非甾体抗炎药的不良反应及预防对策

非甾体类抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs)自阿司匹林于1898年首次合成后,100多年来已有百余种产品上市,广泛用于抗炎、抗风湿、止痛和抗凝血等方面的治疗。目前全世界大约每天有3000万人在使用非甾体类抗炎药,该药也成为全球使用最多的药物种类之一，其中不少药物已作为非处方药使用［1］。但是消化道损伤、肾损害和近年来环氧化酶-2(COX-2)抑制剂所发生的  心血管事件抑制了该药物的使用。非甾体类抗炎药  产生的不良反应，严重者需要住院治疗,极其严重的可造成死亡。因此,预防和减少NSAIDs的不良反应已成为全世界医药工作者共同关注的问题。
 
1  常见不良反应
1.1  胃肠道反应  对消化道的损伤依然是NSAIDs 最主要的问题。NSAIDs对消化道的损伤包括上消化道和下消化道损伤。流行病学调查显示, 服用传统NSAIDs的患者中,约2%～4%可有明显的胃肠道并发症, 1%～8%在开始用药后1年内，因NSAIDs相关溃疡和穿孔(PU)住院。约20%的长期用药者可出现PU，NSAIDs可使PU并发症发生率增加4～6倍, 老年人中PU及并发症发生率和相关死亡率约25%与NSAIDs有关［2］。发表在2005年5月Gastroenterology上的一项研究使用无线胶囊内镜,评估短期服用传统NSAID对下消化道造成的损伤，结果显示,服用双氯芬酸2周即可引起小肠损伤［3］。另一项荟萃分析显示, 服用Celecoxib的患者镜下溃疡发生率较服用传统NSAIDs 者降低71%, Celecoxib组严重上消化道事件(治疗24周内穿孔、出血和梗阻)发生率较传统NSAIDs组降低45%。Celecoxib对下消化道的安全性也得到了胶囊内镜研究的证实［3］。概括起来, 传统NSAIDs造成的胃肠损伤可概括为“一早”:即更早期发生,服用双氯芬酸仅2周,即造成68%～75%的健康人小肠损伤;“二高”:即发生率高,胃肠道不耐受发生率高达50%,镜下溃疡发生率为15%～25%;“三危害”:即不了解、症状隐匿、后果严重。危害之一为不了解,服用传统NSAIDs 1周以上的患者中,约75%不知道或不关心  与传统NSAIDs有关的消化道并发症。危害之二为症状隐匿, 消化道并发症症状隐匿,81%传统NSAIDs引起的严重消化道并发症没有预兆,如抢救不及时,可能导致死亡。危害之三为后果严重,1997年美国的一项统计数据显示,传统NSAIDs消化道并发症的死亡人数与HIV死亡人数相似。同时,治疗传统NSAIDs的胃肠道不良反应, 也给社会造成了比较重的经济负担［4］。据估计,美国每年花费在NSAIDs上的费用约25亿美元,但另外还有40亿花费在与NSAIDs相关的胃肠病的治疗和预防上。另一项统计表明,在≥65岁的人群中,每年花费在与NSAIDs相关的急性胃肠功能紊乱上的费用,估计高达50 亿美元。因此，NSAIDs的胃肠损伤依然是目前临床上的主要问题。
1.2  肝毒性［5］  据统计228392例服用NSAIDs患者肝病危险度为未服用NSAIDs者的2.3倍。对乙酰氨基酚大剂量长期使用可导致严重的肝毒性,尤以肝坏死最常见。对150例对乙酰氨基酚中毒的病例分析发现30%的病人发生肝损害,总死亡率1% ～2%。这种肝损害是由于对乙酰氨基酚在肝细胞色素P450氧化酶代谢过程中产生过量的活性代谢产物N-乙酰对苯醌亚胺所致。由于国内含对乙酰氨基酚的复方制剂多达30余种,且其非处方药大量销售,使用广泛,因此由对乙酰氨基酚所引起的肝损害应引起高度的重视。最常见的是转氨酶升高，如果及时停用非甾体抗炎药，通常在几天到几周内好转。转氨酶＜正常上限的2～3倍不需要停药，除非合并肝损伤的临床表现：如血清白蛋白水平下降或凝血酶原时间延长，提示肝脏合成功能障碍，也可以见到淤胆型肝损伤或者淤胆肝细胞混合型肝损伤。
1.3  肾脏不良反应  在服用非甾体抗炎药的患者中有5%的人群会发生有临床表现的肾脏不良反应，最常见的表现是外周水肿［6］。外周水肿的危险因素包括慢性肾功能衰竭、使用利尿剂、肝硬化、糖尿病、肾功能不全或者潜在肾脏疾病的恶化（如慢性肾功能衰竭）。其他的毒性表现包括急性肾功能下降、高钾血症、间质性肾炎和肾乳头坏死，易发生肾脏功能不全的患者包括慢性肾功能衰竭、原来有肾功能不佳、肝硬化、糖尿病、高龄和由于利尿或者潜在的疾病造成的脱水。发生非甾体抗炎药相关性高钾血症的危险因素包括使用肾素-血管紧张素转换酶抑制剂、保钾利尿剂、补钾治疗及潜在的可以造成高钾血症的疾病,如心力衰竭、肾功能不全、多发性骨髓瘤和糖尿病等。急性肾乳头坏死是一种少见的不可逆的非甾体抗炎药相关的肾毒性，通常是在严重脱水的情况下使用大剂量非甾体抗炎药造成的。慢性肾乳头坏死是止痛剂肾病的病理表现，长期每日使用两种或者更多止痛剂加上咖啡因或者可待因与止痛剂肾病有关。最常见的是阿司匹林和乙酰氨基酚联用，单独使用其中之一不会造成止痛剂肾病。非甾体抗炎药少见的一种并发症是间质性肾炎，通常伴有肾病综合征，无已知的危险因素。如果早期发现，肾损害通常是可逆的。非选择性和选择性COX抑制剂似乎对肾脏的影响是相似的，大多数非甾体抗炎药相关的肾损害的机制是使前列腺素产生减少。
1.4  心血管风险  一项为期3 年的名为“万络(罗非昔布) 预防腺瘤性息肉”的多中心、前瞻性、随机双盲临床试验研究显示,在服用万络18个月以后的病人中,发生确定性心血管事件的相对危险有所增加［7］。Bresalier等进行了一项罗非昔布用于2086例结肠腺瘤病人的化学预防试验, 其中1278例接受该药(25mg/d) 治疗,其余使用安慰剂。结果发现,服药18个月后,两组病人的总不良反应发生率相似,但罗非昔布组的心肌梗死率和缺血性脑血管病发生率明显高于对照组［8］。2004年9月默克公司自愿从市场撤回万络后,部分新的临床数据显示塞来昔布、伐地昔布、帕瑞昔布也具有诱发严重心脏病的风险,因此COX-2抑制剂是否存在心血管风险“类效应(class effect)”已成为当前医药界关注的焦点。
2  不良反应的预防
2.1  正确诊断,严格掌握NSAIDs的适应证,防止滥用  应尽量避免不必要的大剂量长期应用,以最大限度降低和避免不良反应的发生。小剂量能解决问题的绝不用大剂量,同时应避免重复用药。
2.2  发现NSAIDs致消化性溃疡或出血、肾损害等并发症时应立即停药  同时积极治疗已经出现的并发症。长期应用NSAIDs患者应定期检查血常规及大便潜血。治疗前及治疗期间应检查肾功能,一旦肌酐清除率下降应立即停药。用药期间应戒烟、忌酒,不服用含咖啡因的饮料或酸性饮料。
2.3  尽量避免和减少各种危险因素对用药的影响  对既往有溃疡病、高血压、心功能不全、脱水、严重感染及败血症、高血钾、高血钠或应用利尿剂、糖皮质激素、氨基糖苷类抗生素等患者,应慎用或避免使用NSAIDs药物。应注意避免NSAIDs与其他药物错误的联合使用, NSAIDs与某些药物联合使用时会增加其不良反应的发生率。例如澳大利亚药物不良反应监测委员会( ADRAC)曾提示, NSAIDs与利尿剂联合使用可使患者因心衰而住院的危险性较单独应用利尿剂成倍增加。NSAIDs、利尿剂或ACEI单药或联合用药相关的医源性急性肾衰的病例占一半以上。故ADRAC提醒医师,对有肾损害的患者同时服用ACEI和NSAIDs时要特别注意监测。
2.4  特殊人群使用过程中的注意事项  必须详细了解老年人的病史及用药史,以便制定合理的用药方案。一般应从小剂量开始,避免用药过频,以免因使用NSAIDs而出汗过多,体温骤降而虚脱甚至休克,同时应注意对胃黏膜的保护。对于小儿发烧，布洛芬和对乙酰氨基酚是首选药物，且小儿对布洛芬耐受性好，不良反应轻。
2.5  有目的地选择特异性药物  布洛芬对上消化道的相对危险性比其他NSAIDs低50% ,而吡罗昔康则比其他NSAIDs大50% ,因此在某些情况可用前者代替后者;对乙酰氨基酚对骨关节炎与低剂量的布洛芬同样有效,因此可用其代替布洛芬;肠溶阿司匹林或肠溶萘普生对胃肠道的损伤比常规制剂小,且其水杨酸和萘普生的血药浓度与常规制剂类似,因此可用其肠溶制剂代替常规制剂。对于肾脏灌流有下降或下降趋势者，如心功能不全、低蛋白血症、老年人等，需要慎重用药。对于这类病人，主张选用萘丁美酮，该药在进入肾脏之前被转化为非活性代谢产物，因此对肾脏的前列腺素合成较少影响。
2.6  与其他药物同时服用  服用非甾体抗炎药的同时服用米索前列醇、质子泵阻断剂、组胺受体阻断剂，可分别减少胃溃疡、 十二指肠溃疡的发生率。与非选择性非甾体抗炎药相比， 使用昔布类抗炎药可减少76%胃、十二指肠溃疡的危险率。
总之, 只有坚持合理地应用NSAIDs, 充分认识其不良反应, 才能尽量避免和减少NSAIDs 对人群的危害，做到疗效最大化，不良反应最小化，从而真正地筑起一道安全用药的屏障，造福于广大患者，最好地发挥NSAIDs 的临床疗效。
【参考文献】
1  Gerd Dannhardt, Werner KieferG. Cyclooxygenase inhibitors – current status and future prospects. European Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 110(36) 109–126.
2  Fosslien E. Adverse effects of nonsteroidal antiinflammatorydrugs on the gast rointestinal system. Ann Clin Lab Sci ,1998 , 28 (2) : 67.
3  Maiden L, Thjodleifsson B, Theodors A, et al. A quantitativeanalysis of NSAID- induced small bowel pathology by capsuleenteroscopy. Gastroenterology, 2005, 128 ( 5) : 1172- 1178.
4  Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and uppergastrointestinal safety of celecoxib for treatment of osteoarthritisand rheumatoid arthritis: systematic review of randomised controlled trials. BMJ, 2002, 325 ( 7365) : 619.
5  陈立峰.对乙酰氨基酚的不良反应.海峡药学,2005,17(4): 176-179.
6  Whelotal A. Renal and related cardiovascular effect of conventional and COX-2 specific NSAIDs and non-NSAIDs analgesics. Am J Ther, 2007:63-74.
7  David J Graham,David Campen,Rita Hui,et al.Risk of actue myocardialinfarction and sudden cardiac death in Patients treated with cyclo- oxygenase 2 selective and non- sterid anti- inflammatory drugs: nested case - control study. Lancet, 2005, 365:475- 481.
8  Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular eventsassociated with selective COX-2 inhibitors. JAMA, 2001,286:954-959.
作者单位：017000 内蒙古鄂尔多斯，鄂尔多斯市中心医院