后发性白内障的防治新进展--《国际眼科杂志》--医学期刊频道--首席医学网

【摘要】  　　后囊膜混浊（posterior capsule opacification, PCO)又称后发性白内障是现代白内障囊外摘出或超声乳化吸除联合人工晶状体植入术后最常见的晚期并发症，如何防治后发性白内障一直是眼科学者关注的焦点，并不断在此领域取得新的进展。拟对近年来后发性白内障防治中手术方式的改进、人工晶状体自身特性的影响、囊袋张力环的应用、密封囊灌洗技术的开展和基因治疗等方面的研究进展和发展趋势加以综述。

【关键词】  后发性白内障 晶状体上皮细胞 人工晶状体 囊袋张力环

　　Novel strategies in prevention and treatment of posterior capsule opacification

　　Jie Wei, Hua Jiang

　　Department of Ophthalmology, General Hospital of Jinan Command, Jinan 250031, Shandong Province, China

　　Abstract
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　　Posterior capsule opacification (PCO) remains a significant clinical problem after modern extracapsular cataract surgery and phacoemulsification with intraocular lens implantation. Tremendous advances have been made in terms of surgical techniques, material and design of intraocular lens (IOL), capsular tension rings and the sealedcapsule irrigation technique, as well as gene therapeutic methods to prevent PCO. The literatures in this area were summarized and an update on current and future means and trends to reduce or prevent PCO formation was discussed in this review.
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　　KEYWORDS: posterior capsule opacification; lens epithelial cells; intraocular lens; capsular tension ring

　　0引言
   
　　现代白内障囊外摘出或超声乳化吸除联合后房型人工晶状体植入术是目前国际上首选的白内障复明方法，手术技巧日臻完善。但因术后残留的或新生的晶状体上皮细胞（lens epithelialcells，LEC）在后囊膜上的增殖、移行、纤维化而引起的后囊膜混浊（posterior capsule opacification，PCO）即后发性白内障（aftercataract），作为术后最常见的晚期并发症，仍然是影响术后远期视力恢复效果的主要原因。Nd：YAG激光是目前治疗PCO最常用的有效方法[13]，但仍会出现一定的并发症，如视网膜脱离、黄斑囊样水肿、人工晶状体移位损伤、炎症及眼压升高等。因此，寻找切实有效的防治方法一直是眼科学者关注的重要课题。本文主要对近年的相关研究进展作一综述。

　　1膜处理方式的改进

　　1.1前囊膜连续环形撕开  最近十余年的手术实践表明，前囊膜连续环形撕开（continuous curvilinear capsulorrhexis，CCC）是降低PCO最理想的截囊方法。撕囊口处的LEC因失去了接触抑制，在术后增殖较为活跃。而CCC的撕囊口光滑连续，边缘面积较开罐式等截出的不规则锯齿状边缘面积小，减少了LEC的增生；且囊袋内张力大，不易放射状撕裂，有利于最大限度的清除皮质和LEC。撕囊口的大小也会影响PCO的发生。Smith 等［4］发现术后1a撕囊口完全被人工晶状体视部覆盖者后囊膜皱褶较少，LEC向后囊膜移行明显较慢，PCO的形成显著降低，PCO的发生率与撕囊口被人工晶状体视部覆盖的程度呈显著负相关(P<0.01)。分析可能是撕囊口小于人工晶状体视部时，人工晶状体将前、后囊膜隔开，以机械屏障作用阻止LEC向后囊膜移行。Aykan等［5］的临床研究也发现，同样植入视部直径5.5mm的acrylic人工晶状体，撕囊口较小（4.5～5.0mm）的患者术后6mo PCO的发生率较撕囊口较大（6.0～7.0mm）的患者显著降低，后囊膜的皱缩现象也较少见。理想的撕囊口大小应使囊口边缘超过人工晶状体视部边缘0.5mm左右。

　　1.2后囊膜连续环形切开  PCO的发生与年龄呈负相关，年龄越小发病率越高，儿童及青少年白内障术后1a内几乎100%发生PCO，婴幼儿在术后数月即可发生［6］。所以，在PCO发生率特别高的学龄前、配合欠佳及预计术后反应较重的儿童行一期后囊膜连续环形切开（posterior continuous curvilinear capsulorrhexis，PCCC）可进一步清除LEC增生移行的支架，联合人工晶状体囊袋内植入并将其视部夹持在后囊撕囊口内，在一定程度上预防或延缓了PCO的发生［7,8］。

　　1.3后囊膜切除加前部玻璃体切割术[9]  尽管联合行PCCC，术后LEC仍可沿完整的玻璃体前界膜继续增生移行，重新致视轴区混浊。目前很多学者认为，行一期后囊膜切除加前部玻璃体切割术（primary posterior capsulotomy and anterior vitrectomy，PPC+AV）可显著降低PCO的发生。Alexandrakis等［10］对76眼行PPC+AV术者平均随访29.4mo，发现年龄<6mo的28眼中6眼发生PCO(21%),年龄>6mo的48眼中仅有1眼发生PCO(2%)。Hosal等［11］观察了190眼不同术式的儿童白内障手术，其中42眼保留完整的后囊膜，28眼行PPC，120眼行PPC+AV，平均随访6a，发现术后各组视轴区PCO的发生率分别为79%、43%和22%(P<0.01)。术后均未见视网膜脱离、大泡性角膜病变、晶状体偏位、继发性青光眼等并发症。Kugelberg等［12］研究认为，年龄小于62mo的儿童较年龄较大的儿童更有可能在术后因为后发性白内障而需二次手术治疗；小于7岁的儿童术中是否行前部玻璃体切除对术后后发性白内障的发生率有影响，而对大于7岁的儿童没有影响。但PPC+AV手术毕竟破坏了玻璃体前界膜，可能诱发远期的不良反应，因此有些学者持不赞同意见，认为行PCCC加人工晶状体视部夹持即可较好的预防儿童术后PCO形成［13,14］，但纵观文献，少有PPC+AV术后发生黄斑水肿或视网膜脱离的报道，说明该术式已具有较高的安全性。

　　2人工晶状体自身特性的影响

　　2.1人工晶状体材料  现今临床应用最广泛的人工晶状体材料主要有聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate，PMMA）、硅凝胶（silicone）和疏水性聚丙烯酸酯（hydrophobic acrylic）。以往多认为PMMA后房型人工晶状体对LEC的黏附性最强，因此术后PCO发生率较高。大量临床研究证实，疏水性丙烯酸人工晶状体对胶原黏附力最高，且可使LEC在其表面形成一单细胞层并最大限度维持上皮表型，很少向成纤维细胞转化［15］，使光学部与后囊膜和单层的LEC紧密相贴，所以PCO的发生率显著降低；硅凝胶人工晶状体不易黏附组织并且常温下性质稳定，术后PCO发生率介于两者之间。Hollick等［16］报告植入PMMA、硅凝胶和AcrySof三种人工晶状体术后3a, PCO发生率分别为57%、39%和9%，Nd：YAG激光后囊膜切开率分别为26%、14%和0%。Halpern等［17］的临床研究发现植入AcrySof人工晶状体者术后PCO发生率（19%）明显低于植入第二代硅凝胶人工晶状体者（45%）。许立帅等［18］通过对比观察也发现在预防PCO方面，疏水性丙烯酸IOL Acrysof SA60AT要优于亲水性丙烯酸IOL Rayner Cflex。

　　2.2人工晶状体光学部边缘形状  但近来许多的临床及实验研究表明：在导致PCO的人工晶状体因素中，光学部边缘如何设计比应用何种材料更为重要。Peng等［19］观察到边缘矩形锐利的PMMA、硅凝胶和聚丙烯酸酯人工晶状体均有明显阻止LEC移行的作用，其视部后方的囊膜明显较少或没有细胞，而传统的双凸圆形边缘的人工晶状体，不论是PMMA、硅凝胶或聚丙烯酸酯材料均无此作用。Findi等 ［20］和Rabsilber 等［21］的研究也表明，植入边缘变为直角的硅凝胶人工晶状体后，其PCO的发生率即与疏水性聚丙烯酸酯晶状体相似甚至更低。Nishi等 ［22］将直角边缘硅凝胶晶状体植入兔眼，发现LEC的细胞核变细拉长，后囊膜发生弯曲，术后1d;3,4,7wk行Ki67免疫组化染色均为阴性，说明LEC处于G0期；植入圆形边缘硅凝胶晶状体的兔眼不但后囊膜和人工晶状体表面被LEC覆盖，Ki67免疫组化染色也呈阳性，说明LEC处于增殖期。原因在于锐利的直角边缘能促使囊膜与人工晶状体光学部紧密相贴，使边缘处囊袋紧贴成脊，后囊膜沿其直角边缘形成一个明显的非连续的锐利直角弯曲，诱导LEC产生接触抑制，可有效阻止LEC的迁移，减少PCO的发生机会。人工晶状体光学部边缘越锐利，产生的囊膜弯曲越明显，防止PCO的效果越显著［23］。

　　3囊袋张力环的应用

　　3.1囊袋张力环  囊袋张力环（capsular tension ring，CTR）最早产生于1991年，由Hara等［24］为了维持囊袋的圆形轮廓，解决晶状体偏心和移位而发明，以硅胶为材料，可容纳人工晶状体襻。此后经过多次改进，其中，Nishi等［25］于1998年根据屏障效果和接触抑制理论改良了传统的CTR，将环的边径加宽增厚，称为囊袋弯曲环（capsular bending ring，CBR）。

　　3.2囊袋张力环预防PCO  CTR目前在临床上主要应用于外伤、晶状体脱位、睫状小带松弛或断裂等病例，协助维持囊袋的稳定。但近期研究发现，植入CTR还可以防止LEC的增生与移行，预防前、后囊膜混浊的发生，改良后的CBR对PCO的抑制作用更强。Nishi等［25］将具有矩形边缘的PMMACBR植入兔眼模型中，发现术后连续环形撕囊口无明显的收缩，观察3mo前囊膜边缘无纤维化出现，眼底保持清晰。Nishi等［26］还进一步观察到植入CBR的患者术后前囊膜纤维化发生率仅为30%，CCC边缘与人工晶状体间距离术后2a仍有80%存在，未见LEC在晶状体光学面生长，前囊膜皱缩少见，CCC面积无明显减少，术后2a, 42例患者仅有4例因PCO需Nd：YAG激光治疗。而未植入CBR的患者中，100%发生前囊膜纤维化，CCC边缘与人工晶状体间距离术后1a内即消失，较多LEC在晶状体光学面生长，前囊膜皱缩，CCC面积也明显减少，术后2a有17例因PCO需Nd：YAG激光治疗，比例明显高于植入CBR的患者。原因可能是：环的侧宽加大后，对囊袋边缘的弯曲力增加，更利于抑制囊袋的收缩和纤维化，锐利的矩形边缘还可使移行的LEC形成接触抑制。

　　3.3新式封闭式折叠张力环  CBR植入术后并不能完全抑制PCO的发生，原因可能是在囊袋内距前囊中心较远的LEC可以逐渐向后囊膜增生移行［27］。而且由于眼前段解剖结构不同，虽然增加环的宽度可抑制更多的周边部LEC，但也可能引起虹膜或睫状体炎。另外，环的两端开口处无屏障作用，LEC可通过开口处向后囊膜移行。Dick［28］于2005年发明一种新的封闭式折叠张力环（closed foldable capsular rings，CFCR），它是按照人工晶状体的设计原则设计的，由16个部分组成，8个疏水环和8个亲水环，高0.8mm，环的边缘为锐利正方形，环的直径9.0～10.2mm。植入104例成人患眼后观察6mo，所有患者无明显PCO及其他术后并发症发生。CFCR在囊袋内可形成360°的屏障，抑制囊袋的收缩力明显强于CTR，可避免前后囊接触，维持囊袋开放，晶状体光学面未见LEC增殖，减少了PCO的发生，远期效果有待进一步观察。

　　4密封囊灌洗技术
   
　　目前，大多数预防PCO的药物因对角膜内皮等眼内组织的明显或潜在的毒性作用，临床应用受到极大限制。Maloof 等［29］于2003年报道了一种密封囊灌洗（sealed capsule irrigation，SCI）技术以解决此难题，在白内障术中通过一种密封灌洗装置，暂时密封前囊口，使药物靶向作用于被隔离的LEC而避免接触其他组织。Agarwal等［30］进一步报道了一种一次性的SCI辅助用具Perfect Capsule，由硅胶材料制成，外径7.0mm，内径5.0mm，可以折叠植入，暂时密封小于5.0mm的撕囊口，其边缘两个相邻的通道可分别供灌洗液进出囊袋，灌洗结束后再将其取出。Triton X100是一种非特异性、毒性较大的药物，Maloof等［31］发现若仅以Triton X100灌注行晶状体超乳吸除术后的兔眼前节5min，组织学检查显示角膜、虹膜、周边视网膜等均受到严重损伤；而与Perfect Capsule合用后，LEC几乎被完全破坏并且周边组织没有明显损伤，证实了SCI良好的临床应用潜力和前景。Duncan等［32］利用SCI技术,分别以Tg 、5FU、高渗盐水、蒸馏水灌注培养的人LEC 2min，结果显示：对LEC的抑制作用，最初以高渗盐水最有效，其他依次为5FU>water>Tg；2wk后，Tg组细胞死亡最显著；4wk后，Tg组LEC全部死亡。不仅说明Tg是一种很有前景的抗PCO药物，也进一步证明SCI技术可提供保护性的术中药物囊袋内灌洗，使药物特异性地靶向作用于LEC，又避免了对其他眼内组织的毒性作用。

　　5基因治疗

　　5.1自杀基因  单纯疱疹病毒胸苷激酶（herpes simplex virus thymidine kinase，HSVtk）基因是目前研究较深入的自杀基因。Yang等［33］将带有HSVtk基因和绿色荧光蛋白的慢病毒载体转染至人LEC内，同时应用丙氧鸟苷（GCV），结果成功转染95%以上LEC，转染的LEC多呈凋亡或坏死状态，为治疗PCO提供了新的思路。王冰等［34］的研究发现，HSVtk基因介导的GCV治疗不仅可以杀死转染了HSVtk的分裂相LEC，而且还可杀死邻近的未转染LEC，这一现象被称为“旁观者效应”，这一效应明显扩大了HSVtk/GCV体系对LEC的杀伤作用，有望成为应用药物治疗PCO的新方法。

　　5.2 细胞周期调控相关基因  细胞周期调控的核心机制为细胞周期蛋白激酶(cyclin dependent kinase，CDK)与其调节亚基细胞周期蛋白(cyclin)结合形成复合物而被激活，调控细胞的生长、DNA复制及细胞分裂等重要过程。细胞周期蛋白激酶抑制因子(cyclindependent kinase inhibitor，CKI)基因可以通过与cyclin/CDK复合物黏附使其失活，导致细胞周期停止，阻断细胞增殖。p21是最早发现并被克隆的CKI，可与多种CDK竞争结合细胞周期蛋白，使细胞生长受阻于G1期，而G1期的启动是细胞周期的关键。 吴明星等［35］对体外培养永生化人LEC系HLEB3进行细胞周期同步化，流式细胞仪检测显示G1期细胞明显增多且G1期明显提前，LEC漂浮死亡增加;而且 cyclin E、
CDK2和 p21三者间无论在转录水平还是在蛋白水平，都存在明显的表达不平衡。由此认为，HLEB3细胞的无限增殖可能是由于此三者间表达的平衡失调所致，而PCO的发生可能是白内障术后特定的时限内存在的cyclin、CDK和CKI表达失衡启动了LEC增殖的过程所致。

　　5.3抗凋亡基因  Bcl2基因是重要的抑制细胞凋亡基因。Lee等［36］分析了前极性、核性白内障和透明晶状体LEC的死亡情况，同时检测 bcl2和 bax基因的表达程度，结果发现前极性白内障患者LEC的凋亡细胞数量显著增加，而bcl2mRNA及其蛋白的表达显著下降。Fromm等［37］认为 bcl2基因不是通过直接抑制致凋亡基因p53发挥抗凋亡作用的，因为 bcl2基因的过度表达可使转基因鼠晶状体纤维细胞死亡显著减少， 但同时发现转染了bcl2基因的鼠晶状体细胞p21增多，而p21是p53调控的靶基因。
   
　　基因治疗在实际运用中还面临许多问题，怎样控制“细胞毒”基因只特异性转染靶细胞、基因转入后未被激活、过度表达或表达不足等诸多问题均有待解决，目前尚未进入临床应用。
   
　　总之，目前对于后发性白内障的防治研究已在多个方面获得新的进展，很多方法已应用于临床并取得了明显的预防效果，但还未能将其发生率降到令人满意的程度。眼科工作者要进一步开展相关实验和临床研究，尽早取得更加突破性的进展，并尽可能减少并发症的发生，恢复患者视力，提高手术效果。

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