二硝酸异山梨酯与单硝酸异山梨酯临床应用方法

上海第二军医大学附属长征医院 吴宗贵
 单硝酸异山梨酯是较理想的口服制剂，是否制成静脉制剂就会有更强的治疗效果？
一、二硝酸异山梨酯与单硝酸异山梨酯目前临床应用情况分析
目前临床上常用的硝酸酯药物主要有以下三种：硝酸甘油（GTN）、二硝酸异山梨醇酯（ISDN）、5-单硝异山梨醇酯（ISMN）。亚硝酸异戊酯及戊四醇酯临床上已基本不用了。这三种硝酸酯可用于不同的给药途径，形成不同制剂，以满足终止和预防心绞痛发作的需要。
通常有5种给药途径：
（1）舌下含片（GTN，ISDN）：无肝首过代谢，作用快，急性期应作首选，作用时间短。
（2）口腔喷雾（GTN，ISDN）：同口含，由于吸收面积大，作用更快。
（3）口服（ISDN，ISMN，GTN）：
◇硝酸甘油：生物利用度极低，普通制剂很少用于口服。偶见缓释剂型。
◇硝酸异山梨酯：生物利用度为20～30%，半衰期仅30分钟，常有峰形作用（浓度很快升高后又很快下降，头痛）。所以普通剂型如消心痛普通片效果并不理想。缓释剂国外应用较多。
◇单硝酸异山梨酯：是ISDN的代谢产物，口服无首过代谢，生物利用度几乎100%，半衰期4～5小时，普通制剂Bid服药，缓释剂型Qd服药，是较理想的口服药。
（4）静脉（GTN，ISDN）：无首过代谢，血药浓度迅速上升，作用恒定，易于调节。
（5）皮肤（GTN，ISDN）：无首过代谢，持续时间长，有油膏、贴膜、喷雾剂。
三种药物5种给药途径，给临床用药提供了更多选择，但如何选择才能符合药物特性起到较好的疗效是一个值得关注的问题。尤其是ISDN 和ISMN在药物作用机制上非常类似，选择口服制剂还是静脉制剂？选择静脉注射还是静脉滴注？不同的用药方法必然导致不同的治疗效果。

单硝酸异山梨酯是较理想的口服制剂，是否制成静脉制剂就会有更强的治疗效果？
二、口服制剂和静脉制剂孰优孰劣？
其实不然，ISMN无肝首过效应，生物利用度100%，半衰期长达4～5小时，作用时间长。静脉达稳态浓度时间长（24小时），常需弹丸注射，调整用药较困难；另外ISMN口服和静脉有相同的生物利用度，静脉5mg/h静滴4小时，起效落后于一次性口服20mg片剂。由此可见单硝酸异山梨酯静脉给药价值不大，而且不如硝酸甘油和硝酸异山梨酯静脉制剂更能满足临床治疗需要。
三、静脉使用ISDN和ISMN临床特点比较
5-ISMN为ISDN的代谢产物，两者均具有抗心肌缺血作用。静脉应用ISDN和5-ISMN均可用于临床急性心肌缺血的治疗，是CAD基础治疗的一部分。ISDN作为一种可使用的口服药已经有30多年了，而 ISMN 在八十年代初期才进入市场。与 ISMN 不同，在许多国家ISDN也作为一种静脉用药，如果质量好,它还可以冠脉内给药。
（一）从药代动力学看静脉使用ISDN和ISMN的差异
⒈快速起效的挑战
ISDN：迅速被代谢(脱硝基)达到有效血药浓度,主要代谢产物为5-ISMN及少量2-ISMN。
ISMN：为迅速达到有效的血药浓度，在输注开始时必须用弹丸式注射（如5～10mg）或快速滴注（如10～20mg/h代替2～10mg/h）。
结果：ISMN这些复杂的要求需要操作仔细，可能会需要很长时间,不仅如此,它们会增加低血压发生的危险,这在急诊中是不恰当的。如果出现了低血压，ISMN长的半衰期会导致长时间的高血药浓度，会使稳定患者病情更加困难。
⒉快速消除药物影响的挑战
5-ISMN的清除半衰期（5小时）比ISDN（0.5小时）要长许多。所以输液结束后，有效血药浓度会保持几个小时(图1)。

结果：对于静脉用药，长半衰期导致的高血药浓度，使得控制病情及恰当用药更为不易。
⒊根据病情及时调整剂量的挑战
静脉硝酸酯剂量通常是要根据患者的需要来调整的。治疗常以小剂量开始，并根据患者的病情调整滴速，由于ISMN的血药浓度在滴注开始时升高缓慢，所以引起的血液动力学效应也很小，其滴注过程是复杂的。
结果：在调整ISMN时，医生常常错误地以为剂量小而增加用量，这样会导致药物的蓄积，并超过治疗水平所需的血药浓度。
（二） 从临床实用看静脉使用ISDN和ISMN的差异
⒈起始作用
由于ISDN的高脂溶性,该化合物能迅速达到靶器官，快速起效。ISMN脂溶性较弱，半衰期较长，血药浓度缓慢升高，当4mg/h或8mg/h给药时，分别需要2小时或半小时达到有效的治疗浓度,当剂量增至20mg/h,需要15分钟左右起效，如果给足够大的剂量注射（Bolus injection），ISMN在注射3～5分钟也可起作用。
⒉稳态浓度
当重复地给一种药物(如长期口服治疗或输液),达到稳定血浆浓度所需时间是该物质近5倍半衰期,所以ISDN在滴注后2.5小时达稳态而ISMN在滴注后24小时前不会达稳态。
⒊临床数据
表1为国外针对ISMN 针剂在心衰、肺水肿、心绞痛、急性心梗应用的研究，其结果未提示静脉使用ISMN比ISDN更优越。
表1 ISMN 针剂在心衰、肺水肿、心绞痛、急性心梗应用的研究
适应证
结果总结
参考文献
运动诱发的心绞痛
有效的抗心肌缺血作用同ISDN，相比无优越性，当ISMN用大剂量注射时，其起始作用才能同ISDN相比
1.Michel D
Herz/ker isl 8:444-447,1976
2.Stauch N,Grewe N. Z kardiol 68:687-693,1979
急性心肌梗死
在仅有的少数资料中未显示其优越性
Daskalov T
Med Biol Inf 4:3-7,1988
心衰/肺水肿
少数小规模研究表明ISMN有效，但未显示其优越性。该药也仅仅是同GTN针剂和速尿相比。
Schneeweiss A
Am Jcardiol 661:19-21E,1988
国内的一个临床试验研究观察了有心绞痛发作的冠心病患者静脉应用这两种药物达到抗心肌缺血作用所需起效时间。结果显示，给药后3和15min时，ISDN改善心肌缺血的作用比5-ISMN明显，直至45min时两者间的差异才消失，表明ISDN静脉给药时的起效时间明显早于5-ISMN。与传统观察患者的胸痛缓解及心电图改善情况相比，99mTc-MIBI心肌灌注显像图象更直观清晰，且结果不受人为因素的影响；通过计算99mTc-MIBI心肌摄取比值可进行半定量分析，使结果更为准确。

图2 ISDN对缺血心肌的作用：与用药前相比，用药后3分钟和15分钟下壁与后壁心肌缺血明显改善

图3 ISMN对缺血心肌的作用：与用药前相比，用药后45分钟下壁与后壁心肌缺血仍没有明显改善

对于抗急性心肌缺血的治疗，建议首选静脉应用ISDN。
在静脉注射硝酸酯类药物后注射99mTc-MIBI，可见随着冠状动脉血流改善，心肌低灌注区核素摄取将增加。本研究应用该方法评价两种硝酸酯类药物抗心肌缺血的作用，结果可靠。ISDN和5-ISMN改善心肌缺血的有效治疗浓度不同(分别为1ng/ml和100ng/ml)。在与ISMN相同剂量的情况下，ISDN静脉给药达到有效治疗浓度所需的时间短，3～5min即起效。静脉应用ISDN具有高度的活性，能够迅速扩张血管，在数分钟内达到改善心肌缺血的药理作用。5-ISMN静脉给药临床反应滞后于ISDN，连续静脉给药需要20h以上才能达到稳态浓度(4～5个半衰期)，而ISDN 2h左右即能达到稳态浓度，这有利于剂量的调节（表2，3）。此外，5-ISMN有潜在的药物蓄积和产生低血压的危险。因此有作者认为，5-ISMN静脉给药的临床应用价值不大。
综上所述，尽管两药对于慢性心肌缺血均具有明显的改善作用，但对于抗急性心肌缺血的治疗，建议首选静脉应用ISDN。
表2 给药前、后99mTc-MIBI心肌摄取比值两组的比较
与给药前比较：①P<0.01； 与ISDN组比较：②P<0.05,③P<0.01
时间
ISDN组
5-ISMN组
给药前
0.72±0.17
0.71±0.12
给药后3min
0.84±0.19①
0.72±0.11③
给药后15min
0.88±0.17①
0.83±0.23①②
给药后45min
0.90±0.13①
0.89±0.21①
表3 给药前、后两组心电图ST段和T波改变的比较
与给药前比较：①P<0.01； 与ISDN组比较：②P<0.05,③P<0.01
时间
ISDN组
5-ISMN组
NT（n）
∑ST(mm)
NT（n）
∑ST(mm)
给药前
3.8±2.2
5.4±3.4
3.7±1.9
5.3±3.5
给药后3min
3.0±2.1①
4.1±2.3①
3.4±2.3③
5.2±3.4③
给药后15min
2.0±1.9②
3.0±2.3②
2.8±1.7①③
4.5±3.0①③
给药后45min
1.9±1.2②
3.0±2.7②
2.2±1.5②
3.4±2.0②
4.临床共识
国际上早在八十年代末期就考虑ISMN针剂市场，由于心血管专家对该产品并不认同，这个计划最终取消。专家认为该产品是多余的，而且有潜在的危险性。同ISDN针剂相比，ISMN针剂无优越性被认同（表4）。
表4 ISDN与ISMN针剂特点比较

四、总结
从医学及科学的角度来看，主要有以下不足之处，使得ISMN不适合于静脉给药：
• 起效慢
• 需要弹丸式注射方式给药
• 难以控制的输液后效应
• 蓄积反应的危险
• 有潜在低血压危险
• 医护人员操作复杂
• 增加医疗差错的可能性