动脉粥样硬化中血管紧张素Ⅱ对血管平滑肌细胞的作用 2008年第8卷第2期 | 39康复网 ...

摘要: 【摘要】 血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)具有生长因子和细胞因子样特性,在动脉粥样硬化(AS)的发生与发展过程中发挥了重要作用。本文着重阐述血管紧张素Ⅱ在动脉粥样硬化斑块形成过程中促血管平滑肌细胞(VSMCs)迁移、增殖、凋亡、表型转化以及促其表达与分泌多种促炎细胞因子、生长因子、细胞外基质蛋白的作用。 【......

【摘要】  血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)具有生长因子和细胞因子样特性,在动脉粥样硬化(AS)的发生与发展过程中发挥了重要作用本文着重阐述血管紧张素Ⅱ在动脉粥样硬化斑块形成过程中促血管平滑肌细胞(VSMCs)迁移、增殖、凋亡、表型转化以及促其表达与分泌促炎细胞因子、生长因子、细胞外基质蛋白的作用。

【关键词】  血管紧张素Ⅱ; 动脉粥样硬化; 血管平滑肌细胞

    The effect of angiotensinⅡ to vascular smooth muscle cells in atherosclerosis

    YU Jing ,LIU Xian-zhe. Medical Science College of China Three Gorges University, Yichang 443002 ,China

    【Abstract】  AngiotensinⅡ（AngII）has growth factor and cytokine-like properties . It plays an important role in the developement of atherosclerosis (AS). The effects of promoting migration, proliferation, apoptosis, phenotype translation and promoting the secretion and expression of many kinds of pro-inflammatory cytokines, growth factors and extracellular matrix proteins to vascular smooth muscle cells(VSMCs) in the progress of antherosclerosis are reviewed in this article.

    【Key words】  angiotensinⅡ; atherosclerosis;vascular smooth muscle cell

    动脉粥样硬化（AS）是由系列细胞及分子参与的炎症反应性疾病。血管平滑肌细胞（VSMCs）的活化、迁移与增殖是动脉粥样硬化病变发展的必要条件［1］。 血管平滑肌细胞是动脉中膜的主要组成成分，在动脉硬化早期，在众多生长因子和细胞因子作用下，其从血管中膜迁移至内膜，进而发生表型转化并增殖，其自身也可合成多种细胞因子及生长因子，还可摄取脂质成肌源性泡沫细胞。当脂质过分充满细胞时，细胞破裂，脂质在细胞外侧沉积，细胞本身死亡，而成为斑块中的纤维成分。其病理变化伴随着动脉粥样硬化的发生与发展。最终使血管内膜增厚，导致管腔狭窄。

    血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）中主要的活性肽产物。近年来,量的研究表明,Ang Ⅱ参与了动脉粥样硬化的发生、发展［2］。Ang Ⅱ可引起血管收缩，导致高血压，继发性引起AS。另外，Ang Ⅱ通过若干细胞内信号传递系统的活化，通过内皮损害或炎症状态独立于血压促进AS的发生。在AS的过程中，Ang Ⅱ有促进VSMCs迁移、增殖和凋亡的作用，并可促进其表达与分泌多种炎症细胞因子、生长因子和细胞外基质蛋白，进而促进斑块形成。其在动脉粥样硬化发生发展过程中起着重要作用。

    1  血管紧张素Ⅱ及其受体的生物学功能

    自从1898年发现肾素后，RAS系统对心血管系统的调节作用已被认识100多年。AngⅡ是RAS的主要活性成分，主要由循环或局部的血管紧张素原或血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）在水解酶作用下水解产生。生成Ang Ⅱ的途径有两种：一种是血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme, ACE) 途径；另一种是糜酶(chy2mase)依赖的旁路途径。者是生成Ang Ⅱ的经典途径，主要生成循环的Ang Ⅱ，而后者是局部Ang Ⅱ生成的主要途径。AngⅡ不仅具有强烈的缩血管、升高动脉血压的作用，而且通过其受体在影响细胞生长、增殖、凋亡和调节炎症反应 、组织纤维化、凝血机制等方面起着重要病理生理作用。有证据表明,粥样硬化的动脉ACE表达增加,局部AngⅡ的生成增多, AngⅡ通过增多氧化自由基,促进黏附分子的表达,诱发炎症过程,在AS的进展中起重要作用［3］。另外在VSMCs、心肌细胞、成纤维细胞以及多种上皮来源细胞中， AngⅡ还具有促进细胞生长的作用。其促进细胞生长的机制与血小板衍生生长因子（PDGF）、c-myc、胰岛素样生长因子（insulin like growth factor-1,IGF-1）和转化生长因子等作用有关。

    AngⅡ通过其受体发挥生物学效应，其受体可分为血管紧张素1型受体(AT1R)、血管紧张素2型受体（AT2R)、血管紧张素3型受体（AT3R)和血管紧张素4型受体（AT4R)四种亚型，目前了解较多的是AT1R型和AT2R型, AT1R又进一步分为AT1aR 和AT1bR两亚型。AT1R主要分布在于血管、心、脑、肾、肝脏等组织器官中 ,而AT2R主要存在于胎儿组织、肾上腺髓质、成人的脑组织,子宫、卵泡中也可见到。AT1R和AT2R均属于G蛋白耦联受体。研究表明, AT1R通过Gq激活磷脂酶C促进1, 4, 5 - 三磷酸肌醇( IP3 )和二酰甘油产生及Ca2+代谢和蛋白激酶C的激活或通过酪氨酸蛋白激酶途径激活丝裂原活化蛋白激酶等机制,完成AngⅡ收缩血管、促进细胞增殖等功能。在成熟组织中,几乎所有已知的AngⅡ作用都是通过AT1R所介导的。些作用包括:血管平滑肌收缩、醛固酮的分泌、致渴反应, 肾重吸收钠, 升压及心动过速反应。而AT2R通过与第三个胞内环激活Gi和酪氨酸磷酸酶通路,灭活胞外信号调节激酶而实现其抑制生长的作用。AT2R主要表达于胎儿,因此其生物学活性主要表现为: （1）在胎儿肾中诱导细胞分化; （2）抑制细胞肥大、增殖,诱导凋亡。目前研究表明AT1R和AT2R在细胞增长和增殖、血管张力、血管肾素的释放等方面作用相反。但是,有关ATR的生物学特性的具体机制还不完全清楚,有待进一步的研究。

    2  血管紧张素Ⅱ对动脉粥样硬化中血管平滑肌细胞的作用

    AS中，Ang Ⅱ可促进VSMCs迁移、增殖及其表型转化，并有促进VSMCs各种炎性细胞因子、生长因子及细胞外基质蛋白表达与分泌的作用，致AS斑块逐渐形成。

    2．1  Ang Ⅱ对VSMCs表型转化、迁移及增殖的作用  VSMCs可分为收缩型和合成型两种表型。正常成人动脉血管内的平滑肌细胞以收缩型为主，主要功能是维持血管的弹性和收缩血管，而合成型分化程度低或处于未分化状态，合成和分泌基质蛋白能力强，主要功能是增殖、迁移入内膜和合成基质，主要位于胚胎中期血管或病理血管中［4］。Ang Ⅱ可促进VSMCs由收缩型转变为合成型，并获得迁移、增殖和合成、分泌大量细胞外基质（ECM）的能力，严重时引发血管重构，促进AS病变的发生与发展［5］。

    景涛等［6］研究发现，体外培养的大鼠VSMCs在基础状态下也存在AT1R的表达，给予Ang Ⅱ刺激后，在短时间内迅速使VSMCs内AT1R表达上调，刺激大鼠VSMCs发生跨膜迁移并使VSMCs内肌动蛋白组装为整齐的应力纤维网；而预先给予AT1R拮抗剂CV-11974处理后再给予Ang Ⅱ，结果使AT1R表达下调。AT1R拮抗剂CV-11974可明显抑制VSMCs内应力纤维丝形成，并呈浓度依赖性抑制AngⅡ介导的VSMCs迁移；AT2R拮抗剂PD123319对VSMCs应力纤维丝形成和VSMCs跨膜迁移细胞均无显著的影响，同时阻断AT1R和AT2R后VSMCs的跨膜迁移细胞数及应力纤维丝形成情况与单独阻断AT1R时差异无显著性。提示不同浓度的Ang Ⅱ可能是通过AT1R介导来调节VSMCs内肌动蛋白组装成应力纤维网。从而发挥其介导VSMCs迁移的生物学效应。而AT2R在生物学功能上并无与AT1R相拮抗的作用。Yasunari K等［7］通过实验发现压力升高可使Ang Ⅱ介导的冠状动脉平滑肌细胞迁移增加。因而高血压是AS的危险因素之一。

    Ang Ⅱ以一种有效的生长因子促进VSMCs增殖。其通过与G蛋白耦联的AT1R作用，激活细胞内的多种信号传导路径，达到促进VSMCs增殖的目的。Q.N.Diep等［8］通过实验发现，Ang Ⅱ引起的VSMCs增殖能被抑制剂氯沙坦抑制，而用AT2R抑制剂却能引起明显的主动脉VSMCs增殖。此实验结果表明AT1R具有介导Ang Ⅱ促VSMCs增殖的作用，而AT2R并不具有此作用。实验中用AT2R抑制剂后使更多的Ang Ⅱ与AT1R结合，致使Ang Ⅱ的促增殖作用更显著。

    2．2  Ang Ⅱ对VSMCs炎性细胞因子表达与分泌的作用  对AS斑块的免疫学研究发现, Ang Ⅱ可刺激血管内皮细胞、斑块内的巨噬细胞、平滑肌细胞 （SMC）、成纤维细胞等产生多种炎性细胞因子，促进炎症反应的发生与发展。对于VSMCs，Ang Ⅱ可通过其表面受体介导，进而活化细胞内若干信号传导系统，促进单核细胞趋化蛋白1（MCP1）、IL-6、IL-18Rα等多种炎性细胞因子的表达，参与AS发生发展的多个阶段。

    在AS发生、发展的多个阶段,促进斑块的不稳定及破裂过程中,MCP1均起了重要作用。Chen等［9］证实AngⅡ可通过 AT1R介导机制刺激培养的鼠大动脉平滑肌细胞（RASMCs） 内 MCP1 的基因表达， 并且这种诱导依赖于对氧化还原反应敏感信号转递事件,包括 NADH/NADPH氧化酶的激活、H2O2产生等，这种诱导同样依赖于蛋白酪氨酸磷酸化和丝裂原活性蛋白激酶（MAPK）活性的级联放大作用。Funakoshi 等［10］发现 Rho 激酶也参与介导AngⅡ诱导的鼠平滑肌细胞对MCP1表达的过程。Binlin等［11］证实AngⅡ通过抑制核糖核酸酶活性增加VSMCs MCP1 mRNA稳定性及其表达。

    促炎细胞因子IL-6有诱导VSMCs迁移、增殖的作用，可加速AS炎症反应，并促进斑块向不稳定的方向发展。Ang Ⅱ通过AT1R启动VSMCs内信号传递系统，并呈剂量依赖性地促进IL-6表达［12］。有实验表明，Ang Ⅱ通过核因子kB、cAMP应答元件结合蛋白和组蛋白乙酰基转移酶P300和SRC-1介导的细胞外信号调节激酶依赖的组蛋白乙酰化作用促进IL-6mRNA表达［13］。Ruwen Cui等［14］首先提出Ang Ⅱ可通过Rho-phospho-Ser536RelA途径调节VSMCs IL-6表达。Ang Ⅱ也可促进VSMCs表面IL-18Ra表达，从而强化IL-18诱导炎症基因的表达，Ang Ⅱ与IL-18之间信号通路的交互作用可增强VSMCs炎症基因的表达，使AS进一步恶化［15］。Ang Ⅱ刺激炎性细胞产生分泌细胞因子，它们共同刺激肝细胞、内皮细胞产生和分泌CRP，CRP也可反作用于AngⅡ，影响AngⅡ的作用。Wang等［16］研究发现CRP可以上调VSMCs表面AT1R的表达，从而协同AngⅡ的生物学效应。AngⅡ促进VSMCs表达与分泌炎症介质的作用伴随着AS的发生与发展。

    2．3  AngⅡ对VSMCs生长因子及细胞外基质蛋白的表达与分泌的作用  AS中，AngⅡ可促进VSMCs表达及分泌多种生长因子，如TGF-β1、血小板源性生长因子（PDGF）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、表皮生长因子（HB-EGF）、成纤维细胞生长因子（bFGF）、epiregulin、结缔组织生长因子（CTGF）等。TGF- β1 对VSMCs具有生长抑制或诱导其增生的双向调节作用，低浓度起促进作用，高浓度起抑制作用；而其他由VSMCs分泌的生长因子有协同AngⅡ促进细胞增殖的作用。有研究表明PDGF可通过促进NOR1表达介导平滑肌细胞的增殖［17］，而且PDGF可促进VSMCs表达与分泌bFGF和激活成纤维细胞生长因子1型受体(FGFR-1)，通过FGFR-1对ERK的持久激活，达到促进细胞增殖的目的［18］。AngⅡ具有促进VSMCs发生表型转化的重要作用。当VSMCs发生表型转化后，其可表达及分泌大量的细胞外基质，纤维连接蛋白、胶原及弹力蛋白等合成增加，这些细胞外微环境的改变将更有利于细胞的迁移及增殖。同时VSMCs分泌的部分生长因子，也有促进胞外基质合成与聚集的作用。 例如TGF-β1就具有调节细胞外基质（ECM）蛋白，增加纤连蛋白(FN)、蛋白聚糖和胶原蛋白合成，阻滞基质蛋白降解的作用［19］。因而TGF-β1在调节AS斑块的稳定性方面起着举足轻重的作用。另外有研究表明，AngⅡ也可通过p38MAPK依赖途径而非TGF-β1依赖机制激活Smad路径，刺激VSMCs合成细胞外基质［20］。

    2．4  AngⅡ对VSMCs凋亡的作用  AngⅡ的AT1R和AT2R两型受体均有介导VSMCs凋亡的作用。Hong Song等［21］通过TUNEL染色发现AngⅡ作用的VSMCs组比对照组细胞凋亡指数明显增加，AngⅡ加AT1R抑制剂氯沙坦组比AngⅡ组细胞凋亡指数增加，而AngⅡ加AT2R抑制剂PD-123319组比AngⅡ组细胞凋亡指数减少，但与对照组比较增加，AngⅡ加两型受体抑制剂氯沙坦和PD-123319组细胞凋亡指数明显比前几组低，此结果表明，AngⅡ对AT1R和AT2R激活均有介导VSMCs凋亡的作用，而AT2R介导VSMCs凋亡的作用更明显。而Q.N.Diep等［8］通过实验证实AngⅡ通过AT1R介导的增殖比凋亡作用更显著。AngⅡ可促进VSMCs表达TGF-β1，而TGF-β1可通过ALK/smads途径调节VSMCs的凋亡［22］。那么AngⅡ是否有依赖于TGF-β1的信号途径促进细胞凋亡呢？已有证据表明AngⅡ通过TGF-β1依赖途径促进肾小管细胞凋亡［23］。Santiago等［24］用TGF-β1抗体或ALK抑制剂作用于培养的VSMCs，结果并不能抑制AngⅡ诱导细胞凋亡的作用，并进一步证实AngⅡ通过AT1R激活p38MAPK途径诱导细胞凋亡，不依赖于TGF-β1/ ALK/ smads 路径。

    Emilio Ruiz等［25］证实细胞内摄的AngⅡ对VSMCs凋亡也具有重要作用。近期有研究表明， AngⅡ所致的VSMCs凋亡与AKT磷酸化抑制和胞膜fasL表达增加有关［26］。可能因为这两种信号传导路径与AngⅡ细胞内摄有关，而内摄的AngⅡ可致最终的胞核内DNA裂解。AngⅡ的细胞内摄是通过AT1R介导的，β-抑制蛋白通过AT1R胞质网格结合蛋白与受体连接介导AT1R- AngⅡ复合体内摄，参与 AngⅡ的部分内摄作用［27］。

    总而言之，AngⅡ有调节VSMCs增殖与凋亡的作用，但在VSMCs表面主要表达AT1R，AT2R只有少量表达，因而AngⅡ诱导细胞增殖比凋亡的作用显著，最终的结果是诱导VSMCs增殖，血管壁逐渐增厚，致管腔狭窄。

    3  展望

    综上所述，AngⅡ可通过VSMCs表面受体介导，激活细胞内复杂的信号传导系统，促进细胞迁移、增殖、凋亡及表型转化，并有促进细胞表达及分泌多种生长因子、炎性细胞因子及细胞外基质蛋白的作用，促进AS斑块的形成。当然，AngⅡ对参与AS的多种细胞都有刺激作用，诱导细胞发生病理生理变化，促进病变的发生与发展。虽然对AngⅡ与AS关系的研究越来越深入，但仍有很多问题尚待解决：（1）目前研究AngⅡ的作用主要集中在其与AT1R和AT2R上，而其与AT3R和 AT4R的作用尚未明确；（2）AngⅡ在体内可分解成AngⅢ和AngⅣ等一系列的代谢产物，它们与受体的作用及机制有待进一步明确；（3）局部的AngⅡ对AS的病理生理作用已有很多相关研究，但循环的AngⅡ在AS发生与发展中的作用及机制有待探讨；（4）AngⅡ对参与AS多种细胞的作用及分子机制有待进一步完善；（5）AngⅡ与TGF-β1、IL及ox-LDL等一些参与AS病理过程因子间的交互对话作用有待进一步明确。深入了解AngⅡ对AS的病理生理作用及其分子机制，对进一步研究AS形成过程具有重要意义，并为临床抗AS用药提供科学依据，将为临床AS的有效治疗提供新思路。

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作者单位：443002 湖北宜昌，三峡大学医学院

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