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　　吴开春 教授　

　　在过去的几十年中，糖皮质激素、氨基水杨酸和免疫抑制剂一直是炎性肠病（IBD）的主要治疗药物。近年来出现的各种生物制剂使治愈IBD越来越成为一种可能。　

　　2009年的的研究主要集中在对于的给药方式和每日最佳剂量的探讨，采用硫唑嘌呤治疗对淋巴瘤发病危险的影响，生物制剂的疗效及新的生物制剂的研发等方面。　

　　5-氨基水杨酸：探讨给药方式与最佳剂量是研究热点　

　　每日1次给药方式不影响疗效　

　　5-氨基水杨酸（5-ASA）能诱导并维持溃疡性结肠炎（UC）患者的病情缓解，降低肠道肿瘤发病风险。　

　　5-ASA的给药方式通常是分次给药，但患者依从性较低，仅为40%。　

　　每日1次给药能有效提高患者依从性。在一项研究中，研究者采用3 g传统剂型美沙拉嗪（5-ASA肠溶片）治疗活动性UC，发现每日1次给药与分3次给药的疗效相当。　

　　一项对1023例UC患者进行的为期12个月的多中心随机对照研究显示，在维持UC临床缓解方面，每日1次1.6 g或2.4 g的美沙拉嗪口服缓释剂治疗与分2次给药的疗效相当，两种给药方式引起的不良反应发生率也相似。　

　　最佳剂量并非是最大剂量　

　　一项针对美沙拉嗪最佳剂量进行探讨的研究显示，口服美沙拉嗪缓释片的轻中度活动性UC患者可以耐受4.8 g/d的剂量。6周后，该剂量的疗效与2.4 g/d无明显差异。在长期缓解率方面，4.8 g/d的美沙拉嗪略高于2.4 g/d；在内镜缓解情况方面，两种剂量的疗效则无差异。因此，对于多数UC患者来说，2.4 g/d的剂量就已足够。　

　　是否可治疗克罗恩病尚有待研究　

　　目前还不清楚5-ASA对于克罗恩病（CD）的治疗是否有效。一项荟萃分析研究显示，5-ASA能显著减轻回肠CD患者的疾病活动度，但是，在加大5-ASA剂量后，该作用并未得到增强。　

　　欧洲克罗恩病与结肠炎组织（ECCO）并不推荐使用5-ASA来治疗回肠CD患者。对于结肠CD患者，剂量为4 g/d的5-ASA虽然有效，但因其严重的副作用，一般也不被推荐应用。　

　　硫唑嘌呤：致淋巴瘤发病危险升高证据增多　

　　ECCO推荐硫唑嘌呤（AZA）治疗的适应证包括皮质激素治疗期间或治疗后复发的严重小肠、回结肠CD，预防手术后CD复发，需要多重激素治疗的中重度UC或者激素依赖和不耐受的UC。多数学者认为，AZA维持缓解的疗效优于诱导缓解。但在不良事件方面，很多研究显示，应用AZA等免疫抑制剂治疗IBD与淋巴增殖性疾病发病相关。　

　　CESAME研究证实AZA增加淋巴瘤危险　

　　CESAME研究小组对法国19486例IBD患者（其中CD患者占60.3%，UC和未分类IBD患者占39.7%）进行了一项为期3年的前瞻性队列研究。该研究显示，接受AZA治疗患者的淋巴瘤发病率为0.90例 /1000患者-年, 中途停药者的发病率为0.20例/1000患者-年，而未接受AZA治疗患者的淋巴瘤发病率仅为0.26例/1000患者-年。统计结果显示，AZA治疗可使IBD患者的淋巴增殖性疾病发生危险增高。　

　　联合抗TNF治疗淋巴瘤发病危险更高　

　　美国近年的一项荟萃分析显示，对于IBD患者，AZA与抗肿瘤坏死因子（TNF）制剂的联合治疗可使非霍奇金淋巴瘤发生危险有所升高，发病率为6.1例/1万患者-年，而单独接受免疫抑制剂治疗者的淋巴瘤发病率仅为4例/1万患者-年。　

　　但是，目前还不清楚单独使用抗-TNF制剂者的淋巴瘤发病危险。　

　　2009年8月4日，美国食品与药物管理局（FDA）针对抗TNF制剂可能会增加儿童青少年淋巴瘤及其他肿瘤的危险发布药物警告信息。FDA对48例儿童青少年患儿进行的分析显示，半数病例为淋巴瘤，其中11例死亡，8例患致死性肝脾T细胞淋巴瘤，其中88%的患儿曾接受过免疫抑制剂治疗，如AZA和甲氨蝶呤。　

　　既然AZA与淋巴瘤发病有关，那么能否单独使用抗TNF治疗来进行维持治疗？能否预测出那些淋巴瘤高发人群继而改变治疗策略？这都有赖于今后的研究来回答。　

　　应用AZA治疗期间 勿忘常规监测血常规　

　　虽然AZA会增加淋巴瘤危险，但其能改善IBD患者预后，减少肠内外并发症和CD患者术后并发症，能避免长期激素治疗相关的库欣综合征、白内障和骨质疏松的发生，可维持严重IBD患者的缓解状态，因此AZA仍为IBD的基础治疗药物。　

　　但是，临床医师应谨慎使用AZA。必须对接受AZA治疗的患者进行血常规监测，推荐前3个月为每2周2次，以后每3个月1次。　

　　抗TNF制剂治疗经验更加丰富　

　　英夫利西单抗　

　　2009年的多项研究证实，采用英夫利西（IFX）治疗IBD，能降低激素用量，缩短患者住院时间，降低手术危险，可治愈CD患者的瘘管，提高生活质量。　

　　一项研究表明，IFX可降低中重度UC患者的手术率，改善CD患者术后内镜表现，减少组织学复发。　

　　IFX治疗也可改善IBD的肠外表现。一项大规模研究显示，IFX的有效率达到90%，经4.5年的随访后，仍有60%患者有反应。　

　　IFX治疗与感染危险增加相关。一项研究提示，接受IFX与激素联合治疗患者的感染危险较单独接受IFX治疗者更大。因此，在采用IFX治疗前，应对所有患者排除其是否有潜在或活动性结核杆菌感染。　

　　阿达木单抗　

　　阿达木单抗是人源化抗TNF单抗，过敏反应相对少见。有关阿达木单抗的研究不多。一项研究显示，与传统非生物治疗相比，阿达木单抗对严重CD的缓解和维持治疗更有成效，同时也有证据显示其应用可降低激素用量。　

　　有研究者将阿达木单抗应用于IFX治疗失败CD患者的为期2年的临床研究发现，2/3患者出现持续缓解。但目前关于阿达木单抗是否优于IFX还有待研究，此外，费用和安全性也是不得不考虑的问题。　

　　赛妥珠单抗　

　　赛妥珠单抗（certolizumab）是第三个抗TNF单抗。2007年9月，瑞士首先批准聚乙二醇化赛妥珠单抗（CZP）用于治疗中重度CD。　

　　在首项CZP多中心Ⅳ期研究中，50例之前均接受过不同程度治疗（96%免疫抑制剂，78%IFX，50%阿达木单抗）的患者在接受CZP治疗6周后，有效率和缓解率分别为54%和40%，药物不良反应发生率为6%。　

　　另一项研究也显示，对于IFX和阿达木单抗治疗无反应或不耐受的CD患者，CZP的近期和远期疗效均良好。对于无其他治疗方案可选的患者，可考虑使用CZP。一般情况下，经6周诱导治疗有反应的患者，只须每月皮下注射就可维持疗效及疾病缓解。　

　　关于赛妥珠单抗治疗UC，目前尚无报告。　

　　黏附分子抗体疗效尚待研究　

　　直接针对细胞黏附分子α4整合素的抗体也可被用于IBD 的治疗。　

　　那他珠单抗　

　　那他珠单抗是重组人源化IgG4 单抗，可与单核细胞、淋巴细胞和巨噬细胞表面的α4β7 和α4β1 糖蛋白结合。那他珠单抗主要用于治疗多发性硬化症，Ⅲ期临床试验已证实其治疗CD的疗效。但该制剂可能会引起进行性多灶性白质脑病，且无法预测，从而限制了其临床应用。目前该药还未被批准用于治疗CD。　

　　Vedolizumab　

　　Vedolizumab是另一种黏附分子抑制剂，可直接抑制α4β7。α4β7是一种归巢受体，在肠道相关的上皮细胞中被优先表达，它在白细胞进入到肠道黏膜的免疫反应中起重要作用。　

　　目前有关vedolizumab治疗CD方面的研究不多，其安全性是限制应用的主要因素。