超菌时代

作者: 杰洛米·古鲁曼/文 姚向辉/译 2008-11-05 15:29:46 来源:南方周末
全球性的研究表明，一些能够抵抗绝大多数抗生素的超级细菌扩散蔓延之势惊人，与此同时，新型抗生素的研发后继乏力。在对抗新的超级细菌的战斗中，没有什么特别有效的办法，目前所能做的只有继续加强对抗生素的管理

新的具有抗药性的细菌还会陆续出现。

著名的超级细菌金黄色葡萄球菌
“我们基本上没法对付”
2000年8月1日，纽约大学惕恤医院（Tisch Hospital）的传染病专家罗杰·怀哲比（Roger Wetherbee）医生接到医院微生物实验室打来的电话，不禁心烦意乱。那时候的怀哲比负责处理医院内的危险微生物爆发。实验室从一位接受重症特护的患者身上分离出了一种肺炎克雷伯氏菌。后来，怀哲比回忆道：“它能抵抗我们手头的每种有效抗生素。”这种微生物仅对一种名叫“粘菌素”的药物敏感。粘菌素在几十年前就已被发明，但由于它严重损伤肾脏而被打入冷宫。“等我拿到报告，我边读边对自己说，‘上帝啊，这种生物我们基本上没法对付。’”
肺炎克雷伯氏菌属于革兰氏阴性细菌，之所以叫阴性，是因为这些细菌在革兰氏染色反应中不能被染色。它既感染动物，也感染人类，能在水中生存，也能附着在无生命的物体上。我们的皮肤、鼻腔和喉咙里都可能有它。但它更经常出没于粪便中，护理人员手上沾染的排泄物是患者中最常见的感染源。
健康人群或会在不发病的情况下携带肺炎克雷伯氏菌。身体虚弱的人，例如肝病或是重症糖尿病患者，或者正处于大手术恢复期的个体，最容易发病。这种细菌呈椭圆形，外形类似嘀哒糖，有一层厚实的多糖被膜，这使得白血球难以吞噬和摧毁它们。肺炎克雷伯氏菌的外表长有菌毛，菌毛是状如发丝的延伸物，细菌靠它们附着在咽喉、气管和支气管上；粘附住了的克雷伯氏菌深入我们的肺部，它们破坏脆弱的肺泡，由此造成的出血让病人咳出血痰。肺炎克雷伯氏菌还能侵入尿路，感染肾脏。病菌进入血液系统的时候，它们会释放出称为“内毒素”的脂肪性物质。内毒素有破坏血管和引发致命性休克的能力。
惕恤医院有四个特护病房，全部位于东楼十五层，肺炎克雷伯氏菌爆发时此处共设三十二张病床。特护始建于1961年，尽管这些年来设备有所更新，病房的其他方面却改变较少：病床间距过小，静脉注射泵和呼吸机摆在病床间，几个特护病房共用相同的医生与护士。这是传染性细菌的最理想不过的生存环境了。
这种具有多种药物抗性的肺炎克雷伯氏菌菌株在美国的第一次爆发就是如此发生的。怀哲比忧心忡忡，因为它已经非常适应于特护病房的环境，平常使用的氨水和苯酚消毒剂都无法杀灭它。惟一还起作用的大概只有漂白剂了。怀哲比和他的团队给医生、护士、看护人员下达指示，要他们认真洗手，与已受感染的病人接触时必须穿戴隔离袍和手套。他拟定了严格的行为规范，要求在操作过每位病人呼吸机的管子之后一定要更换手套和进行手部的全面消毒。特护病房里配备了装有漂白剂溶液的喷雾瓶，器具表面和设备每天要清洁数次。尽管如此，接下来的几个月里，肺炎克雷伯氏菌还是又感染了十几位病人。
到了2000年深秋，除去肺部感染之外，肺炎克雷伯氏菌也开始袭击尿道和血液。后者通常是致命的，因为一旦肺炎克雷伯氏菌进入血液，它就可以传播到体内的所有器官中。怀哲比再次检视特护病房的操作规范，发现福氏导尿管成了最常见的污染物来源。他下令对所有的特护病房彻底灭菌；患者暂时移出病房，用具全部丢弃，更换所有帘布，每个房间从天花板到地板都用漂白剂溶液清洗。虽然亡羊补牢，但当年感染的三十四名患者有接近半数死去。这次爆发直到2003年10月方才平息，其间还实施了更加严格的灭菌方案和卫生规范：隔离患者、员工和访客都必须随时穿戴手套、面具和隔离服。
“我的基本假设是，”怀哲比说，“你找一种足够厉害的微生物，比方说肺炎克雷伯氏菌吧，然后你让它经历非常严苛的实验，用各种各样的抗生素对付它，迟早会有能够挺过全程的，肺炎克雷伯氏菌就做到了。”虽说惕恤医院没再爆发，但这种细菌的身影很快在布鲁克林的几家和皇后区的一家医院里出现。今年春天，当我和传染病专家谈话的时候，他们告诉我曼哈顿的西奈山医学中心也发现了这种有抗药性的肺炎克雷伯氏菌，还有新泽西、宾夕法尼亚、克里夫兰和圣路易斯的几家医院。
防线慢慢地崩溃
所谓的“超级细菌”是对多数抗生素产生了抵抗能力的细菌，其中最著名的一种是抗甲氧苯青霉素（一种合成抗菌药，与青霉素有关，最常用于治疗由青霉素酶产生的葡萄球菌引起的感染——译注）的金黄色葡萄球菌 (简称MRSA)。罗伯特·莫勒林博士（Dr. Robert Moellering）是哈佛医学院的教授。他曾出任美国传染病学会主席，是抗生素抗药性方面研究的领导者。他指出MRSA和肺炎克雷伯氏菌一样，最早也出现于特护病房中，特别是动过大手术的病人。“直到大约十年前，”莫勒林告诉我，“MRSA的几乎所有案例，都发生在医院或者疗养院里。在医院里，MRSA导致术后伤口感染、肺炎和血液感染，血液感染由留置的导尿管引起。但是它还能导致许多其他感染，甚至包括细菌性脑膜炎。”
头几桩MRSA的致死病例发生在社区病房中，被报道于20世纪90年代，死者是北达科他和明尼苏达的儿童。“接下来是男同性恋。”莫勒林说。“很快它开始在监狱囚犯间蔓延。现在，别的人群中也都有了。”有一次爆发在圣路易斯的公羊橄榄球球队里，通过共用的护具传染，最严重的是球队的几位前锋；人造草皮让事态更加严重，它会擦伤皮肤，极易造成感染。其他的爆发事件还发生在纽约远郊遗世独立的宗教团体、卡特里娜飓风的疏散人群和地下文身者中。“现在几乎人人自危。”莫勒林说。在美国各地发现的MRSA菌株分泌出致死毒素P-V杀白细胞素，它被认为可以摧毁白血球的细胞膜，借此破坏人体抵御微生物感染的重要防线。2006年，疾病控制与预防中心报告MRSA共导致了19000例死亡和105000例感染。
和具有抗药性的肺炎克雷伯氏菌或其他革兰氏阴性细菌不同，MRSA可以被杀灭。“接下来的几年里，将有十多种新的抗生素上市。”莫勒林说，“但对革兰氏阴性细菌还没有什么好药。”肺炎克雷伯氏菌以及类似的细菌，包括不动杆菌、团肠杆菌和假单胞菌，都有一层MRSA缺少的细胞被膜，被膜能够阻碍抗生素这样的大分子物质进入细胞。“在纽约惹出大麻烦的肺炎克雷伯氏菌已经扩散，”莫勒林说，“其致死率高得可怕，简直就是末日之菌。”
在抗生素被发明之前，感染曾造成严重的威胁。直至1936年，肺炎还是美国的头号杀手，截肢往往是对感染创伤的惟一治疗手段。20世纪30年代引入的磺胺类药物，以及在40年代引入的青霉素，它们在一夜之间令许多细菌性的感染变得可以治愈。结果，医生随意开药——经常是为了喉咙痛、鼻窦充血和咳嗽这些由病毒而非细菌引起的症状。细菌随之对最常用的几种抗生素产生了抗药性。大众认为制药企业和研究人员会继续寻找新的有效治疗手段。在许多年之内，他们也的确做到了。
到了20世纪80年代，一组名为碳青霉烯的药物被发明出来，以对抗肺炎克雷伯氏菌、假单胞菌和不动杆菌一类的革兰氏阴性细菌。“那个时候，它们被认为是药物方面的最后防线，因为它们可以有效对抗许多种已经出现的有抗药性的革兰氏阴性细菌。”莫勒林说。很多医院把这些药物当作“储备”，但是它们的有效性却让一些医生难以抵抗其诱惑力，严格的防线慢慢地崩溃。不可避免地，变异了的抗药细菌开花结果，这次连碳青霉烯也失去了效果。
农场成了培养皿
新型细菌正在远离其原有生态位的地方现身。不动杆菌适应了温暖潮湿的气候，比方说洪都拉斯，还有伊拉克的部分地区，它们还经常在土壤中出没。二月号的军方杂志《行动》（Proceedings）上刊载了一篇文章，报道说2003年到2005年之间，超过两百五十名患者在美国军医院内感染了具有高度抗药性的不动杆菌，2006年6月份有七起死亡被认定与“不动杆菌并发症”有关。2004年，从伊拉克和阿富汗返回的患者中，约有百分之三十对这种细菌呈阳性。所谓的“旅行治疗”，也就是患者长途跋涉到更加先进或者比较便宜的医疗中心接受治疗的做法，或许会将耐药的细菌带进先前没有这些细菌的医院中。
与此同时，抗生素在农业中的应用突飞猛进。“美国百分之七十的抗生素最终用于农业。”迈克尔·坡兰（Michael Pollan），伯克利大学的新闻学教授以及《捍卫食物：一个食客的宣言》一书的作者这样告诉我，“药物并非用于治疗生病的动物，而是用于预防动物生病，因为我们强迫它们挤在肮脏的生存环境中。这是疾病爆发的理想环境。另外，我们还发现，虽然其中的机理并不完全为我们所知，但让动物摄入低水平的抗生素能加速其生长。”对此的解释是：抗生素杀死了肠内细菌，对能量的竞争因而受到抑制，动物从食物中摄取更多能量，也因此长得更快。
大卫·L·史密斯 (David L. Smith)等人的一项研究指出，虽说很难确认耐药性细菌从动物到人类的传播情况，但是“抗生素和对抗生素有抗药性的细菌（ARB）在农场周围的空气和土壤中、地表水和地下水中、野生动物体内和零售的肉和禽类中均有发现。ARB通过受污染的肉和禽类进入厨房，又通过一般家庭的不安全厨房操作交叉传播”。研究者设计了一个数学模型，它显示农耕产生的细菌造成的影响要甚于医院内的传播。“问题是，我们为能够抵御抗生素的超级细菌的繁衍创造了完美的环境，”坡兰说，“我们把工厂化农场建造成了培养危险病原体的皮氏培养皿。”
十年前，华盛顿的国家科学院医学研究院评估了抗药细菌对美国经济的影响，结果高达五十亿美元。现在的专家认为数字还会更高。2004年7月，美国感染病学会发布了一份白皮书，其中写道：“坏细菌，无解药：抗生素研究停滞不前……公众健康危机正在酝酿。”白皮书援引的2002年疾病控制及预防中心的数据说明，当年在美国医院的九万起细菌感染致死中，多于百分之七十的致病菌至少对一种经常用于治疗它们的药物有抗药性。利用这些数据——它们基本上全部来自医学院下属的城区医院——疾控中心发现了超过十万个革兰氏阴性抗药细菌的感染病例。再加上外部医院的病例，具体有多少起感染，真实的数字不得而知，但是疾控中心还报告了一项事实：这些在医院环境中发生的革兰氏阴性细菌感染里，大约有百分之二十的病例对当前最先进的药物有抗药性。
扩散蔓延之势惊人
今年4月，我访问了塔夫茨医药大学的斯图亚特·李维博士（Dr. Stuart Levy）。李维既是研究者也是执业医师，他在细菌如何产生抗药性方面做出了关键发现。除了肺炎克雷伯氏菌的天然被膜之外，李维还描述了细菌的三项主要变化，正是这些变化让它们对抗生素有了抗药性。每项转变要么涉及细菌本身DNA的变异，要么涉及外源性变异DNA的导入。首先，细菌会产生一种酶，酶或者可以如剪刀般使得药物失去活力，或者能够更改药物的化学结构，使其失去效力。三十年前，李维发现了第二种变化：细菌体内的泵能够在抗生素突破细菌外壁后立刻将之弹出。他最早的报告受到了广泛的质疑，但是现在，李维说：“许多人认为这种机理是细菌抵抗抗生素的最常用手段。”第三种变化是改变微生物内部结构的突变，因而抗生素在面对目标时将不发生作用。
全球性的研究表明这些细菌的扩散蔓延之势惊人。“欧洲地中海沿岸地区从十年前就开始有了这个问题。”克里斯蒂安·吉斯凯医生（Dr. Christian Giske）告诉我。吉斯凯是斯德哥尔摩卡罗琳斯卡大学医院的临床微生物学家，他和以色列、丹麦的研究人员最近提交了有关抗性革兰氏阴性细菌在全球蔓延的报告。他继续说，“最近五六年事态变得愈加严峻，在希腊更是急转直下。”十年前，南欧仅有几种微生物对多种药物有抗药性；现在至少百分之五六十的医院内获得性感染是有抗药性的。
吉斯凯和他的同事发现，假单胞菌的一个耐药性菌株导致的感染使患者死亡率提高了二至五倍，住院时间也增加了大约两倍。和此领域内的其他专家一样，吉斯凯的小组对于能够杀灭革兰氏阴性细菌的抗生素的研究进展缓慢深感忧心。“完全没有对应治疗手段的革兰氏阴性细菌感染病例正在增多。”吉斯凯和他的同事这样写道，“这让许多地区一夜之间回到抗生素尚未发明的时代。”
医生和研究者害怕这些细菌会就此在医院里扎根，威胁任何有严重健康问题的患者。“每次你听说有谁家的孩子遭了难，你总希望能发现他的家庭和你家不同，”路易斯·斯托克斯克里夫兰退伍军人医疗中心的路易斯·赖斯 (Louis Rice)医生这样说，“但重点是我们中的每个人都有可能进特护病房。你很难让大家相信这是迫在眉睫的危机。你根本不想考虑这个。但是，事实上每个人都要进医院。这简直是太恐怖了。”赖斯说他有不太严重的鼻窦炎，希望它千万别严重到需要治疗的地步，因为抗生素会改变他体内的微生物平衡，让他在医院里巡诊的时候更容易受致病微生物的感染。
帮助细菌提升抗药性的遗传因子可以转入其他更具感染力的细菌体内。莫勒林指出，肺炎克雷伯氏菌完全适应了医院环境，成了患者的最大健康威胁；而此时，其他的革兰氏阴性细菌——特别是大肠杆菌，让健康人群患上尿路感染的常见原因之一——最近也从肺炎克雷伯氏菌身上获得了能够抵御抗生素的基因。
没有动力研发抗生素
在过去，大型制药企业在抗生素研究中扮演了主要角色；但是，许多制药公司后来都退出了这一领域。“礼来制造出了第一种头孢霉素。”莫勒林告诉我，他指的是我们熟悉的药物，例如先锋四号。“他们发明了大量的重要抗生素。他们手下有了不起的化学家和了不起的设备器材，可是，非常不幸，他们已经完全撤出此领域。自从施贵宝同百时美合并之后，他们关闭了全部抗菌研究计划。”他说。雅培也是如此。他们曾发明了用于治疗革兰氏阴性细菌感染的几种关键性药物。
加利福尼亚大学洛杉矶分校（ULCA）近期的一项进展评估认为，“FDA批准上市的新抗生素，在过去20年内减少了百分之五十六。”报告的未来预期章节中提到，正在研究的五百零六种药物中，仅有六种是抗生素。制药企业寻找的是能够挣大钱的东西，要患者几十年如一日地每天服药，它们为数以百万计的患者使用，每年为公司挣回数十亿计的美元。抗生素的用途是治疗感染，因此处方只会限于数日到几星期（惟一的例外是给家畜吃的抗生素，这既是利益驱动器，也是抗药性的潜在原因）。
“只有抗生素才会有这样的待遇：一旦某种抗生素开始临床应用，所有的专家就会去告诉所有的人，要尽量推迟使用它的时间。”赖斯说，“要是有种新的心脏药物上市，每个心脏病学家都会说人人该用。”二月的时候，赖斯替《传染病学报》写了一篇评论文章，其中批判国家卫生研究所（NIH）支持不足；没有他们的支持，他写道，“局势就不会得到其应用的重视。”赖斯认为这里有互相竞争的计划在作祟。“我的声音有多大，叫喊‘艾滋病’的声音就有多大。”他告诉我,“还有一些国会议员总在嚷嚷‘生化恐怖主义。’”赖斯发明了一个缩写：ESKAPE细菌（由蜜蜂屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌和肠杆菌的第一个字母组成）来宣传这些细菌的危害；此外，传染病学会正在游说国会，希望能通过《耐药性反制行动纲要》，用以筹措资金，保障ESKAPE细菌的研究，同时进行医疗试验，研究如何控制感染和抗药性。
安东尼·法齐博士（Dr. Anthony Fauci）是国家过敏与传染病研究院的院长，此机构主管全联邦各部门间关于抗药性研究的合作。法齐告诉我，联邦政府对此问题的严重性已有清醒认知。尽管如此，对ESKAPE细菌抗药性的研究统共只得到了3500万美元，仅仅是NIAID拨款用于抗药性研究的两亿美元的一小部分，大部分资金流向了疟疾、结核病和艾滋病。“我们面对的问题是过去五年内预算一直没有增加。”法齐告诉我。“但是五年间美元失去了百分之十五的购买力。”生物医学研发的通胀指数大约是百分之三。
“目前谁也没有答案”
这些类型的研究——关于抗生素的使用频率和持续时间——更容易在医疗体系高度社会化和处方得到严格控制的国家进行。以色列的国民接受的就是这样一个体制，最近，那里的研究者提交报告，说在夏季月份里对抗生素的处方进行限制之后，抗药微生物引起的中耳炎数量急剧下降。瑞典政府严密监控各种感染病例，如果需要的话，有权介入治疗。“我们管感染控制的人有很大的权力，”吉斯凯说，“法律赋予的权力。”一旦识别出有抗药性的病菌，极其严格的规程就会开始实施，结果出奇地好。仅有不到百分之二的葡萄球菌感染是MRSA，而在美国则是百分之六十。“当然了，我们的人口仅有1000万，所有事情的规模都较小，因此可以严格控制，”吉斯凯继续说，“再说瑞典人对严格控制和法规也比较习惯。”
斯图亚特·李维的实验室占据了波士顿唐人街的哈里森大道上一幢翻新大厦的整个八楼，街对面就是塔夫茨医疗中心。李维也获得了国家卫生研究所的资助，研究导致鼠疫的鼠疫杆菌；农业部资助他对于荧光假单胞菌的研究，那是一种生活在土壤中的细菌，拥有帮助植物抵御微生物感染的潜能。他希望能把这种细菌研发成生物控制剂，好让农夫从此不再使用抗生素和化学药品来给庄稼治病。“应该用生物手段控制生物威胁，而非化学手段。”他说。在其他的研究中，李维和他的小组在寻找方法使细菌变得无害和不能扩散，让它们进入身体后也不会造成破坏。因此，必须识别出细菌的毒力因子——即细菌所产生的破坏我们的组织的分子。
波士顿麻省总医院的细菌遗传学家弗雷德里克·奥苏贝尔(Frederick Ausubel)正在寻找对抗细菌毒力的药物。他使用的是蠕虫之类的小型动物——它们的肠道细胞和人类相似，都易受细菌感染。奥苏贝尔先是亲手筛选了约六千种化合物，并发现八种能保护蠕虫，其中没有一种是传统抗生素。他也在试图寻找一种能够阻断所谓“群感效应”作用的化合物。“群感效应”是指细菌通过释放微小分子同其他细菌交流，并且在达到临界数量后发出通告。一旦团组达成，细菌就会打开它们的毒力基因。“细菌不想在第一时间释放宿主能够识别的毒力因子，让它们的宿主知道它们在那儿，然后触发免疫系统。”奥苏贝尔解释道，“一直等到它们达到一定数量，数量大得宿主没法拿它们怎么样。”邦尼·巴塞勒（Bonnie Bassler），普林斯顿大学的分子生物学家，最近证明霍乱细菌通过群体效应机制在肠道内繁衍和释放足以致命的毒素；假单胞菌也通过类似机制激活毒力基因。
莫勒林对这项研究表达了谨慎的乐观。“想法很了不起，但还没有谁拿它应用在人体感染上。”他这样说。就某些特定种类的溶血葡萄球菌，莫勒林说，“天然的突变也会减少毒力因子……但细菌依然能导致严重的感染。我不确定是否能利用我们对毒力因子的了解来开发有效的抗菌疗法；而且即便能够，这样的疗法也必须和抗生素一起使用。”莫勒林说，还没有人研究出足够有效的削弱细菌毒力，从而让人体自身持续抵御细菌的方法。我问他，在对抗新的超级细菌的战斗中，我们应该做些什么。“目前谁也没有答案，”他说，“事实是我们已经给医药研发找到了所有的目标物。”他继续道：“因此我们能做的只有继续加强抗生素管理员制度。”与此同时，新的具有抗药性的细菌还会陆续出现。“我们无法阻止，所能做的只是降低抗药性的出现速度，但我们似乎并没有征服它的能力。”
（杰洛米·古鲁曼 文，“科学松鼠会”姚向辉 译）