早产儿视网膜病及其影响因素 .

     早产儿视网膜病 (Retinopathy of premature ROP)是一种未成熟或低出生体重儿的视网膜增殖性病变。主要是由于未成熟儿视网膜发育不完善，在多种因素的影响下，使视网膜缺血，造成新生血管形成，导致增殖性视网膜病变，牵引性视网膜脱离，可并发斜视、弱视、白内障、青光眼、视网膜变性甚至失明。在世界范围内是导致婴幼儿视力损伤和失明的主要原因，在发展中国家占6-18%。随着我国早产低处生体重儿治疗需求和生存率的不断提高，早产儿视网膜病的发生率及严重程度在逐步上升。预防和治疗ROP已成为提高早产低出生体重儿生活质量的重要问题。
一、 早产儿视网膜病
早在1943年Tetty首先报道了一些早产儿在生后4-6个月时发现瞳孔区发白，晶状体后
有纤维膜增值，视物能力低下，当时命名为早产儿晶体后纤维增生。1951年Campbell发现吸氧收费的私立医院早产儿晶体后纤维增生的发生率明显低于吸氧不收费的公立医院（7%vs17%）。提示其发生与吸氧有关。于是便强调随意吸氧是造成早产儿晶体后纤维增生的重要原因，并提出应避免预防性吸氧，建议只有在患儿出现青紫时才使用氧疗。在以后的许多临床和实验研究均已证实ROP的发生与吸氧有关。控制早产儿吸氧后，早产儿晶体后纤维增生的发生率从50年代初的50%下降到60年代中期的4%。但不幸的是随着早产儿晶体后纤维增生发生率的降低伴随着由于新生儿肺透明膜死亡率明显增加。
70年代到80年代，尽管小心监测着新生儿用氧，早产儿晶体后纤维增生仍然出现了第二次流行。其原因推断是由于极低出生体重儿（出生体重750-999g）的生存率的提高并没有发现新的医源性病因。[1]1984年国际眼科学会将其正式命名为早产儿视网膜病。
    在发展中国家，90年代后随着27周以下早产儿存活率不断提高，一些研究显示严重早产儿视网膜病的发生率有了明显的增加。尽管近年来ROP在诊断和治疗上有了明显的进步，但仍然是世界范围内儿童致盲的重要原因。WHO2020年视觉规划目标提出：ROP作为一种可避免的疾病，需要早期发现和治疗，减少致盲和个人与社会的负担。
二、 早产儿视网膜病的影响因素
ROP要成为可避免的疾病，必须要了解ROP发生和发展可能的原因。ROP的病因是多
方面的，目前尚不能用任何一个单一的病因解释全部。虽然确切的病因尚未完全明了，与ROP的发生和发展有重要关系的因素有以下几方面：
（一）高氧与低氧对ROP的影响
早产低出生体重儿由于呼吸系统发育不成熟，出生早期的新生儿肺透明膜病和出生后的呼吸暂停和其他各种因素的影响，通气和换气都可能出现功能障碍，在生后治疗过程中给予一定量的氧气吸入才能提高血氧浓度，减少组织器官缺氧，尤其是脑组织缺氧，从而维持生命体征对氧的基本需求。
长时间吸入高浓度氧曾经被认为是导致ROP的主要原因。但有学者发现不是所有接受氧疗的早产儿都发生ROP，即使从未吸氧的早产低体重儿也会发生 ROP，这些发现提示可能存在着比氧疗更重要的影响因素。直到60年代以后吸氧是形成ROP的主要原因的观点才被纠正。认为组织相对缺氧才是形成ROP的关键因素。Gaynon[2]等则提出相反的观点 ,认为适当给氧可延缓ROP的进展，且未发现能阻碍视网膜血管的成熟。STOP-ROP多中心研究组[3]，进行了一项多中心前瞻性随机研究，649位早产儿随机分为传统治疗组325例（血氧饱和度维持在89%-94%），补充供氧组324例（血氧饱和度维持在96%-99%）。结果发现传统治疗组ROP阈值病变发生率48%，补充供氧组ROP阈值病变发生率发生率为41%；黄斑牵拉移位两组均为3.9%。因此，作者认为补充供氧并没有引起ROP阈值病变前期进展，但也没有减少需要手术治疗的病例。
ROP的产生与“相对缺氧”有关, 主要是在高浓度给氧后又迅速停止了氧气的应用 ,从而造成组织相对缺氧 ，而与吸氧时间无关。其毒理作用是在相对缺氧状态下, 氧自由基团和同期相应的氧化代谢产物形成过快, 而早产低体重儿的抗氧化系统存在缺陷, 使得组织内抗氧化防御机制无法同步解毒，从而造成组织损害，导致ROP。关键问题是要尽量保证血氧水平的相对稳定，尤其在出生早期尽量避免血氧大范围的波动。低氧血症和高氧血症均可诱发相似的视网膜血管增生性改变。生后第一周内动脉血氧分压波动越大，ROP发生率越高，程度越重。
动物实验表明，高氧血症时神经胶质细胞的VEGF产生减少，细胞调亡，毛细血管减少，视网膜缺血缺氧；后者反过来又可促进VEGF产生，引发血管增生性改变。由此推测，在视网膜增生期对早产儿供氧，有可能减少VEGF产生，控制血管增生；将来也可考虑通过抑制VEGF的受体或阻断其细胞信号的传递来减少VEGF产生，限制新的视网膜血管化。值得注意的是，氧疗时氧自由基产生增多，视网膜损害也加重。
吸入氧气是否能引起 ROP，还取决于吸入氧浓度和吸氧时间。未发育成熟的视网膜血管对氧极为敏感 ，血中高浓度的氧可使视网膜血管收缩，先引起视网膜缺氧，继而由于缺氧而产生血管新生因子，刺激视网膜发生新生血管，以后纤维新生血管膜的增殖与收缩，引起视网膜脱离。
许多研究在 ROP患儿的危险因素分析中都发现通气方式与 ROP形成有统计学意义，应用面罩或头罩给氧的患儿发生 ROP的风险相对较小，而CPAP给氧或机械通气更易导致 ROP的发生，可能与 CPAP给氧或机械通气氧浓度较高的缘故，考虑到早产儿各系统器官发育均不完善 ,在宫内环境相对缺氧，生后环境中氧浓度升高，尤其是在各种严重疾病时为维持生命而采用的不同方式高浓度氧治疗，为视网膜血管的迅速异常增生创造了条件，成为 ROP发病的基础，故提醒对于接受 40%以上氧浓度治疗的早产低体重儿 ,应警惕视网膜病的发生。
目前对于早产儿用氧存在着两个误区：其一，早产儿吸入氧浓度不能超过40%；超过40%就有形成ROP的危险。其二，只要吸入氧浓度不超过40%就是安全的。结果导致需要供氧者不能得到足够的氧，机体长时间处于低氧状态；而不需要吸氧的早产儿因长期吸入≤40%的氧而发生ROP。故降低ROP的发生应加强对氧疗合理性的管理。
临床上应尽量避免反复的高氧血症或持续低氧血症。虽然持续过高吸氧可以增加ROP的风险，但目前临床研究上不能确定血氧分压的临界值或氧疗时间上的安全性。美国儿科学会建议将PaO2控制在6.7~10.7kPa范围。鉴于经皮SpO2为95~96%时，PaO2在8~10kPa，
故对早产儿经皮SpO2最好维持在90~91%。报警上线为SpO2为95~96%。但经皮测SpO2受很多因素影响。不能用测量SpO2代替监测血PaO2。
许多研究表明，无论是宫内还是出生时和出生后的缺氧均可导致ROP的发生率增加。与在缺氧状态下，血管生成因子释放增加，导致视网膜增殖性病变有关。
（二）围产期的相关因素
1．母亲因素
1）遗传因素：在整个新生儿监护中具有同样临床特点的早产儿为什么有人发生严重的ROP而有人不发生？用遗传差别可以解释这一现象。ROP的发生白种人比黑种人多，且程度重。男性比女性多。¬阿拉斯加人比非本土人发生ROP早。ROP与家族性渗出性视网膜病、Norrie病有关。遗传的多态性也可以改变正常控制视网膜血管化基因的功能，如血管内皮生长因子，可以参与ROP的发病机制。筛查和评估基因的多态性可以鉴别和及时治疗高危新生儿的ROP。
2）胎龄和出生体重：国内外许多研究证实了胎龄和出生体重是ROP的重要影响因素。胎龄越小，出生体重越低，ROP的发生率越高，程度越重。几乎大多数严重的ROP出生体重均为极低出生体重儿或超低出生体重儿。早产儿视网膜不成熟是形成ROP的基础。
早产儿胎龄越小，出生体重越低，除了全身各系统组织器官的成熟程度越低外，对各种
环境因素影响的耐受性越差，严重合并症越多，在出生后早期维持生命体征越困难是更重要的因素，如血氧分压和二氧化碳分压的波动、血压的波动等。故将胎龄小于32周，出生体重低于 2000克的早产儿作为ROP的筛查标准之一，即使在双胎新生儿中，体重低的同胞比体重高的更易发生 ROP。
3）小于胎龄儿（SGA）提示在宫内可能存在着缺氧、感染和营养不良。Bardin曾报道SGA更容易发生ROP。但在新加坡的一项研究中认为ROP的发生在SGA与适于胎龄儿（AGA）之间无显著差异。
4）围产期还存在许多尚未确定的影响因素，如多胎、宫内感染、母亲妊娠高血压、先兆子痫、分娩方式、母亲用药如β受体阻滞剂等。
新加坡学者在最近的一项757例VLBW儿的研究中表明：产前地塞米松的应用对减少严重ROP的发生没有显著差异性，正常阴道分娩的ROP的发生率较低，而在ROP的人群中较少有阴道分娩，可能与这些未成熟儿在分娩时出现高危围产情况有关。所有患严重的ROP需要外科手术的VLBW儿无一例母亲有先兆子痫，有先兆子痫母亲的VLBW却没有ROP（P<0.0001）。[4]
（二）新生儿因素
ROP是在多因素影响下形成的，确切的发病机理目前尚未明了，多项ROP的新生儿临床危险因素的研究中发现ROP形成的主要影响因素有几下几个方面：
1. 感染与ROP的关系
感染是ROP发生和发展的重要因素。尤其是真菌感染。真菌菌血症可作为ROP发生的独立的危险因素，同样可导致ROP的发展。真菌菌血症促发ROP形成通过以下两种机制起作用：一是刺激循环中白细胞产生细胞因子；二是刺激视网膜血管内皮细胞产生血管生成因子。[5]
2．贫血和输血与ROP的关系
早产儿反复输血也是ROP形成的危险因素。其可能解释为：成人与新生儿有不同的血氧饱和曲线，理论上成人的血红蛋白供给新生儿视网膜更多的氧气，并在输血时会造成血压和血氧的波动，反复的血氧和血压的波动可成为ROP发生和发展的重要因素。而且需要输 血的新生儿可能合并症更多，全身情况更差，更容易发展ROP。[6]
3．肺表面活性物质的应用
由于小胎龄低出生体重的早产儿大多肺发育未成熟，肺泡表面物质缺乏，易导致呼吸窘迫综合征（RDS），补充肺表面活性物质可明显降低呼吸窘迫综合征的发生和发展。在肺表面活性物质应用于临床以前，曾有报道极低出生体重儿ROP的发生率是11%-60%。在接受肺表面活性物质治疗的极低出生体重儿中，可明显降低RDS的发病率及严重性，ROP阈值 病变发病率亦明显降低。但也有动物实验表明：应用肺表面活性物质后，由于肺顺应性在短时间内发生较大的变化，造成动脉血氧分压在较大范围内波动，使ROP加重。有人在回顾性的研究中发现表面活性物质的应用增加了ROP的发生并可能成为独立的危险因素。[7 ]
4. 血压波动与ROP的关系
   出生早期患儿血压的波动可以影响视网膜血流灌注。低血压是低出生体重早产儿常见的并发症和维持生命体征平稳的重要环节。低血压往往伴有低心输出量，肾脏灌注减少，尿量减少，代谢性酸中毒等。低血压最初采用胶体液扩容，如白蛋白、血浆或其他血制品，这些措施反应不良时，使用多巴胺提升血压。多巴胺的使用增加了ROP发展的危险因素。多巴胺和胶体液的输注是影响ROP的发展的重要因素。主要是采取这些措施时，影响了血压的稳定性和视网膜血管灌注的稳定性。[8 ]
   视网膜的血流灌注是多因素的，影响因素还与早产儿动脉导管开放有关，动脉导管开放时脉压差增大，在动脉导管关闭前后血压的变化也会影响视网膜的血流灌注。
5．其他相关因素
还有一些影响因素有较大的不确定性，如新生儿生后地塞米松应用，Ertl T等研究提示高血糖是ROP形成和发展中的一个独立危险因素。低体温、代谢性酸中毒、长期全胃肠道营养也是非常显著的高危因素。无论高碳酸血症或低碳酸血症都会对ROP的产生影响。
总之，ROP发生和发展的影响因素是多方面的，虽然胎龄和出生体重是重要的影响因素，但在出生早期维持生命体征的平稳，尽量减少合并症的发生，减少院内感染，是预防ROP发生和发展的关键。

关键词：早产儿视网膜病  极低出生体重儿  影响因素
主要参考文献：
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