETC02维持在30～45mmHg，调整血管活性药物及补液使血压接近正常水平，
采取保温措施，使手术全程中心血温不低于35．0。C。术中均不采用静脉一静
脉转流。术后带管回ICU，在镇静、镇痛下呼吸机辅助呼吸。
2．按研究目的不同分组：
2．1按药物干预分组：将20例病人随机分为实验组(K组)和对照组(c组)，每组
10例。实验组于麻醉后手术开始前静注氯胺酮O．25mg／kg，继以0．5mg／kg．h
速率持续静滴，无肝期开始时暂停，新肝期前10分再次启动，直至手术结
束。对照组给予等容量生理盐水，使用方法同上。
2．2按术后30天感染情况分组：感染组(Y组)及非感染组(N i11)。
3．血样采集
分别于麻醉后手术前(T1)、无肝期前5min(T2)、新肝期前5min(T3)、新肝
期15min(T4)、新肝期60min(T5)、新肝期3h(r6)、术后4h(TT)、术后24h(Ts)
采集动脉血，以500转／分离心15min，将分离出的血浆分装，冷冻于-80 4C冰
箱，待细胞因子检测。
五、监测指标
1．血流动力学指标：心率(iaR)、有创动脉压(BP)、中心静脉压(cvP)、心排量
材料与方法
(co)、心指数(cI)、肺动脉压(PAP)、肺毛细血管楔E,,(PAWP)、体循环阻力
(SVR)、肺循环阻力(PVR)、左右室做功指数(L／IWswI)、每搏输出量(sV)。
2． 呼吸指标：动脉血氧饱和度(Sp02)、潮气量(VT)、呼吸频率(f)、气道峰压
(PAW)、吸入氧浓度、呼气末二氧化碳分压(ETC02)。
3．动脉血气分析
4．电解质：K十、Na+、iCa2+
5．动脉血乳酸
6．血红蛋白、红细胞压积
7．体温、尿量
8．血浆细胞因子水平：
8．1检测项目：上述血样采集时间点血浆TNF．a、IL-6、iL-iO水平
8．2检测原理：双抗体夹心ELISA法(酶联免疫吸附实验)
8．3标本准备：将血浆置于室温复融混匀，以3000转／分离心10min，取上清液
待测。
8．4操作步骤：见流程图1
标本及不同浓度标准品加入酶标板(100pg／子L)，封住板孔，37℃孵箱孵育90rain
l
洗板4次
l
加入生物素化抗体工作液000／“g／：fL)，封住板孔，37"C，60rain
l
洗板4次
l
加入酶结合物工作液(100agqL)，封住板孔，37"C，30rain
l
洗板4次
l
加入显色剂(10叫∥孔)，37℃避光显色15．20min
I
加入中止液(100,．g／孔)
l
混匀，5min内测OD450值(酶标仪波长450nm)
图1血浆TNF，a、IL-6、1L-10含量检测操作流程图
8．5结果判断：根据标准品浓度及OD值绘制标准曲线，用SPSSl0．0软件拟合
出浓度--OD值曲线方程，将标本OD值带入方程，求出浓度。
硕士学位论文
8．6灵敏度：TNF-a 15pg／ml、IL-6 15pg／ml、IL-IO 15 pg／ml。
9．术后30天内感染发生情况
术后感染诊断标准参照《中华人民共和国卫生部医院感染监控协调小组医院
感染诊断标准》。
9．1观察试验组与对照组感染分布情况
9．2观察感染组与非感染组病人细胞因子水平
六、数据处理
采用SPSSIO．0统计软件进行数据处理，所有数据以均数!标准差(i±S)表示。
根据用药情况分为对照组(C组)和试验组(K组)，组间一般情况比较采用两个
独立样本t检验。重复测量的方差分析用于评估组间及组内各时间点间有无差
异，若差异明显，组间同～时间点比较采用两个独立样本t检验，组内比较采用
最小有意义差异(1east significant difference，i_so)-t检验。感染率比较采用Fisher
精确概率法(Fisher’S Exact test)。P<0．05(双侧)认为差异有显著性。
根据术后感染情况分为感染组(Y组)和非感染组(N组)，重复测量的方差分
析用于评估两组间有无差异，若差异明显，组问同～时间点比较采用两个独立
样本t检验。P
结果
1、一般情况：两组患者年龄、体重、麻醉药用量、供肝冷热缺血时间、手术时
间、无肝期时间、才"，，，St，?．9一-等差异无显著性(见表1)。所有患者均与术
后12h内清醒，24h内拔管，无明显躁动及精神症状。
表1肝移植手术患者一般情况描述性统计及t检验(i±5)
Tab·1 Descriptive statistics andt-test onbasic condition ofpatients(i±S)
输血量(|T11) 出血霆(m1) 输液量(mI) 味唑安定(mg) 舒芬太尼以g)
228．0+_51 8
224．0+68．2
0．148
0 884
K 1460 0_+488．!
C 1120 0±557．5
t 1．451
P 0164
3a50．n±1R16 1
2630．0±1146．3
1．207
0 243
7044．4±1149 0
6033．3-+1193 7
1．758
0．092
24．5±7．2
23．5-+4．1
0．379
0．709
2、对照组(C组)和试验组(K组)细胞因子水平分析：
2．1重复测量方差分析：
表2．1组间、各时间点、组间t时间点细胞因子水平重复测盘方差分析
Tab．7．．1 Test ofbetween and within subjects effects
方差分析表明，K组和C组TN卜a、IL-6有显著性差异(尸<0．01)，IL-IO差
异不显著(P=o．800)。TNF-a、IL-6、IL-10在各组内不同时间点水平均有显著性
差异沪=o．ooo)。
2．2组间及组内各时间点比较结果：
表2．2
2组患者血清TNF-a、IL-6、IL-10水平组内及组间比较fi±s，n=10)
10
翌主芏些堡墨
Tab．2．2The contrasts ofTNF-a,IL-6,IL-10levelsin serum between andwithin groups(2_+s,n=10) Time??—j!]!!!曼!!!型竺!～————～一—兰：!!!型竺11—— !!：!!塑型竺!——
C K C K C K
Tl 16 7±5 3 131±6 5 6 615 3 6 0±4 3 4．7±5 9 61±7．3
L 25 7±9 7’ 151184+ 110．2_+65 5” 21．1_+10．1“”46 9_+35 5— 37．4_+34 7‘
L 31．0±8 7‘ 19．4+6 7”“ 395 7_+161 5“ 184 0-+150 7”” 149 9-+105 5” 157 9±145 3”
T4 42 8_+18．7— 25 8±8 2””494．3_+229 9“ 229 3-+138 0”” 358 6-+318．3～ 305 3-+233．3”9’
T5 68 5_+24．1”” 34 1-+11 6””” 720 3_+348．7””375 4-+212．3”” 574 2_+479 9．” 559 1_+490 8”9’
T6 45 0±15 7” 24 7±9 9”” 627 9-+493 8” 329 5-+200 9“469 9_+461 4‘400 7-+416 7’
L 30 5--．6 1” 16 0-+4 5” 76 0-+35 8” 50 3-+32 8” 146 8_+113，9” 136．2-+108 7”
b 22，1_+12，6 15 6±5，8 51 0-+32 9‘ 24 8-+27 4” 12 1_+16 3 20 8_+25 8
Berween groups：+P<0 05 VS groupC，“P(O叭159roupC
Withingroups：’P<0．05 VSTh”P
and 3h after recirculation(T4，L，T6)，4h and 24h after operation(T7，Ts)．
TNF_a：C组手术开始后各时间点浓度显著上升俨=O．038，0．002，0．003
O．000，0．000，0．001 VS．T1)，术后24h(T8)降至接近术前水平(P=0．187 VS．T1)，K
组从新肝期前5min(T3)浓度显著上升(P=0．009，O．002，O．000，0．000 VS．T1)，术
后4h(T7)即与术前差异不显著(尸=O．074 VS．T1)。2组均在新肝期60rainrr5)达峰
值，与新肝期前5rain(T3)有显著性差异(尸=0．187)。组间比较K组与C组从无肝
期前5rain(T2)至术后4h(T7)均有显著性差异(P=0．018，O．004，0．017，O．001，0．003，
O．ooo)，K组明显低于C组f见图11。
Timepoint
11
Hg．1 Comparison
of plasma TNF-a
levels between group
C and groupK
fJ暑d)∞止，J上
结果
IL-6：手术开始后即呈逐步上升趋势，C组和K组组内不同时间点比较，无
肝期前5min(T2)至术后24h(T8)各点与术前比较均有显著性差异(c组P=0．001，
0．000．0．000，0．000，0．003，0．000，0．004；K组P=o．005，0．005，0．001，0．000，
0．001，0．002，0．007)。2组均于新肝期60min(T5)达峰值，与新肝期前5min(，r3)
有显著性差异(J口<0．01)。组间比较C组无肝期前5min(T2)至新肝期60min(T5)与
K组差异显著(P=o．000，0．007，0．006，O．016)，K组低于c组(见图2)。
Tlmepdnt
Fig．2 Comparison
of plasma IL-6 levels
between group C and
groupK
Fig．3 Comparison
Gruo#f plasma IL-10 levels
a leetween groupCand
+8roupK
IL-IO：术前试验组6例、对照组7例病人未测出，无肝期前5min(T2)所有
硕士学位论文
病人血中均可测得。2组除术后24h(T8)外，余时间点和术前(T1)相比有显著性差
异fC组P=O．006，0．002，0．007，0．005，0．011，0．004；K组P50．026，0．010，
0．003，0．006，0．016，0．005)，新肝期IL．10水平显著上升，并于新肝期60min(T5)
达高峰(P<0．05 vs T3)。组间比较各时间点差异无显著性(见图3)。
3、感染与非感染组组间细胞因子水平
3．1重复测量方差分析：
表3l组间重复测量方差分析
Tab．3．1 Test of between sllbjects effects
方差分析表明，感染组与非感染组问IL．6水平有显著性差异(P=0．000)
TNF．a、IL-IO水平差异不显著。
3．2感染组与非感染组在同一时间点IL-6水平比较：
表3．2感染与非感染组血浆IL．6水平描述性统计及t检验(i±s，m=II，n2=9)
Tab．3．2 Descriptive statistics and t·test oil IL-6 level between groups(±s，”1211，nz=9)
Betweengroups：+P<0．05w groupY．”P<0 01 MsgroupY
结果
检验结果表明，感染组与非感染组IL-6水平在无肝期前5min(T2)、术后
4h(T7)、术后24h(T8)有显著性差异(P=O．024，0．000，0．001)。
4、术后30天感染并发症分布情况见表4
术后随访30天，无排斥反应，肺部感染7例，胆道感染1例，腹水菌培养
(+)者3例，均得到良好控制，无一例死亡。
试验组与对照组感染率差异不显著俨=0．07)。
表4两组患者术后30天感染率
Tab·40ccurrenceofinfectioninthefirst30 days afteroperation伽210)
5、血流动力学指标组内及组间比较
表5．1重复测量方差分析结果
Tab．5．1 Test ofbetween and within subjects effects
CO cI SVR PVR
F P F P F P F P
由方差分析结果可知，各项血流动力学指标在两组间无显著性差异伊>
0．05)，组内各时间点间除MBP外，均有显著性差异俨<0．01)。
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表5．2总体血流动力学指标在各时间点的方差分析(i±s，n=20)
Tab．5．2 ANOVA：Hemodynamics at everytimepoint(i±S，／1=20)
Within groups：‘．P<0．05 VS麻醉后平术前，”P(0 Ol VS麻醉后手术前
HR在手术开始后增快，进入无肝期进一步上升，较术前有显著性差异俨=
O．000，O．ooo)，新肝期显著下降fP<0．05)，术毕降至术前水平；MAP各时间点
问差异不显著；CVP在无肝期明显下降，与无肝期前有显著性差异(P=O．ooo)，
新肝早期迅速上升，至术毕维持于较高水平，与术前有显著性差异俨
早期迅速上升，与无肝期前差异显著俨
逐渐上升至较术前更高水平fP
新肝期迅速下降：PVR在无肝期及术毕与术前相比有显著性差异(P=0．013，
0．001，0．030)。
结果
6、酸碱平衡及动脉血乳酸水平见表6
表6．1重复测量方差分析结果
Tab-6．I Test ofbetween and within subjects effects
由方差分析结果可知，各项血流动力学指标在两组间无显著性差异fP>
0．05)，组内各时间点间均有显著性差异沪<0．01)。
表6．2两组患者各期生化指标fi±s，n=20)
Tab·6．2 ANOVA：Lactic acidlevel、pH、BE at everytimepoint(,i±s，n=20)
各时间点与术前比较，+表示P<0．05，¨表示P<0．01
乳酸在手术开始后呈逐步上升趋势，新肝期明显上升，与术前比较均差异显
著(尸<0．01)，术后24h降至接近术前水平(JD>0．05)。pH值、BE值在进入新肝期
明显下降，以后逐渐上升。
16
硕士举位论文
讨论
1、肝移植围术期细胞因子的影响因素及其变化规律
肝移植手术中影响细胞因子水平的因素很多，如：冷热缺血时间、无肝期时
间、术中输血量、手术时间、血管活性药物的作用等。已有文献分别对此类问
题作过报道，但结论不一。Miki[”l等根据术中出血量将病人分为输血=2000ml
组及<2000ml组，前者细胞因子水平明显高于后者，尤其IL．6对于术中过度出
血及大量输血反应更为突出，且与术后脏器功能相关。Schmidt[38】的人体试验发
现，不同冷缺血时间仅影响IL-8水平，对IL．6、补体、中性粒细胞等均无影响。
John[36】等人针对可能影响细胞因子水平的因素做了较系统全面的分析，研究结
果表明：TNF．a、IL．1、IL．6水平与出血量无关；手术时间、冷缺血时间与IL．1
有关，与TNF-a、IL一6无关；热缺血时间则与各细胞因子时间点均无关，可能
与人体肝移植热缺血时间控制较严格，不足以影响试验结果所致。
由于干扰因素众多，前人研究结论差异较大，且缺乏更为详细的文献报道，
本试验中所选病例将术中输血量粗略限定在2000ml以内，冷缺血、无肝期、手
术时间相对比较集中，两组间冷热缺血时间、手术时间、无肝期时间无显著差
异，除无肝期及新肝期初始数分钟外，无明显低血压、心律失常、大出血、过
敏反应等可能加重机体炎症反应的情况出现。舒芬用量基本控制在200～35q“g，
平均o．5～l／xg／kg．h，与心脏手术临床用药情况相似，Brix[23】的试验证明，心脏手
术中阿片类药物的用量不能影响细胞因子水平，Taylor[41】等也认为临床常用剂量
镇痛药不足对细胞因子产生影响。
健康人体血浆中细胞因子水平很fk王(TNF·a=5．35pg／ml、IL-6=14．8p∥ml、
IL．10=9．2pg／m11或测不出。本试验中受体术前TNF．a水平略偏高，可能与终末
期肝病病人体内常伴有不同程度炎症反应有关，但还不足以引起机体明显的抗
炎反应。从表2对照组各时间点数据可以看出，三种细胞因子水平在无肝前期
和无肝期呈逐步上升趋势，其中IL．6及IL-10的变化幅度远大于TNF—a，说明：
①全身炎症及抗炎反应已被激活，可能与手术刺激有关。手术所致的应激主要
讨论
来源于创伤或手术部位传入神经传递的冲动【3j，可迅速诱发机体产生以防御为主
的非特异反应，激活单核巨噬细胞系统释放炎性因子。②IL．6、IL-10与TNF．a
同步上升，但升高幅度远大于TNF—a，不同于内毒素休克模型中TNF．a先于IL．6
显著上升的变化特点。Fugger、Bellamy[1“21等人的实验亦出现类似情况，作者
推测静脉转流可能触发1L-6早期上升和中性粒细胞激活。对此Alesl43】等认为，
严重感染时血中高浓度TNF—a、IL．1是对体内持续存在的高水平内毒素血症的
反应，而手术应激则通过对创伤和刺激比较敏感的IL-6首先表现出来。我们的
试验也证实，IL-6对手术创伤较TNF．a更为敏感。
三种细胞因子在进入新肝期后，血浆中浓度迅速上升，并于开放后60min
达高峰，与无肝期前5min相比有显著差异护<0．05)。这种细胞因子的急剧变化
与肝脏的缺盅后再灌注密切相关。同时，在肝脏血流阻断期间，消化道因缺血
缺氧通透性增高，液体通过毛细血管滤出形成问质性水肿，肠源性内毒素入血。
正常情况下入门静脉的内毒素可被肝脏枯否氏细胞迅速清除，但当肝功能受损
时，则能够进入体循环。Hamilton[44J等的实验证实内毒素在无肝期上升2倍以上。
内毒素在门静脉开放后入血，进一步激活枯否氏细胞促进炎症介质释放。
试验中还发现，三种细胞因子均于术后24h内降至较术前略高水平，这种变
化趋势与其他类似研究结果相似【36 451。根据以往的文献【46 4”，普通手术应激引
起的炎症反应在术后促炎因子仍会持续上升，甚至延续至术后一周，而移植手
术通常在术后24h内细胞因子浓度迅速下降，研究人员认为与移植术中及术后
的大剂量免疫抑制剂有关。通常若供肝保存期间损伤轻微，则再灌注后肝脏功
能即开始逐步恢复并参与物质代谢，有时术中即可看到胆汁分泌，术后细胞因
子的迅速下降可能也与此有关。
2、小剂量氯胺酮对肝移植围术期细胞因子的影响
氯胺酮属苯环己哌啶类静脉全麻药，作用机制复杂，涉及到天门冬氨酸受
体、阿片类受体、单胺类受体及M受体等多条途径，目前比较明确的观点是作
为非竞争性N一甲基-D一天门冬氨酸(N-methyl—D-aspartate，NMDA)受体拮抗剂。
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NMDA受体广泛分布于中枢和外周神经系统，可引起细胞膜对Na+、K+、Ca“
通透性增加，促使Ca2+内流，进而激活一系列钙依赖性蛋白激酶，产生生物效
应，其中一氧化氮(nitrous oxide，NO)合成酶的激活尤为重要14”。氯胺酮作用于
NMDA受体的苯环己啶结合位点，缩短其开放时间，减少了通道开放频率，从
而阻碍兴奋性递质的传递及NO的合成。
大量文献证实，氯胺酮具有明确的抗炎作用，但以针对内毒素血症、动物
模型及离体试验居多，缺乏用于肝功能不全病人的临床资料。本试验因考虑到
氯胺酮的副作用及患者肝功能状况，选择较小剂量。参考文献∞491，采用氯胺
酮0．25m眺g首剂负荷，0．5mg／kg·hOCU病人镇静镇痛推荐剂量【4别)持续静脉泵
注相结合的方式，以维持较稳定的血药浓度。
试验结果显示，麻醉后手术前K组与C组血浆中细胞因子水平接近，此时
机体内环境尚处于相对稳定状态，两组间没有显著性差异。手术开始后，三种
细胞因子水平逐步上升，其中C组TNF—a在无肝期前5min与术前相比即有显著
性差异，K组则延迟至新肝期前5min有差异。组间比较K组在无肝期前
5minTNF-a、IL．6水平明显低于c组，其中IL．6下降更为显著(TNF-a C b'S K：
25．7±9．7 pg／ml VS 15．1±8．4pg／ml，IL一6 K VS C：110．2--．65．5 pg．／ml VS 21．1+10．1
p∥m1)。IL．10两组间差异不显著。说明该剂量氯胺酮能有效抑制手术应激引起
的促炎因子的释放，在细胞因子高水平时作用更显著。我们推测，除了通过
TNF．a--qL一1一IL．6途径产生间接抑制作用外，可能还直接抑制IL-6生成。其作
用原理可能是通过调节核因子(NF．KBl活性来实现。NF．KB是一种广泛存在并具
有高度调节性能的转录因子，通常与IKB蛋白相结合，在大多数细胞内保持静
止。细胞外刺激(LPS、11NF．a、IL．1B、病毒感染、电离辐射等)能够快速诱导hob
磷酸化降解，释放NF—KB移位至细胞核，与炎症介质基因5’端调控区KB序列
结合，启动基因转录，使血浆细胞因子水平明显升高。Sakail50l等分别用人神经
胶质瘤细胞体外培养和活体小鼠脑细胞进行实验，结果显示氯胺酮在体内和体
外均能抑制LPS诱导的NF—KB活性，并呈剂量依赖型。他们认为：氯胺酮可抑
制胞浆中Ird3降解，阻断NFKB移位至细胞核内参与细胞因子表达的过程，从
讨论
而在转录水平抑制了炎症因子的基因表达通路。国内其他学者动物实验亦证实：
氯胺酮能够抑制缺血再灌注心肌、肝脏、肺、脑组织中的NF．v．B的活性，且抑
制效应与剂量有关151‘5“。
无肝期氯胺酮在肝内的代谢完全停止，此时虽然停止泵注，其血药浓度仍可
以维持一定水平。TNF—a、IL．6在两组间差异显著frNF．a：31．0±8．7 pg／ml FS 19．4
±6．7 pg／ml；IL-6：395．7±161．5 pg／ml坩184．0±150．7 pg／m1)，K组明显低于C组。
IL-10两组间差异不显著。
进入新肝期后，K组与c组三种细胞因子均有显著上升，并于新肝期60min
达峰值，与无肝期前5min相比有显著差异(尸
低于C组，说明氯胺酮可以有效抑制缺血再灌注引起的TN,F．a、!L一6的释放．
对TNF．a的作用更为持久。这种抗炎机制可能涉及以下几个方面：①抑制NF—KB
活性，减少炎性介质释放。②抑制细胞表面粘附因子表达，减少中性粒细胞聚
集和粘附及氧自由基的生成，从一定程度上阻断炎性介质与白细胞之间的恶性
循环。Weigandl55J等在离体人血细胞的研究中发现：氯胺酮可显著抑制细胞受刺
激后CDl8和选择素L表达的上升幅度，及超氧自由基的生成，并呈剂量依赖
型。③对自由基的清除作用。肝脏再灌注后，肝实质细胞、激活的枯否氏细胞、
中性粒细胞产生的氧自由基，一方面攻击血管内皮，毒性物质(内毒素、NO、PAF、
TXA2)表达加强，通透性增加，一方面激活中性粒细胞产生TNF．a、lL广1、IL-6、
C3a、C5a等，并可协同磷脂酶A2攻击细胞膜及其膜载体蛋白f56】。Zilbersteinl57】
等在体外循环冠脉搭桥病人中观察到：小剂量氯胺酮(0．25mg／kg)可抑制激活的多
形性中性粒细胞(polymorphonuclear neutrophil，PMN)百分比，从而抑制PMN介
导的超氧自由基的生成。④抑制细胞内[Ca2+1的升高。细胞内钙超载是造成细胞
损伤的重要机制之一，严重感染和内毒素血症患者细胞内【Ca“】的升高可促进
耵师．a等一系列炎症介质的释放【58l，钙通道阻滞剂则能有效抑制早期肺缺血再
灌注引起的急性炎症反应，TNF-a、IL-6、IL-8水平显著降低，肺损伤减轻【59】，
说明Ca2+在炎性反应中具有一定的调节作用。研究发现，氯胺酮呈剂量依赖性
硕士学位论文
抑制KCI诱发的胞内钙荧光强度升高的幅度，尤以100和30q“M氯胺酮组明显，
分析原因可能是氯胺酮抑制了细胞外ca“经膜电压依赖式钙通道内流，使胞内
游离钙浓度降低，但不影响肌浆网释放钙的功能1601。
试验中还发现，K组TNF．a在术后4h即降至接近术前水平(P=0．074)，较
对照组提前。三种细胞因子在术后24h两组间差异不显著，可能与此时血浆中
氯胺酮水平呈逐步下降趋势，不足以产生药理作用有关。
总体来说，本试验选用的小剂量氯胺酮可以抑制手术应激及再灌注引起的
促炎性细胞因子TNF．a、IL．6的释放，尤其在细胞因子水平较高时作用明显，
对TNF．a作用更为持久，K组总体变化幅度明显小于C组。尽管Takumil6lJ等认
为，氯胺酮在体外能够增加IL．10的生成，试验中未观察到对IL一10水平的影响，
可能与药物剂量较小有关，两者间是否存在量一效关系还有待进一步研究。
根据上述观察结果一氯胺酮能够抑制TNF．a、IL-6的上升幅度，我们推测
氯胺酮可能对术后感染率产生影响。然而两组间感染率经统计学处理差异不显
著，不能认为氯胺酮组感染率与对照组有差别，可能与样本量不足有关。
氯胺酮呈高度脂溶性，与血浆白蛋白结合率很低，主要经肝脏代谢，肝功
能不全时可能影响其血药浓度，本试验因经费所限，术中未监测氯胺酮血药浓
度。已知健康成人在口服氯羟安定2mg基础上，单次静脉注射氯胺酮0．26mg／kg，
继以O．65mg／kg．h速率持续静注，可使血浆中氯胺酮水平在10min内达到一个较
为稳定的血药浓度一200ng／mll6“，该浓度为临床常用镇痛镇静剂量。Bowdle等
【63】试验证实，血药浓度在50～200n∥ml问的氯胺酮仍具有一定致幻性，可引起
认知功能减退。本实验选用病人肝功能评分为5～11分，肝脏仍具有一定生物转
化功能，无其他重要脏器合并症，术后继续给予镇静镇痛治疗，所有病人均于
术后12h内清醒，24h内拔管，无明显躁动及精神症状，能够按指令行事，因未
作精神状况测试，可能遗漏潜在的精神系统并发症。
3、细胞因子与术后并发症
目前对于细胞因子与术后感染、排斥反应的相关性结论存在争议。Fuggerlll、
讨论
Hamilton[删发现，出现排斥反应患者术中TNF．a水平显著高于无排斥反应组，
IL-6水平则与术后感染密切相关，并提出临界值分别为90pg／ml及800 pg／ml，
Sautner[2】认为，TNF．a、ID6水平上升是术后感染并发症的指标。John[361贝0认为，
只有受体术前TNF—a水平与术后并发症有关，IL．6仅反应手术损伤程度，与术
后并发症无关。我们的研究结果表明：术后并发感染的患者，在无肝期前5min、
术后4h、术后24h血浆中IL-6水平较非感染组高，余时间点统计学处理差异不
显著，TNF—a在两组间无显著性差异。提示我们，肝移植手术中IL-6对手术应
激的高反应和术后的相对高水平可能预示着术后感染的发生。IL-6在其它时间
点两组差异不显著，除因数据标准差太大造成统计学上的无差别，可能还说明，
IL-6持续偏高现象比再灌注后峰值水平更能预示术后并发症的发生。这也印证
了I’inskyI“I的观点，作者认为：感染性休克病，^、体内TN,F．a、!L．6的持续高水
平常提示预后较差，而其峰值水平与预后的关系则不如前者显著。
早在1991年，就有学者发现术中IL-6水平与术后感染具有一定相关性，我
们的试验也证实了这一点，但目前具体作用原理还不清楚。Miki[”1、Sautner【2】
发现，术后肝功能状况与IL-6水平相关，肝功能良好患者体内IL．6明显低于肝
功受损患者，而TNF—a则差异不显著。由于肝功能不全常导致机体抵抗力降低，
易并发细菌感染，因此我们推测，手术中IL06的上升，尤其是术后的持续高水
平，可能直接损害移植肝脏功能，因而导致术后感染。本试验样本量较少，对
于上述结论仍有待于进一步的临床观察和验证。
4、血流动力学及酸碱平衡的变化及氯胺酮的影响
氯胺酮对心血管系统具有兴奋作用。Takumi等【651发现，氯胺酮预处理可对
抗内毒素血症所致的循环不稳定及细胞因子的释放，即使是在注射内毒素2h后
再给予，仍可有效抑制这种不良反应，阻断低血压的发展，降低细胞因子水平，
减轻酸中毒。而在单用氯胺酮组(无内毒素干预1，各项血流动力学指标则无明显
变化，说明这种循环保护作用与它的拟交感活性关系不大，而与抗炎作用关系
更为密切。Hill[”J等认为：cAMP是作用于13。肾上腺素受体的第二信使，TNF-a
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和T一干扰素降低细胞内cAMP水平，导致G肾上腺素能受体功能低下，通过对
鼠，tl,肌细胞离体实验发现：氯胺酮可以对抗细胞因子和干扰素对cAMP的抑制
作用，这一现象可用于说明为何氯胺酮能使一11,力衰竭病人循环功能得到改善。
本次试验中K组与C组间在血流动力学、酸碱平衡、乳酸水平等方面无显
著性差异，可能与用药剂量偏小有关，因此本文仅对各项指标做一总体分析。
由表5．3可见大多数病人在术前呈高动力循环状态，即高心排、低体循环阻
力。无肝期下腔静脉完全的阻断，可使回心血量骤减50％以上，表现为心排量
显著下降，中心静脉压降低，心率明显上升。由于我们在阻断前常预防性给予
苯肾上腺素1．劲眺g静注或去甲肾上腺素泵注，阻断后血压通常可于10min内回
升至接近阻断前水平，因此数据中未能体现出血压的变化情况。体循环及肺循
环阻力在无肝期进行性上升，对此我们认为，除了血管收缩药物作用外，机体
对回心血量减少的自我调节也起到一定作用。下腔静脉开放后，回心血量的骤
然增加使动脉压及肺毛楔压迅速上升，中心静脉压增加，心率减慢，体循环阻
力明显下降。据文献报道【67】，约8～30％病人在新肝期出现“再灌注综合征”，
表现为再灌注后最初5rain内MAP下降30％，并持续至少lmin，体循环阻力
及心肌收缩力降低，肺血管阻力和肺毛细血管楔压升高。发病机制尚不明确，
可能是多因素作用的结果，如：供肝释放的血管活性物质、低温、高钾、酸
中毒、内毒素对心肌的抑制，回心血量剧增使左室容积急剧扩张等，后者可
引起反射性心动过缓，心肌收缩力下降，术中表现为心排量的上升较回心血
量增加滞后。然葡o-ClauS等【68】术中经食道超声研究左室收缩功能发现：心肌功
能的确受手术影响，但对于整个血流动力学变化并不起关键性作用。本试验
在及时调整电解质及酸碱平衡的基础上，多数病人血压呈一过性下降后即迅
速回升，心排量于15min逐步恢复到阻断前水平，有2例患者在新肝早期出现
再灌注综合征，经加压输液并加大血管活性药物用量后缓解，考虑可能与容
量不足有关，无心律失常、心跳骤停。
由以上分析可知，肝移植手术在无肝及新肝早期血流动力学变化最为明显，
且新肝期易出现肺动脉高压，提醒我们在无肝期不宜盲目输入过多液体，可适
讨论
当使用血管活性药物，防止开放后心肺负荷过重，导致心力衰竭。
乳酸是碳水化合物无氧代谢的产物，正常情况下<2．5mmonl，L。在低灌注、
组织缺氧或剧烈运动使局部血流相对不足时，能量主要通过糖酵解获得，并产
生乳酸。机体所有组织都有这种能力。乳酸主要在肝脏代谢，小部分在肾脏和
心脏。在本试验中，手术开始后的乳酸上升可能与手术操作、出血等造成的组
织相对灌流不足有关，此时虽然仍有旧肝执行代谢功能，但由于患者肝功能常
有不同程度减弱，已不能达到及时清除的目的。无肝期乳酸循环基本停止，组
织低灌注更为严重，新肝期循环恢复后堆积于组织中的乳酸大量释放入血，造
成明显的高乳酸血症。同时，植入的新肝仍处于再灌注损伤阶段，各种原因造
成的心肌抑制，都减缓对乳酸的摄取和利用。本试验可见，新肝期血乳酸显著
上升，至术毕达高峰，但血气分析pH值和BE的变化与之不完全同步?可能与
术中使用碳酸氢钠及过度通气部分代偿有关。术后肝脏对乳酸代谢功能的恢复
和组织灌注改善可使动脉血乳酸浓度在24h内逐渐降至接近术前水平，因此临
床上可以把血乳酸水平作为评价移植肝功能状况的指标之一。有作者认为【69】，
乳酸是唯一能够早期反应组织灌注和氧供不足的生化指标，监测危重病人的动
脉血乳酸浓度对于判断预后具有重要意义，乳酸清除越滞后或持续升高，表明
病情越重，预后越差，死亡率越高。
竺主茎竺竺圣——
结论
(1)肝移植手术可使机体产生明显的炎症及抗炎反应，血浆中TNF—a、IL-6、ILolO
水平迅速上升，以无肝期及新肝期60min变化更为明显，IL一6、IL-10较TNF—a
上升幅度更大。
(2)小剂量氯胺酮可抑制肝移植围术期血浆中TNF—a、IL．6的上升幅度，对IL一10
无影响。
(3)IL．6对手术应激的高反应和术后的相对高水平与术后感染的发生具有一定相
关性。
(4)该剂量氯胺酮不能对血流动力学及酸碱平衡、动脉血乳酸浓度产生影响。
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璧主兰竺丝墨一——
成果
1．杨哲，陈仲清，蒋晓青。亚麻醉剂量氯胺酮对肝移植围术期细胞因子的影响。
南方医科大学学报，待发。
2．杨哲，陈仲清，蒋晓青。肝移植围术期细胞因子的变化规律。广东医学，待
发。
3．杨哲，陈仲清。血浆置换对MODS的治疗作用。中国急救医学，待发。
成果
致谢
衷心感谢我的导师陈仲清副教授三年来对我在学习、工作上的淳淳教导和关
心帮助。导师以其严谨求实的治学态度、高度的敬业精神、精益求精的工作作
风和大胆创新精神，令我受益终身。他渊博的知识、开阔的视野、敏锐的思维
和豁达的处世之道给了我深深的启迪。在导师的全力指导和帮助下，我才能顺
利完成本实验。在此致以崇高的敬意和衷心的感谢!
衷心感谢外科ICU各位医护人员对本课题的关心、配合和帮助。
衷心感谢麻醉科各位教授对本课题的关心和提出的宝贵意见。
特别感谢病理生理教研室及免疫教研室各位老师在本试验中给予的指导和
无私帮助。
真心感谢三年来给予我真诚帮助、关心与爱护的同学和朋友们。
感谢研究生院、南方医院的领导和老师以及学校各位任课教师给予的教育和
关心。．
最后，感谢我的家人，是你们的理解和支持，让我能全身心投入到这三年的
学习和工作中去，你们的激励时刻陪伴着我。
衷心感谢每一位帮助过我的人!祝福你们
硕士学位论文
氯胺酮对缺血再灌注损伤的保护机制
杨哲综述陈仲清审校
氯胺酮自1965年被发现以来，因其良好的镇痛性能及副作用小而广泛应用
与临床。它是苯环己哌啶类静脉全麻药，作用机制复杂，涉及到NMDA、阿片
类受体、单胺类受体及M受体等多条途径，目前比较明确的观点是NMDA受体
拮抗剂。NMDA受体广泛分布于中枢和外周神经系统，该受体兴奋可引起细胞
膜对Na+、K+、Ca2+离子通透性增加，促使Ca“内流，进而激活一系列钙依赖性
蛋白激酶，产生生物效应，其中NO合成酶的激活尤为重要?。氯胺酮作用于
NMDA受体的苯环已啶结合位点，缩短其开放时间，减少了通道开放频率，从
而阻碍兴奋性递质的传递及NO的合成。它在兴奋延髓和边缘系统的同时，抑制
丘脑，因而呈现出分裂麻醉的特性。
早期研究除将氯胺酮作为常规麻醉用药以外，多数是围绕亚麻醉剂量镇痛
及辅助麻醉展开。随着人们对麻醉药物免疫调节作用认识的逐步深入，氯胺酮
作为传统静脉麻醉药的代表，近几年的研究热点正逐步转向对炎性因子、中性
粒细胞等的调节及对缺血再灌注、脑保护及SIRS的治疗作用等方面来。本文现
就氯胺酮对缺血再灌注损伤的保护机制作一综述。
1、再灌注损伤的发生机制
再灌注损伤是指组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，细胞功能代谢障
碍及结构破坏反而进一步加重，器官功能进一步恶化的综合征。休克、多脏器
功能衰竭、急性心力衰竭、呼吸衰竭等多种病理过程的发生，都有缺血一再灌
注损伤的参与。其发生机制主要有以下几种观点：①氧自由基毒性作用一一再
灌注期间，黄嘌呤氧化酶形成增多及中性粒细胞呼吸爆发，均可释放大量氧自
由基。其化学性质非常活泼，可和各种细胞成分发生反应，导致细胞功能障碍
和结构破坏，如激活丝裂原活化蛋白激酶，刺激核因子．K．B(NF—kB)，增强白细胞
粘附分子和细胞因子基因的表达，促使线粒体释放致凋亡因子。②细胞内ca2+
超载一一缺血期造成的细胞内高Na+在再灌注期可迅速激活Na+／Ca2+交换蛋白，
使大量ca2+内流，造成细胞内Ca2+超载，损害线粒体功能，ATP生成减少，同
综述
时促进自由基生成，并激活各种ca2+依赖蛋白酶和磷脂酶，使膜结构受到破坏。
⑧微血管损伤、白细胞激活和细胞因子释放一一白细胞是再灌注损伤的主要效
应器细胞。缺血再灌注诱导血管内皮细胞和白细胞表面细胞粘附分子表达增加，
促使中性粒细胞向血管内皮细胞粘附和聚集，继而跨内皮向血管外游走，在游
走过程中通过“呼吸爆发”和“脱颗粒”释放多种活性物质，进一步损害内皮细胞、
血管平滑肌及周围组织【21。④能量代谢障碍一一线粒体易受氧自由基攻击出现功
能障碍，合成ATP能力下降。⑤细胞凋亡一一能量代谢障碍、氧应激、钙超载
均可导致细胞凋亡。在缺血再灌注过程中，几种机制相互作用，相互促进，形
成恶性循环。
2、氯胺酮对缺血再灌注损伤的保护机制
近年来研究发现，氯胺酮具有明显的抗炎功效?对缺血再灌注损伤有一定
保护作用，其作用机制可能涉及以下几个方面：
2．1氯胺酮抑制促炎性细胞因子的释放
细胞因子可进一步激活白细胞，一方面使其粘附于内皮细胞，加重组织损
伤，另一方面促使更多炎性介质的释放。大量试验研究表明，氯胺酮具有抗多
种炎性细胞因子的作用。裴凌13J等将氯胺酮用于注射内毒素的大鼠，发现试验组
普遍较对照组动脉血浆中TNF—a明显下降、肺系数(湿重／体重)低、动脉血氧
分压高，且呈剂量依赖性，认为氯胺酮抑制了内毒素引起的过强的免疫反应。
Kawasaki等【4’5“】也已通过多次实验证明，氯胺酮在体内和体外均可明显抑制
LPS及SEB诱导的TNF-a、IL．6、IL-8等产生。在临床应用中，即使亚麻醉剂
量仍能达到上述效果。Roytblat[。”等将31例体外循环下行心脏手术病人随机分为
2组，一组在转流前给予氯胺酮0．25mg／kg静推，一组对照，比较2组血中IL--
6水平，结果发现氯胺酮组在体外转流后、术后7天内均明显低于对照组。王淼
森、曹德权【8’91等人的实验也得出了相似结论。
氯胺酮对细胞因子的抑制作用可能是通过调节NF．kB活性来实现的。这是
一种广泛存在并具有高度调节性能的转录因子，通常与Ir．B蛋白相结合，在大
多数细胞内保持静止。细胞外刺激(LPS、TNF．a、IL-1B、病毒感染、电离辐射、
硕士学位论文
缺血再灌注等)能够快速诱导Ird3磷酸化降解，释放NF．KB移位至细胞核，与炎
症介质基因5’端调控区KB序列结合，启动基因转录，使血浆细胞因子水平明显
升高。在SIRS、感染性休克、MODS等疾病的急性期反应中，NF-KB均发挥重
要作用【lo】。Sakail“】等分别用人神经胶质瘤细胞体外培养和活体小鼠脑细胞进行
实验，结果显示氯胺酮在体内和体外均能抑制LPS诱导的NF．KB活性，并呈剂
量依赖型，其用量与临床相近(血药浓度60_80“M)。他们认为：脑缺血或外伤
患者脑组织中产生的大量兴奋性氨基酸可激活NF．KB表达。NF．KB一炎性介质
一NF．1(B形成恶性循环，触发细胞因子联级效应，增加神经损伤并导致死亡。
氯胺酮通过阻断IKB的磷酸化降解，使NF—rd3不能移位至细胞核内，从转录水
平阻断了促炎性细胞因子的基因表达通路。孙杰Il2】等的实验发现：氯胺酮在
O．5m眺g可显著抑制内毒素鼠消化道中NF—r,B的活性及TNF．a的mRNA表达，
抑制IL．6的最小氯胺酮剂量为5mg／kg。国内其他学者动物实验亦证实：氯胺酮
可抑制缺血再灌注心肌、肝脏、肺、脑组织中的NF．rd3的活性，且抑制效应与
剂量有关【”。1?。
2．2氯胺酮与中性粒细胞(PMN)
缺血再灌注损伤可以在不同器官出现，其共同特征为局部组织急性炎症反
应、白细胞粘附贴壁、微循环通透性增加。循环中的白细胞被炎性细胞因子、
补体C5a等激活，导致细胞表面黏附分子表达增加，尤其是B2整合素中的CDll
和CDl8。它们与细胞间黏附分子一1及选择素E结合，激活内皮细胞，同时趋
化中性粒细胞向再灌注组织游走。随后这些细胞通过释放氧自由基和蛋白水解
酶进一步损害组织细胞，导致可逆或不可逆性缺血细胞的死亡f17】。麻醉药物如
氯胺酮在此情况下对白细胞的调控反应可能会减轻组织损伤。WeigandB81等在离
体人血细胞的研究中发现：氯胺酮可显著抑制细胞受刺激后CDl8和选择素L
表达的上升幅度，及超氧自由基的生成，并呈剂量依赖型，且于氯胺酮旋光性
无关。Schmidt[”】等给小鼠静脉注射LPS，发现肠系膜小静脉白细胞黏附显著增
加，氯胺酮则明显抑制这种黏附效应，其机制可能通过抑制内皮细胞或PMN表
面黏附分子表达。沈霞【20】等在土沙鼠脑缺血再灌注模型中显示：氯胺酮可通过
综述
减少脑组织多巴胺的释放及促进ATP含量的恢复，减少自由基的生成。
2．3氯胺酮对氧自由基的清除作用
再灌注后，由激活的单核一巨噬细胞、中性粒细胞产生的氧自由基，一方
面攻击血管内皮，毒性物质(内毒素、NO、PAF、TxA2)表达加强，通透性增加，
一方面反作用于中性粒细胞产生TNF．a、II，1、IL．6、C3a、C5a等，并可协同
磷脂酶A2攻击细胞膜及其膜载体蛋白。Weiss[21l认为由于氯胺酮存在酚结构而具
有清除自由基的功能。Zilbersteinl22J等在体外循环冠脉搭桥病人中观察到：小剂
量氯胺酮(O．25mg／kg)可抑制激活的PMN百分比，从而抑制PMN介导的超氧
自由基的生成。魏兴㈣等则发现，氯胺酮能改善大鼠冻伤脑组织中超氧化物歧
化酶(SOD)的活性，继而减少MDA生成。
2．4氯胺酮与NO
NO是造成组织损伤和炎症反应的重要因子之一，具有重要的信息传递作用。
它以L一精氨酸为底物，由血管内皮细胞中的NO合酶(NOS)合成，主要作用
于可溶性鸟苷酸环化酶，合成cGMP，后者对于cGMP门控离子通道、磷酸二脂
酶、cAMP等具有调节作用【24】。内毒素及NF．KB的激活均可诱导NOS基因表达
增加，一方面NO作为一种强效扩血管物质，导致周围血管扩张，血压下降，另
一方面它在神经系统中兼有信号传导和细胞毒性作用，其过度释放可诱导细胞
产生大量氧自由基，导致神经细胞死亡【矧。脑损伤时，神经元大量释放兴奋性
氨基酸，使NMDA受体过度兴奋引起大量钙内流，刺激NOS合成大量NO。氯
胺酮作为一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，阻断兴奋性神经递质的传递及钙内
流，能显著抑制脑组织的NOS水平，同时抑制了NF—KB的活性，因此被认为对
脑损伤有保护作用。Galley[26】等的离体实验观察到氯胺酮可抑制大鼠脑组织NOS
的活性，减少脑组织NO的生成。Li Cy[271等发现经内毒素处理的鼠廊渣巨噬细
胞中，1～100mM氯胺酮呈剂量依赖型抑制亚硝酸盐及TNF．a生成，100mM浓
度以上可抑制iNOS的活性和蛋白表达。沈志耘【28】等的实验亦显示：ARDS大鼠
氯胺酮处理组氧合指数明显改善，肺组织iNOS活性及NO含量显著降低，病理
形态学改善。
硕士学位论文
2．5氯胺酮与钙离子
钙离子作为第二信使在细胞中广泛参与各种生命活动，如肌肉收缩、细胞
运动、分泌，神经传递、细胞增殖分化等过程。细胞内钙离子浓度稳态失常是
组织器官损伤乃至死亡的重要机制之一，这种稳态可被多种因素打破，如缺血
再灌注、严重创伤、感染、休克等。严重感染和内毒素血症患者细胞内[Ca“]的
升高可促进TNF．a等一系列炎症介质的释放【29】。从氯胺酮的作用原理可以推断
出氯胺酮可通过对钙的调节来产生临床效应。研究发现，氯胺酮呈剂量依赖性
抑制KCl诱发的胞内钙荧光强度升高的幅度，尤以100和300uM氯胺酮组明显，
其机制可能是氯胺酮抑制了细胞外Ca2+经膜电压依赖式钙通道内流，使胞内游
离钙浓度降低所致，但不影响肌浆网释放钙的功能【30】。钙浓度的降低可抑制血
小板聚集，后者易粘附于受损血管内皮下暴露的胶原纤维，释放大量活性物质，
促使SIRS的发生发展，并启动凝血系统，引起DIC。Chang y131l等根据研究结
果推测：氯胺酮可能是通过改变血小板膜的流动性，影响磷脂酶c的活性，从
而减少磷酸肌醇的降解和P47磷酸化，阻断细胞内Ca“的流动和TXA2的合成，
最终阻断了血小板聚集。
3、结语
综上所述，氯胺酮除麻醉以外的各种抗炎及器官保护功能已逐步被人们了
解并接受，其作用机制复杂，目前仍未完全阐明，且用于抗炎、脑保护等l临床
治疗的可行性研究以动物实验居多，用于人体还有待进一步l临床验证。
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综述
南方医科大学
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小剂量氯胺酮对肝移植围术期细胞因子的影响
作者： 杨哲
学位授予单位： 第一军医大学
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1.期刊论文杨哲.陈仲清.蒋晓青.YANG Zhe.CHEN Zhong-qin.JIANG Xiao-qing 亚麻醉剂量氯胺酮对肝移植围术期
细胞因子的影响-南方医科大学学报2006,26(6)
目的探讨原位肝移植围术期亚麻醉剂量氯胺酮对血清细胞因子水平的影响.方法将行经典式原位肝移植手术病人20例随机均分为氯胺酮组(于麻醉后
手术前静脉注射氯胺酮0.25 mg/kg·b.w.,继以每小时0.5 mg/kg·b.w.持续静脉滴注,无肝期暂停,开放前10min重启至手术结束);对照组(给予同等容量
生理盐水),并于麻醉后手术前、阻断前5min、开放前5 min、开放后15 min、开放后60 min、术毕即刻、术后4 h、术后24 h采集动脉血,酶联法检测血清
中TNF-α、IL-6、IL-10水平.结果无肝期两组病人血中3种细胞因子水平较术前均显著增加(P＜0.05),以IL-6和IL-10更为明显,开放后进一步上升,并于
开放后60min达高峰,术后24h降至较术前略高水平.氯胺酮组TNF-α水平从阻断前5 min至术毕4 h均显著低于对照组(P＜0.05),IL-6水平从阻断前5 min至
开放后60 min明显低于对照组(P＜0.05),IL-10水平在各个时间点两组间均无影响(P＞0.05).结论肝移植术中由于缺血再灌注及手术应激,机体产生明显
的炎症及抗炎反应,以IL6及IL-10更为灵敏.氯胺酮能够抑制TNF-α、IL-6的上升,对IL-10的作用不明确.
2.期刊论文李斌.张培建大鼠肝移植模型中乙醚、氯胺酮麻醉的对比研究 -山东医药2008,48(19)
将SD大鼠134只随机均分为4组,A、B组为肝移植供体大鼠组、C、D组为受体手术组,A、C组采用氯胺酮麻醉,B、D组使用乙醚麻醉.依据各组大鼠术中
出现呃逆、躁动、闻及呼吸道分泌物、呼吸抑制以及死亡的例数判断不良事件的发生.结果 B、D组不良事件明显多于A、C组;但是受体手术中,采用C组因
非手术原因造成死亡的恶性事件的发生率却显著高于D组.认为供体大鼠采用氯胺酮麻醉效果满意可靠,受体大鼠在肝移植手术中采用乙醚麻醉更安全可取
.
3.会议论文楼琦.刘月环.金晓音.萨晓婴近交系大鼠原位肝移植麻醉方法的探讨 2006
目的:研究氯胺酮与乙醚联合用药在SPF级近交系大鼠原位肝移植模型制作过程中的可行性.
方法:将50只SPF级近交系Brown Norway(BN)大鼠(受体)与50只SPF级近交系Lewis大鼠供体按体重随机配对分为5组(n=20):氯胺酮(120mg/kg)组,氯胺
酮(120 mg/kg)+乙醚组,氯胺酮(80 mg/kg)+乙醚组,氯胺酮(50 mg/kg)+乙醚组和乙醚组.观察每种麻醉方法对动物的麻醉效果与对实验的影响.
结果:氯胺酮(50 mg/kg)+乙醚组麻醉效果优于其它各组(p＜0.01).
结论:氯胺酮(50 mg/kg)与乙醚联合用药易于控制麻醉深度、并可根据手术时间的长短调整麻醉时间,减少氯酮胺与乙醚引起的并发症.可以作为制作
大鼠原位肝移植模型的首选麻醉方法.
4.期刊论文余斌.秦磊.钱海鑫.YU Bin.Qin Lei.QIAN Hai-xin 大鼠肝移植的麻醉 -苏州大学学报（医学版）
2005,25(2)
目的研究氯胺酮在大鼠肝移植中的合适剂量.方法对100只雄性Wister大鼠行40例肝移植,观察供受体麻醉过程、药物剂量和效果. 结果供体手术氯胺
酮麻醉的剂量以100～125 mg/kg合适,受体手术氯胺酮麻醉的剂量以75～100 mg/kg合适.结论在大鼠肝移植的手术中,氯胺酮是一种理想的麻醉药品.
5.期刊论文彭勇.龚建平.刘长安.王炜.严律南大鼠原位肝移植模型制作过程中麻醉方法的选择 -中国普通外科杂
志2003,12(9)
目的研究在大鼠原位肝移植模型制作过程中麻醉对大鼠的影响,以便合理选择正确的麻醉方法.方法用SD大鼠以改进的二袖套法制作大鼠原位肝移植
模型.将100只大鼠随机分为5组:对照组,乙醚组,氯胺酮组,水合氯醛组,戊巴比妥组.观察每种麻醉剂的麻醉过程、对大鼠生理和肝功能的影响以及无肝期
开始后的死亡率.结果每种麻醉剂的麻醉过程不尽相同.麻醉对大鼠生理均有影响,其中以乙醚的影响较小,戊巴比妥有较大的肝毒性.无肝期开始后氯胺酮
组、水合氯醛组、戊巴比妥组死亡率较高,而乙醚组无死亡发生.结论各种麻醉对肝移植大鼠均有明显影响.乙醚具有对生理、肝功影响小,无肝期开始后
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6.期刊论文曹忠平.陶国才.刘怀琼.鲁开智.崔剑血小板数量和功能在肝缺血-再灌注过程中的变化 -临床麻醉学
杂志2004,20(6)
目的观察兔肝缺血-再灌注过程中血小板数量、功能及膜蛋白的变化.方法 20只大耳白兔行氯胺酮麻醉,气管切开插管控制呼吸.夹闭肝门30min后恢
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定各时点血小板糖蛋白Ⅰb、Ⅱb、Ⅲa(GPⅠb、Ⅱb、Ⅲa)和颗粒膜蛋白-140(GMP-140)数量.结果血小板数量、粘附率、聚集率各时相点和缺血前相比均
显著降低;GPⅠb 数量在各时点和缺血前相比明显减少;各时点GPⅡb数量和缺血前相比,有显著下降趋势;GPⅢa数量在再灌注后5、10min和缺血前及肝缺
血25min相比有显著下降趋势;GMP-140变化呈显著上升趋势;肝脏窦状隙电镜观察,大量血小板积聚和脱颗粒.结论肝缺血-再灌注过程中,血小板数量减少
,血小板积聚于肝窦状隙并大量脱颗粒,其粘附、聚集功能下降.
7.期刊论文李蕾.骆宏.余骏马.张地宝.董春山.徐瑞好.Li Lei.Luo Hong.Yu Jun-ma.Zhang Di-bao.Dong Chunshan.
Xu Rui-hao 经典非转流原位肝移植手术的麻醉管理 -中国组织工程研究与临床康复2008,12(18)
选择2004-06/2006-08合肥市第一人民医院收治的终末期肝病患者25例,均采用经典非转流原位肝移植手术.①麻醉诱导采用丙泊酚、芬太尼、司可林
,血液动力学不稳定者用咪唑安定、氯胺酮、阿曲库铵诱导.麻醉维持用丙泊酚、阿曲库铵泵注、芬太尼间断推注及间断吸入异氟醚.②分别于切皮前、无
肝前期、无肝期即刻、无肝期后5,30 min和新肝期即刻、新肝期后5,30 min以及手术结束时无创或有创连续监测动脉血氧饱和度、中心体温、心率、心
电图、呼气末二氧化碳浓度、尿量、动脉压、股静脉压、中心静脉压及平均动脉压,并采血检测血气电解质变化.25例患者肝移植手术期间的麻醉管理平
稳.①无肝前期收缩压、舒张压、中心静脉压、平均动脉压均较切皮前下降,经补液维持在正常范围内.②无肝期即刻收缩压、舒张压、中心静脉压、平均
动脉压均较切皮前下降(P＜0.01),无尿,而心率、股静脉压较切皮前升高(P＜0.01),所有患者需血管活性药物维持,新肝期即刻收缩压、舒张压较切皮前
下降(P＜0.05).经处理后逆转正常,给予利尿剂后基本改善无尿,此期问股静脉压、中心静脉压、平均动脉压与切皮前差异无显著性意义(P＞0.05).③无
肝期和新肝期酸碱度、剩余碱、碳酸根离子变化明显(P＜0.05).特别是新肝期即刻变化尤为显著.新肝期即刻至新肝期后5 min血钾水平均较切皮前升高
(P＜0.01),血钙水平从新肝期即刻至新肝期后5 min均较切皮前下降(P＜0.05),处理后效果良好.经典非转流原位肝移植手术成功的麻醉管理在于对患者
手术前评估、平稳的麻醉诱导和维持、各手术时期血液动力学和机体稳态以及血管活性药物应用等综合指标的把握.
8.期刊论文崔剑.陶国才.易斌.鲁开智.毕敏猪同种原位背驮式肝移植术的麻醉 -重庆医学2002,31(10)
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背驮式肝移植术.结果在肝移植麻醉及手术过程中,中心静脉压(CVP)、血压(BP)、心率(HR)、碱剩余(BE)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)等均有较大的波
动,其中在无肝期至新肝期后0.5h是变化最剧烈的时段(P<0.05),由于实行机械通气,动脉血氧分压(PaO2)在各时段无显著差别(P>0.1).结论运用氯胺酮
+肌松剂为主的麻醉、配合适当的血管活性药物及呼吸支持,能很好地满足猪的同种原位肝移植的实验手术,合理应对无肝期至新肝期后0.5h之间的循环系
统和机体内环境的剧烈变化是麻醉是否成功
9.期刊论文温开兰.陈江山.范丹.兰志勋实验犬原位肝移植术中静脉-静脉转流时腹主动脉阻断的意义 -实用医院
临床杂志2005,2(2)
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响.方法24只健康犬被分为供体组和受体组,均肌肉注射氯胺酮、氯丙嗪,入睡后保留自主呼吸行气管插管,受体犬行前肢动脉穿刺以监测平均动脉压及心
率.在无肝期将受体犬分成2组:Ⅰ组仅行静脉-静脉转流,Ⅱ组做静脉-静脉转流的同时阻断腹主动脉.结果两组受体犬在诱导后、病肝切除期血流动力学指
标差异无显著性意义(P＞0.05).在无肝期、新肝期及术毕血流动力学指标差异有显著性意义(P＜0.05).结论无肝期行静脉-静脉转流的同时阻断腹主动脉
有助于实验犬的血流动力学稳定,提高了动物实验的成功率.
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胺酮有确切镇痛作用且是通过局部起作用.这些药物临床特点突出,但伴随的副反应可能会限制它们的应用.
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