论GMP元素

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缪德骡
(中国石化集团上海工程有限公司上海200120)
中图分类号:8951文献标识码;A文章编号:1006一1533(2007)01一0009一04
我国医药行业认识GMP,从20世纪70年代对它的神
秘,好奇,到如今言必称GMP,确实是一大进步.然而,全
国经历了前所未有的GMP认证洗礼,却依然无法制止形形
式式的药品生产违法,违规事件,有些"问题药品"甚至还
危及生命安全;国家食品药品监督管理局对部分获证制药
企业突击"飞行检查",遗憾的是有相当数量的受检企业被
收回GMP证书.于是人们开始对实施GMP的实效性感到
困惑,迷茫.产生这样的疑虑,反复并不为怪.但我们不能
把它视作"规律"而不以为然.认证过程的前紧后松,执行
标准的前严后宽;生产企业只关注取证,监管部门只关注检
查,都无暇关注实施GMP的真谛;一旦以取证为宗旨的实
施行动结束后,不少企业忙于把重点移向还清银行贷款,降
低生产成本,寻找产品出路;有些GMP意识本来就不强的
企业更以为证书到手,就可以我行我素.毋庸回避,这些都
是实施中存在的现实问题.但我们不能熟视无睹,听之任
之,甘心让多年的心血付诸东流.我们要站高一步,看远一
步,想探一步,重新认识GMP,反思在以往实施过程中存在
于各个领域中的间题和教训,不能应了"我们最大的教训
是不接受教训"的篇言,而要面对现实,转变观念,坚定实
施信念,真正领会GMP对药品生产的重要意义.
会一成不变,所谓的严重缺陷和一般缺陷在一定条件下是
会转化的.如果在生产设施符合要求的现场,却有"传染
病,皮肤病和体表有伤口者"在直接接触药品,这样的后果
同样是严重的,怎么能轻描淡写地把它视为一般缺陷 我
们常说要与国际接轨,美国FDA在《冻干产品检查指南》中
提到"冻干产品的灌装量不足会引起效价的不足.因此,
灌装线上发生溅泼或外溢是不允许的.如有发现应整批报
废".对灌装线上发生溅泼或外溢现象如此严格,如果检
查官员在生产现场发现操作者竟是"传染病,皮肤病和体
表有伤口者",同样也会作出"整批报废"的决定,决不会以
一般缺陷扣分了之.这样的事例在药品生产中不胜枚举,
诸如操作规程上写错一个规定,生产记录上填错一个数据,
设备清洗时残留一点异物等常见错误都有可能铸成大错,
危及产品质量.我们要重视实施中暴露的每一个问题,而
不要机械地定性,更不要凭感觉选择性实施.
GMP不是快餐文化,不能想怎么吃就怎么吃;GMP也
不是万能钥匙,不可能立竿见影.GMP要求之所以原则,
是为了使它更具适用性,适应药品生产复杂多变的特点.
它不同于技术规范,更不能替代操作规程.因此,需要我们
逐条领会,融会贯通,克服急于求成,急功近利的浮躁心理,
自觉识别误区.
1 GMP要求都是基本规定
无论我国GMP与发达国家或国际组织有多大差距,无
论它们的结构,篇幅,字数,表述方式有多大不同,但各种
GMP提出的要求都是"为确保药品质量的万无一失,对生
产中影响质量的各种因素所作的基本规定".它们共同崇
尚"只有训练有素的人员,在符合药品生产条件的厂房设
施中,使用合格的原辅材料和生产设备,采用经过验证的生
产方法,通过可靠的检验,所生产的产品质量才是可信的"
这样的生产观念.由于各国在控制理念,认知程度,科学技
术,基本国情等方面存在差异,因此各国及其不同版本
GMP中的基本要求不尽相同.同样,随着人们认识水平和
科学技术的不断进步,GMP需要及时更新,完善.时至今
日我们推祟GMP的动态管理,要求制订我国的.GMP,这就
是认识上的跨越.
承认GMP要求都是基本规定,就不应该在实施中厚此
薄彼,更不应该把它人为地分为主次.必要的硬件和软件
固然重要,但更为重要的是药品生产中任何缺陷的性质不
上海医药2007年第28卷第1期
2 GMP的基本元素
GMP的基本规定依靠它的基本元素有机地组合成完
整,严密的文本,成为药品生产和质量管理纲领性文件.是
GMP元素确立了GMP的本质.
探讨GMP的基本元素是学习,理解GMP的需要;尤其
在积淀了经验和教训的今天,研究GMP元素是为了继续准
确实施GMP
2.1质f
论GMP元素,不能或缺"质量",因为它是GMP的中
心.质量在GMP中是广义的,全面的.除众所周知的产品
质量外,还涵盖了生产,管理等工作质量;厂房,设施,设备,
仪器仪表,计算机系统等硬件质量;规章制度,操作规程,
SOP,计算机程序等软件质量;原辅物料,包装材料等物料
质量和参与生产,检验,管理,维修等人员的质量.药品生
产和管理中的任何硬件,软件和人员的质量都会直接或间
接影响产品质量.这是人人皆知的道理.但是遇到实际问

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题时,是坚持原则,还是通融,放松,甚至弄虚作假,这是不
同思想观念的反映和体现.
GMP宗旨是确保药品质量万无一失.它的万无一失
是以每一支针,每一粒药为目标,以控制全过程不生产不合
格品为保障,体现对用户的最大责任;而传统的生产观念是
以每批药品为承诺,以不让不合格品出厂,保护企业荣誉为
底线进行控制,充其量只能反映企业的自身水平.由于两
者存在明显的意识差距,在处理实际问题时就会采取截然
不同的态度和方式.实施GMP的过程应该是更新观念的
过程.说到底,我们与发达国家的最大差距就是质量观念
上的差距.如果我们不正视观念更新,继续用传统观念实
施GMP,在形式上仿效,甚至作秀,貌合神离,其效果必然
是浅薄的,表面的,经不起考验的.这就是许多获证企业问
题回潮的根本原因.
最近各地药监部门查处了不少获证企业擅自更改生产
工艺,更改原料规格,更改批号,更改产品有效期,不在经过
认证检查的生产线上生产,与特殊药物混用生产线,从无资
质单位购入原辅料,乱代乱用原辅料,随意销毁过效期产品
等严重违法,违规案件.其中有的还发生在有一定影响的
老企业中.他们的种种行为偏离了药品质量必须万无一失
的轨道,深深滑落到道德的底线.这样的企业空有证书,何
有GMP可言.可见,企业对于质量的承诺,不能光看它崭
新的厂房设施,成套的规章制度,慷慨的陈辞表白.关键是
言必行,行必果,真正树立GMP的质量观念.
2.2控制
为确保药品质量万无一失,GMP强调对药品生产和管
理实施"全过程控制"."全过程控制"作为GMP元素,它
既是一种手段,更是一个观念.GMP所述的全过程,不只
是生产操作过程,而是涉及药品生产的所有范围.与传统
的生产控制观念不同,它至少包括产前控制,生产控制和产
后控制三个层面.
2.2.1产前控制
药品生产企业的厂址选择,厂房设计,设备采购,施工
安装,原辅材料供应等硬件的准备,规章制度,操作规程,生
产工艺等软件的制订,以及人员资质,专业培训等都会对药
品生产产生影响.为此,GMP在相应条款中都有严格要
求.不但要求把住进厂关,加强复核制度,有的还要求审核
供应商.虽说不少企业制度齐全,但是往往思想不重视,执
行不严格,放松控制,甚至明知故犯.比如采购设备,原辅
料时,不是按GMP要求把关(有的还不知道如何把关),而
是过多地考虑价格或其它有关因素,给生产控制带来隐患;
有的企业全然不顾适用与否,不惜重金将人家的规章制度,
SOP,改头换面应付检查.如此做法无异于放弃产前控制,
用传统方法对付GMP,最终必将自食其果.
2.2.2生产控制
生产控制的范围包括生产过程控制和生产环境控制两
大方面.控制的重点是人为差错,药品的污染和交叉污染.
相当多的企业十分重视厂房建成时的环境参数,如空
气洁净度,温湿度等,却对生产过程中环境参数的变化并不
关心,有的还以为竣工测试报告永远有效.实际上,受药品
生产影响,净化空气调节系统在使用一定周期后,净化空调
箱,风管,风口,空气过滤器上都会产生或积聚微粒和微生
物,有的甚至相当严重.它们通过气流流动无孔不人地传
播到室内生产线,设备,容器和人体的表面,直接或间接地
污染药品.定期监测空气洁净度,室内气压是鉴定药品是
否在规定环境下生产的重要措施.FDA,欧盟等GMP对有
些药品如非最终灭菌的冻干制品,粉针剂等产品暴露岗位
还要求实时监测.FDA在《冻干产品检查指南》中指出"药
瓶在盖紧瓶塞前有可能受污染,因此要检查关键操作时的
空气动态含菌情况".而我们的检查标准把"洁净室(区)
的空气未按规定监测,空气监测结果未记录存档"定为"一
般缺陷",我国GMP也没有对某些药品的关键操作提出空
气动态含菌测试的要求,忽视了生产过程的环境控制.
防止生产过程的人为差错,污染和交叉污染是药品生
产永恒的课题.即使国际公认的GMP也无法把企业中可
能造成人为差错,污染和交叉污染的种种情况用条文加以
制约,因此,企业应理解GMP的内涵,根据企业自身特点,
运用"全过程控制"概念,寻找本企业可能造成人为差错,
污染和交叉污染的隐患,针对性地采取措施,不能借口
GMP上没有就视而不见.
2.2.3产后控制
药品的质量概念是产品有效期内药品必须安全,有效.
因此,产品检验合格出厂并不意味着药品质量控制的结束.
产品在有效期内的销售,以及因质量问题的退货,收回,处
理,销毁等,都应列人产品后期控制范围.产品质量不是生
产企业说了算,必须经过市场,用户的考验.生产企业,药
品销售和监管部门必须重视用户药品质量投诉和药品不良
反应.
综上所述,要实现GMP要求的药品生产全过程控制,
除了生产企业自身努力外,还必须有社会力量的支撑,如为
药品生产企业提供产品,服务,销售的供应商,服务部门和
销售商,药品质量检验,监督管理的监管部门.只有努力营
造良好的GMP实施大环境,实现药品生产的系统控制,才
能真正确保药品质量万无一失.
2.3责任
实现"全过程控制"不能只靠制度,规定,因为它只解
决有章可循;执行制度,规定,还要求参与药品生产和管理
的人必须有法律责任感和道德责任感.缺乏责任心的人,
没有诚信的人,要实施GMP是不可能的.GMP虽然不是
法律文件,但它是根据我国《药品法》制定的衍生文件.从
上海医药2007年第28卷第1期
事药品生产和管理的人员应把遵循GMP作为自己应尽的
责任."齐二药假药案"和"安徽华源欣弗事件"的涉案人
员,已经无视法律责任和丧失道德责任,完全失去了从事药
品生产和管理的资格.实施GMP要靠人的责任,责任是
GMP的重要元素.
GMP把人员要求放在文本的首要位置.对企业主管
生产和质量的负责人,生产和质量管理部门的负责人,提出
了学识水平和工作经验的要求;对从事一般岗位和特殊岗
位的生产操作和质量检验人员,分别提出了基本素质和必
须培训上岗的要求.我国GMP还规定从事药品生产的各
级人员应进行GMP培训和考核.这些要求的核心就是人
员的专业性和责任心.对于人员的素质无法用文字加以规
定,也难以用测试方法认定.需要经过工作经历,处理问题
的磨练和考核逐渐体现,总之需要时间的考验,不能草率从
事,轻易下结论.认证初期,曾报道某中药厂工作多年的车
间主任因学的是抗生素被认定专业不对口而调离岗位;该
厂仓库老药工因过分紧张,检查时拿错了原料,被认定业务
不熟悉也被迫离岗.当时是作为严格执行GMP的实例,其
实这样认定人员素质并不客观,是对GMP的误解.
我们重温GMP,不难发现它对各项工作责任心的严格
要求,例如物料复核,复验制度,设备仪器定期复检,校核制
度,生产,检验操作记录复核,归档制度,重大质量问题报告
制度等.其中最具GMP特色的是有关工作的确认,验证制
度.验证是对任何程序,生产过程,设备设施,物料,系统确
实能达到预期效果的最好证明.只有使用经过验证的厂房
设施,生产工艺,清洁程序,检验方法,这样的生产才能让人
放心.而所有的验证必须由具有责任心的人员经过规定的
程序,以真实可靠的数据为依据.任何偷工减料,弄虚作假
的做法不但起不到验证的效果,相反会带来恶果.我国台
湾地区以"确效(验证的又一译名)"为主体的新一轮GMP
实施,强调各项工作都必须确认有效才能付诸生产,给了我
们有益的启示.
实施GMP需要有良好素质和高度责任心的生产和管
理人员,为药品质量尽心尽职,敢于负责,而不是遇到问题
就甩手,推卸责任.
2.4进步
自1963年美国诞生世界上第一个GMP起,已将近经
历了半个世纪.我国从20世纪80年代初由医药行业自行
试行《药品生产管理规范))) ,1988年国家第一次颁布《药品
生产质量管理规范》至今也已近20年.随着人们对药品质
量意识的不断提高,对GMP认识的逐步深人,GMP正朝着
权威性方向发展.
是人们对药品质量认识的进步,人们法律和道德意识
上的进步,科学技术的进步,社会的进步,造就了GMP的进
步.进步是GMP生存,发展的动力,也是GMP的重要元
上海医药2007年第28卷第1期
素.我国和世界其他国家在不同年代的GMP版本记录了
它的进步.
以我国GMP为例,1998年版将以往几版GMP的定义
修改为"是药品生产和质量管理的基本准则",明确凡涉及
或影响药品质量的各项工作都必须以GMP为基本准则.
删除了将"药品生产企业"作为唯一执行主体的限定.
GMP执行主体的多元性有利于营造GMP实施的大环境.
GMP的定义反映了它的精神实质,也折射了它的进步.
以往因过多考虑可操作性,常常把实施技术也列人
GMP,这样不但混淆了原则要求与实施技术的界线,而且使
GMP失去了适用性.比如1992年版提出"厂房内输送管
道及水电,工艺管线应暗装(如设在技术夹层内)"的规定,
本意是为了保持洁净厂房的清洁,却把具体方法当作条款,
殊不知这种措施只适用于少数厂房,在原料药等很多厂房
内根本无法实施.于是1998年版把它改为"洁净室(区)
内各种管道,灯具,通风口及其它公用设施在设计和安装
时,应考虑使用中避免出现不易清洁的部位".因为生产
厂房内管道暴露是不可避免的,只要设计合理,便于清洁,
同样能保持生产环境的洁净度.再如1988年版要求生产
区域"工序衔接合理,人流物流分开",众所周知药品生产
区域人流物流繁杂,要绝对分开,既不可能,也无必要.
1992年版,1998年版改为"厂房应按生产工艺流程及所要
求的空气洁净级别进行合理布局"."合理布局"是原则要
求,实施方法应具体研究,给企业以实施的空间.
把实施技术从GMP中分离,有利于实施,这也是GMP
的进步.又如为防止设备对药品,药液的污染,GMP提出
"与药品直接接触的设备表面应光洁,易清洗或消毒,耐腐
蚀,不与药品发生化学变化或吸附药品"的要求,但并不规
定使用材料的品种,规格以及加工要求.因为设备的材料,
规格及加工要求,一要根据生产工艺需要,二要依靠科技发
展,三要考虑企业实力.以设备管道材料为例,非无菌药物
可选用316或304不锈钢;无菌药物,注射用水宜采用316L
低碳不锈钢.国外广泛使用的316 L不锈钢,我国大多依
赖进口,价格较高,使用受到限制.至于设备,管道内壁光
洁程度,确实与产品质量密切相关,但具体加工同样要考虑
多种因素.一般光洁度达到0. 5 pm可视为光滑.但审视
国内制药机械,大多产品没有这项指标,即使有的也只有
0.8一1. 6 V,m,有的甚至毛刺未尽.而国外并不满足一般
光洁,对要求高的设备光洁度已达0. 25 pan,即镜面程度.
为使设备,管道内壁的死角,特殊部位也能光洁,常规的机
械抛光已无济于事,国外已开始使用电抛光,而国内只是凤
毛麟角.水系统的微生物污染会导致纯化水和注射用水中
"细菌内毒素,增加,注射后会使患者产生热原反应,严重
的会危及生命.细菌内毒素耐热性强,如各种革兰阴性菌
分离出来的热原,常规灭菌(121℃灭菌30 min)对它不起

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作用,必须加热至18090 , 4 h才能将它杀灭.国外对纯化
水和注射用水储罐和输送管道在抛光后增加钝化工艺,以
阻止设备管道内壁形成生物膜,滋生微生物.以上事例说
明,在同样的GMP要求下,随着人们认识,技术的进步,
GMP的实施就更有保证.限于国情,国外一些已经普遍采
用的实施技术在国内还难以全面推广,有人认为这是国外
GMP要求高,其实是实施上的差距.相信不会很久我们也
会创造条件,努力赶上的.
我国GMP颁布后的几次重大修改,每次都有很大进
步,更加贴近生产实际,更具指导意义,也促进了我国医药
行业的发展.尽管我国与发达国家和国际组织的GMP以
及实施技术存在较大差距,但这是发展中的差距.我国不
少制药企业正以发达国家和国际组织GMP为目标,积极采
用先进技术,进一步深化实施,使产品走出国门,跻身国际
市场,充分体现我国多年来推行GMP的成果和进步.
3结束语
提出并讨论,研究GMP元素是为了深人学习GMP的
精髓,充分理解GMP的内涵并在今后全面,准确地实施
GMP
作为GMP元素的质量,控制,责任和进步,它们之间有
着密切的联系.要实现GMP的终极目标,所有参与药品生
产和管理的人们,必须与时俱进,尽心尽职,把好影响药品
质量的每一关.我国正在修订GMP,企盼新版GMP能强
化GMP的理念,融人GMP的元素,深化GMP的内涵,提升
我国GMP的水平.让我们同心合力巩固GMP认证成果,
防止问题回潮,自觉抵制药品生产中的违法,违纪行为,增
强信心,向新的里程碑冲刺.

(收稿日期:2006 -11 -17)
对发展我国健康管理产业的探讨

马丽斌马爱霞.
(中国药科大学国际医药商学院南京210009
中图分类号:R19文献标识码;A文章编号:1006一1533(2007)01一0012一04
根据世界卫生组织报告【'],2005年全球总死亡人数为
5 800万,其中近3 500万人死于慢性病,而中国慢性病死
亡人数占了750万.目前,慢性病已成为中国城乡居民死
亡的主要原因,城市和农村慢性病死亡的比例分别达
85.3%和79.5%.未来10年,若没有强有力的干预措施,
我国慢性病死亡人数将增长19%.而防治实践证明:通过
健康管理控制危险因素,慢性病可以预防.美国健康管理
已经有二三十年的历史,但对于我们来讲,健康管理还是一
个新概念.借鉴美国经验,对于发展我国健康管理,降低慢
性病发病率,节约医疗费用都将有积极意义.
1健康管理相关知识概述
1.1健康管理的定义
健康管理(health management)是指一种对个人或人群
的健康危险因素(health risk factors)进行全面管理的过
程.它是基于个人健康档案基础上的个性化健康事务管理
服务,是建立在现代生物医学和信息化管理技术的模式上,
从生物,心理,社会的角度对每个人进行全面的健康保健服
务,协助人们有效维护自身的健康.其宗旨是调动个人及
集体的积极性,有效地利用有限的资源来达到最大的健康
效果.健康管理就是要将科学的健康生活方式传导给健康
需求者,变被动的护理健康为主动的管理健康,更加有效地
保护和促进人类的健康.支撑健康管理的知识主体来源于
医学,公共卫生,运动学,生物统计学,健康行为和教育以及
健康心理学的研究.
1.2健康管理的内容
健康管理不仅是一个概念,一种方法,更是一套完善,
周密的服务程序,其目的在于使病人以及健康人更好拥有
健康,恢复健康,促进健康,并节约医疗经费开支,有效降低
医疗支出.
健康管理机构通过有机地整合自身和医疗机构,保健
机构,保险组织等资源,为每一位加盟的社会成员提供全方
位的,系统的,连续的个性化医疗保健服务.从遗传,生活
习惯,饮食,生活环境,职业行为等方面出发,对个人身体状
况进行跟踪预测,对疾病早期预警,并进行全方位的生活方
式,保健措施以及疾病治疗的计划,如通过预测个人在将来
.通讯作者
医药国际贾易,
12
:马爱霞,女,中国药科大学国际医药商学院国际贾易教研室主任,教授,硕士研究生导师,主要从事
药物经济学等方面的研究.
上海医药2007年第28卷第1期