硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识（2010）

中华医学会心血管病学分会  中华心血管病杂志编辑委员会
hhxxl 整理
有机硝酸酯（organic nitrates，简称：硝酸酯）是现代使用最为广泛的抗心肌缺血药物，尽管临床应用已长达百余年，但目前仍存在适应证掌握不严格、用药方法不正确、剂型选择不合理以及对耐药性重视程度不够等问题。为进一步规范和指导硝酸酯在临床实践中的应用，中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会组织国内专家参考外相关资料结合我国临床实践经验的基础上，经反复讨论共同制定此共识。
硝酸酯的药理学特性
一、作用机制
硝酸酯是非内皮依赖性的血管扩张剂，无论内皮细胞功和结构是否正常，均可发挥明确的血管平滑肌舒张效应。硝酸酯进入血管平滑肌细胞后，通过释放一氧化氮(NO)刺激鸟苷酸环化酶，使环磷酸鸟苷(cGMP)浓度增加，降低细胞内的Ca2+浓度，导致血管平滑肌舒张。硝酸酯的血管舒张应呈剂量依赖性，随着剂量递增，依次扩张静脉血管、大中动脉和阻力小动脉。
硝酸酯的主要作用机制：(1)降低心肌氧耗量：扩张静脉血管，减少回心血量，使心脏前负荷和室壁张力下降；扩张外周阻力小动脉，使动脉血压和心脏后负荷下降，两者均可降低心肌氧耗量。(2)扩张冠状动脉和侧支循环血管，使冠动脉血流重新分布，增加缺血区域尤其是心内膜下的血液供应。在临床常用剂量范围内，不引起微动脉扩张，可避免‘冠状动脉窃血”现象的发生。(3)降低肺血管床压力和肺细血管锲压，增加左心衰竭患者的每搏输出量和心输出量，改善心功能。(4)抗血小板聚集、抗栓、抗增殖、改善冠状动脉内皮功能和主动脉顺应性、降低主动脉收缩压等机，亦可能在硝酸酯的抗缺血和改善心功能等作用中发挥协同效应。
二、硝酸酯的药代动力学特点
目前临床常用的硝酸酯包括：短效的硝酸甘油(nitroglycerin)和长效的硝酸异山梨酯（亦称二硝酸异山梨酯，isosorbide dinitrate）以及5-单硝酸异山梨酯（isosorbide 5-mononitrate）等，硝酸甘油主要用于终止缺血发作，而后两者主要用于预防缺血发生，其药代动力学特点区别显著。
1．硝酸甘油：硝酸甘油是硝酸酯的代表药物，易从口腔黏膜、胃肠道和皮肤吸收，有舌下含片、静脉、口腔喷剂和透皮贴片等多种剂型。舌下含服吸收迅速完全，生物利用度可达80%，2-3 min起效，5 min达最大效应，作用持续20-30min，半衰期仅为数分钟。若口服给药，肝脏的首过清除效应明显，生物利用度不足10%。硝酸甘油在肝脏被迅速代谢两个几乎没有活性的中间产物1，2-二硝酸甘油和1，3—二硝酸甘油，经肾脏排出，血液透析清除率低。
硝酸甘油含片有效期较短，须避光保存于密闭的棕色小玻璃瓶中，每3个月更换一瓶新药。如舌下黏膜明显干燥需水或盐水湿润，否则含化无效。含服时应尽可能取坐位，以免加重低血压反应。对心绞痛发作频繁者，可在用力大便或劳动前5 ~10 min预防性含服。
硝酸甘油注射液需用5%的葡萄糖注射液或生理盐水稀释混匀后静脉滴注，不得直接静脉注射，且不能与其他药物混合。由于普通的聚氯乙烯输液器可大量吸附硝酸甘油溶液，使药物浓度损失达40%-50%，因而应选用玻璃瓶或其他非吸附型的特殊输液器，否则需明显增大药物剂量。静脉给药时需避光。静脉滴注硝酸甘油具有起效和清除代谢迅速的特点，因此剂量易于控制和调整，加之直接进入血液循环，避免了肝脏首过清除效应等优点，在急性心肌缺血发作、心力衰竭和肺水肿等治疗中占据重要地位，但大量或连续使用可导致耐药，因而需小剂量、间断给药。停药时应逐渐减量，以免因骤然停药而导致心绞痛反跳等不良后果。药物过量而导致低血压时，首先减量或停药，同时抬高双下肢，增加静脉回流，必要时可补充血容量和（或）加用α-肾上腺素受体激动剂等。
2．硝酸异山梨酯：硝酸异山梨酯的常用剂型包括口服平片、缓释片、舌下含片以及静脉制剂等。口服吸收完全，肝脏的首过清除效应明显，生物利用度为20%~25%，平片15~40 min起效，作用持续2~6 h；缓释片约60 min起效，作用可持续12 h。舌下含服生物利用度约60%，3~5 min起效，15 min达最大效应，作用持续1~2 h。硝酸异山梨酯母药分子的半衰期约1 h，活性弱，主要的药理学作用源于肝脏活性代谢产物5-单硝酸异山梨酯，半衰期4~5 h，而另一个代谢产物2-单硝酸异山梨酯几乎无临床作用。代谢产物经肾脏排出，不能经血液透析清除。其静脉注射、舌下含服和口服的半衰期分别为20 min、1h和4h。
3．5-单硝酸异山梨酯： 是较新一代的硝酸酯药物，临床的合理剂型有口服平片和缓释剂型，在胃肠道吸收完全，无肝脏首过清除效应，生物利用度接近l00％。母药无需经肝脏代谢而直接发挥药理学作用，平片30～60 min起效，作用持续3～6 h，缓释片60～90 min起效，作用可持续约12 h，半衰期为4—5 h。在肝脏经脱硝基代谢为无活性产物，主要经肾脏排出，其次为胆汁排泄。肝病患者无药物蓄积现象，肾功能受损对本药清除亦无影响，可由血液透析清除。
由于5-单硝酸异山梨酯口服制剂无肝脏首过清除效应，而静脉滴注的起效、达峰和达稳态时间亦明显延迟于同等剂量的口服制剂，弹丸式静脉推注虽可明显加快起效时间，但可造成血液动力学的急剧变化和难以预计的后期药物蓄积效应，因此5-单硝酸异山梨酯静脉剂型缺乏合理性，应予以摒弃。欧美国家亦无该剂型用于临床。
缓释5-单硝酸异山梨酯1次/d给药，可提供l0～12 h的硝酸酯低浓度期，既可避免耐药性的发生，又可预防反跳性心绞痛，适宜于长期治疗。
硝酸酯在心血管疾病中的应用建议
一、冠心病
1．急性冠状动脉综合征：硝酸酯在急性ST段抬高型、非ST段抬高型心肌梗死以及不稳定性心绞痛中的使用原则和方法近似。对无禁忌证的急性缺血患者应立即舌下含服硝酸甘油0．3～0．6 mg，每5 min重复l次，总量不超过1．5 mg。在最初24～48 h内，若患者存在进行性缺血、高血压和肺水肿可静脉滴注硝酸甘油，非吸附性输液器起始剂量5～10 μg／min(普通聚氯乙烯输液器25μg／min)，每3～5 min以5—10 μg／min递增剂量，剂量上限一般不超过200μg／min。剂量调整主要依据缺血症状和体征的改善以及是否达到血压效应。若缺血症状或体征无减轻逐渐递增剂量至如下血压效应，既往血压正常者收缩压不应降至110 mmHg (1 mmHg=0．133 kPa)以下，高血压患者，平均动脉压的下降幅度不应超过25％。连续静脉滴注24 h可产生耐药，临床若需长时间用药，应小剂量间断给药，缺血一旦缓解，即应逐渐减量，并向非耐药剂型的口服药过渡。在应用硝酸酯抗缺血治疗的同时，应尽可能加用改善预后的β受体阻滞剂和(或)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。当出现血压下降等限制上述药物合用的情况时，应首先停用硝酸酯，为β受体阻滞剂和(或)ACEI的使用提供空间。
在溶栓未成为急性心肌梗死常规治疗前，汇总了2042例受试者的10个随机临床试验结果显示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降低35％。而超过70 000例样本量的GISSI-3和ISIS-4两项大规模临床研究结果显示，在溶栓的基础上，加用硝酸酯没有进一步显著降低急性心肌梗死的病死率。但由于这两项研究院前和对照组中硝酸酯使用比率高达60．O％，因此研究结果受到质疑。而样本量超过80 000例的22个急性心肌梗死的临床试验汇总分析显示，对照组病死率为7．7％，硝酸酯组7．4％，因此，在溶栓的基础上加用硝酸酯，可进一步小幅降低急性心肌梗死病死率，每治疗1000例患者可减少3～4例死亡，加之其抗缺血、改善心功能等作用明确，因此硝酸酯仍是目前急性心肌梗死抗缺血治疗不可或缺的药物之一。
硝酸酯还可首选用于缓解冠状动脉痉挛引起的变异型心绞痛，亦可使约半数的X综合征心绞痛患者的胸痛症状缓解。
2．慢性稳定性心绞痛：慢性稳定性心绞痛缺血急性发作时应首选硝酸甘油终止发作。而在长期抗缺血治疗时，应选用β受体阻滞剂，硝酸酯或钙通道阻滞剂。临床实践中，抗心绞痛治疗常采用联合用药。β受体阻滞剂与硝酸酯联合可相互取长补短。硝酸酯降低血压和心脏后负荷后，可反射性增加交感活性，使心肌收缩力增强、心率增快，削弱其降低心肌耗氧量的作用，而β受体阻滞剂可抵消这一不良反应；β受体阻滞剂通过抑制心肌收缩力、减慢心室率等，可显著降低心肌做功和耗氧量，但心率减慢，伴随舒张期延长，回心血量增加，使左心室舒张末期容积和室壁张力增加，部分抵消了其降低心肌氧耗的作用，硝酸酯扩张静脉血管，使回心血量减少，可克服β受体阻滞剂的这一不利因素。因此，两者合用较单独使用其中的任何一种可发挥更大的抗缺血效应。
3．无症状性心肌缺血：无症状性心肌缺血(silent myocardial ischemia，SMI)，亦称隐匿性心肌缺血，是指患者存在明确的缺血客观依据而无相应的临床症状，其广泛存在于各类冠心病中，研究表明，80％～l00％的心肌梗死、不稳定性心绞痛患者存在无症状性心肌缺血，因此，有典型心绞痛症状的心肌缺血仅是临床缺血事件的一小部分，大部分缺血事件均是隐匿性的，尤以老年、糖尿病、女性和合并心力衰竭时多见。大量研究证明，频繁发作的一过性缺血(大部分为隐匿性)是急性冠状动脉综合征近期和远期不良预后的一个显著独立预测因素，可使死亡、心肌再梗死和再次血管重建术的危险增加3～5倍。因而，在临床实践中，尤其针对高危患者制定诊断和治疗策略时，应重点考虑是否存在缺血的客观依据而非临床症状以及已有的背景治疗，例如即使患者已实施了经皮冠状动脉介入治疗(PCI)等，只要心肌缺血存在，无论是有症状的，还是隐匿性的，都应使用β受体阻滞剂、硝酸酯／钙通道阻滞剂等进行长期的抗缺血治疗。表1列出了用于抗心肌缺血治疗的常用硝酸酯药
物及剂量。
预防和控制缺血发作是各类冠心病治疗的重要目标，硝酸酯是其中的重要组成部分，与改善生活方式，积极控制危险因素，合并使用抗血小板药、他汀、β受体阻滞剂和ACEI或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)等药物，以及在高危患者中实施血管重建手术等综合措施联合应用，可显著改善冠心病患者的生活质量和预后。
4．在PCI手术中的应用：在实施冠状动脉造影或PCI手术过程中，冠状动脉内注射硝酸甘油可迅速缓解手术中的冠状动脉痉挛，减轻由此导致的心肌缺血。此种方法还可用于鉴别冠状动脉狭窄的性质，冠状动脉内注射硝酸甘油后若狭窄迅速明显减轻或消失，说明狭窄是由导管尖端刺激等引起的冠状动脉痉挛所致，若狭窄更加严重，提示其为动脉粥样硬化病变所致，因为硝酸甘油扩张了正常冠状动脉段后，使原有狭窄显得更加严重。冠状动脉内注射硝酸甘油的常用剂量为200μg／次。若冠状动脉痉挛持续存在，可以5～200 μg／min的剂量静脉滴注硝酸甘油。
二、心力衰竭
1．急性心力衰竭：静脉滴注硝酸甘油主要通过扩张静脉血管，降低心脏前负荷而迅速减轻肺淤血，是治疗急性心力衰竭广泛使用的血管扩张药物之一，尤其适宜于合并高血压、冠状动脉缺血和重度二尖瓣关闭不全者。常以l0～20 μg／min作为起始剂量，最高可增至
200 μg／min。亦可静脉滴注硝酸异山梨酯，起始剂量1 mg／h，最高剂量10 mg／h。
用药过程中需持续严密监测血压和心率等。
2．慢性心力衰竭：在β受体阻滞剂、ACEl或ARB及利尿剂等标准治疗的基础上，对仍有明显充血性症状的慢性收缩性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以减轻静息或活动时的呼吸困难症状，改善运动耐量。硝酸酯可显著改善冠心病合并心力衰竭时反复发作的心肌缺血。硝酸酯亦可减轻左心室射血分数正常的心功能不全患者的呼吸困难等症状。
三、高血压危象和围手术期高血压
静脉滴注硝酸甘油是指南推荐的为数不多的治疗高血压危象的静脉制剂之一，从5 μg／min起始，用药过程中持续严密监测血压，避免使血压急剧过度下降，逐渐递增剂量，上限一般为l00μg／min，尤其适用于冠状动脉缺血伴高血压危象者。静脉滴注硝酸甘油亦常用于围手术期的急性高血压治疗，尤其是实施冠状动脉旁路移植术者。
硝酸酯的耐药性、发生机制和预防方法
一、定义、分类和发生机制
硝酸酯的耐药性(tolerance)是指连续使用硝酸酯后血液动力学和抗缺血效应的迅速减弱乃至消失的现象。可分为假性耐药(pseudotolerance)、真性耐药亦称血管性耐药(vascular tolerance)以及交叉性耐药(cross．tolerance)三类。假性耐药发生于短期(1 d)连续使用后，可能与交感-肾素-血管紧张素一醛固酮系统等神经激素的反向调节和血管容量增加有关。血管性耐药最为普遍，发生于长期(3 d以上)连续使用后引起血管结构和功能的改变，交叉性耐药是指使用一种硝酸酯后，抑制或削弱其他硝酸酯或N0供体性血管扩张剂及内源性N0等的作用，后两者发生机制相似，可能与血管内过氧化物生成过多以及生物活似转化过程异常等有关，如巯基耗竭可导致硝酸酯在血管内的生物转化异常而导致耐药。
硝酸酯的耐药现象是困扰其临床使用的最主要问题。任何剂型的硝酸酯使用不正确均可导致耐药，如连续24 h静脉滴注硝酸甘油，或不撤除透皮贴剂，未以非耐药方式口服几个剂量的硝酸异山梨酯或5一单硝酸异山梨酯等。早在1888年这一现象即被报告，随着硝酸酯的广泛应用，这一问题日益突出，但确切机制目前仍未明确。
硝酸酯一旦发生耐药不仅影响临床疗效，而且可能加剧内皮功能损害，对预后产生不利影响，因此长期使用硝酸酯时必须采用非耐药方法。
由于担心患者夜间出现心肌缺血发作，在临床实践中有些医生采用早晨予患者长效的缓释5-单硝酸异山梨酯，傍晚再加作用时间较短的消心痛等硝酸异山梨酯药物的做法反而可加剧硝酸酯的耐药性，应予以避免。
二、预防耐药性的常用方法
硝酸酯耐药现象呈剂量和时间依赖，以及短时间内易于恢复等特点。克服耐药性常采用如下偏心给药方法：(1)小剂量、间断使用静脉滴注硝酸甘油及硝酸异山梨酯，每天提供8～12 h的无药期。(2)每天使用l2 h硝酸甘油透皮贴剂后及时撤除。(3)偏心方法口服硝酸酯，保证8～12 h的无硝酸酯浓度期(nitrate free interval)或低硝酸酯浓度期(nitrate low interval)，给药方法可参考表2。上述方法疗效确切，在临床中使用最为广泛。
有研究表明，巯基供体类药物、β受体阻滞剂、他汀、ACEl或ARB以及肼苯哒嗪等药物可能对预防硝酸酯的耐药性有益，同时其又多是改善冠心病和心力衰竭预后的重要药物，因此提倡合并使用。
在无硝酸酯覆盖的时段可加用β受体阻滞剂，钙通道阻滞剂等预防心绞痛和血管反跳效应，心绞痛一旦发作可临时舌下含服硝酸甘油等予以终止。
表2避免硝酸酯耐药性的偏心给药方法
药物名称                              给药方法
硝酸甘油
静脉滴注                   连续静滴l0～12 h后停药，空出l0～12 h的无药期
透皮贴片                   贴敷l0～12 h后撤除，空出l0～12 h的无药期
硝酸异山梨酯
静脉滴注                   连续静滴l0～12 h后停药，空出l0～12 h的无药期
口服平片          每天3次给药，每次间隔5 h或每天4次给药，每次给药间隔4 h
口服缓释制剂      每天2次给药，每次间隔7～8 h
5-单硝酸异山梨酯
口服平片                  每天2次给药间隔7～8 h
口服缓释制剂              每天l次给药
硝酸酯的不良反应
(1)头痛：是硝酸酯最常见的不良反应，呈剂量和时间依赖性，如将初始剂量减半后可明显减少头痛的发生率，大部分患者服药l～2周后头痛可自行消失。阿司匹林亦可使之有效缓解。头痛的消失并不意味着抗心肌缺血效应的减弱或缺失。(2)面部潮红。(3)心率加快。(4)低血压：可伴随出现头晕、恶心等。(5)舌下含服硝酸甘油可引起口臭。(6)少见皮疹。(7)长期大剂量使用可罕见高铁血红蛋白血症。
硝酸酯的禁忌证
(1)对硝酸酯过敏。(2)急性下壁伴右室心肌梗死。(3)收缩压<90 mm Hg的严重低血压。(4)肥厚性梗阻型心肌病。(5)重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄。(6)心脏压塞或缩窄性心包。(7)限制性心肌病。(8)已使用磷酸二酯酶抑制剂(如西地那非等)。(9)颅内压增高。
下列情况亦应慎用：(1)循环低灌注状态。(2)心室率<50次/min，或>1 10次/min。(3)青光眼。(4)肺心病合并动脉低氧血症。(5)重度贫血。
综上所述，硝酸酯在心血管疾病中规范应用的主要共识包括：(1)尽管临床使用广泛，但目前国内仍存在适应证掌握不严格、用药方法不正确、剂型选择不合理以及对耐药性重视程度不够等问题，需要规范。(2)任何剂型的硝酸酯连续应用24 h后可发生耐药，一旦发生不仅疗效减弱或缺失，而且可能造成内皮功能损害，对预后产生不良影响，因此长期使用必须采用偏心给药方法，保证提供每天8～12 h的无硝酸酯或低硝酸浓度期，期间可加用β受体阻滞剂等预防心绞痛反跳的发生。同一天中不应采用长、短效硝酸酯混合使用的方法给药(临时舌下含服硝酸甘油终止缺血急性发作除外)，否则非但不能预防心绞痛的发生，还导致硝酸酯耐药。(3)硝酸酯是冠心病抗缺血治疗不可或缺的重要药物之一。只要存在明确的缺血客观依据，无论有无临床症状以及是否实施了PCI等血管重建术，都应使用硝酸酯等进行抗缺血治疗。(4)硝酸甘油主要用于控制缺血发作，硝酸异山梨酯和5-单硝酸异山梨酯主要用于预防缺血发生。(5)5-单硝酸异山梨酯口服吸收完全，而静脉剂型没有药代动力学优
势，无临床应用价值。缓释5一单硝酸异山梨酯的药代动力学特点决定了其适宜于长期抗缺血治疗。
专家组成员名单(按姓氏笔画为序)：万征 于波  马长生  马依彤  马爱群  方全  王建安 叶平  吕树铮  安丰双  朱文玲  严晓伟  吴学思 吴宗贵  张运  杨杰孚  杨跃进  沈卫峰  沈璐华 周玉杰  林曙光  柯元南  胡大一  赵水平  徐标 顾复生  高润霖  戚文航 黄从新  黄岚  黄峻  黄德嘉  傅向华  葛均波  蒋立新  韩雅玲  雷寒  霍勇
参  考  文  献 （略）