弥散性血管内凝血的诊断与治疗

弥散性血管内凝血的诊断与治疗沈志祥，王黎单位：上海第二医科大学附属瑞金医院
摘　要： 弥散性血管内凝血（DIC）是指在原发病基础上微血管内广泛的血栓形成，同时消耗了大量的凝血因子和血小板并伴以继发性纤溶为特征的一种获得性血栓-出血综合征。因此，DIC本身并不是一个独立的疾病，而是很多疾病发病过程中的一个中间环节。按DIC的病理变化过程可分为三个时期，高凝血期、消耗性低凝血期和纤溶亢进期。本文就弥散性血管内凝血的诊断与治疗做一介绍。
关键词：弥散性血管内凝血  DIC  诊断  治疗              
弥散性血管内凝血的诊断与治疗
课前问答：　　请判断下列观点是否正确？　　1.DIC和继发性纤溶这两种现象，出现在不同疾病进程中的一定阶段，有时两种现象同时存在，有时则以一种现象为主。　　2.DIC一旦发生，临床表现均很严重，可发生多脏器的衰竭，属急重症。　　　　弥散性血管内凝血(DIC)是指在原发病基础上微血管内广泛的血栓形成，同时消耗了大量的凝血因子和血小板并伴以继发性纤溶为特征的一种获得性血栓-出血综合征。因此，DIC本身并不是一个独立的疾病，而是很多疾病发病过程中的一个中间环节。按DIC的病理变化过程可分为三个时期，高凝血期、消耗性低凝血期和纤溶亢进期。　　一、病因和机制　　(一)病因：引起DIC的病因有很多，主要见于以下几个方面：　　1．感染性疾病：约占DIC诱发因素的30%。细菌、病毒、立克次体、原虫、螺旋体、真菌等都可作为感染源诱发DIC。　　2．产科意外：约占DIC诱发因素的8%-20%。羊水栓塞是最常见的诱发DIC的产科意外。其次可见于胎盘早剥、死胎、子痫等。　　3．外科手术：约占DIC诱发因素的12-15%。胃、胰腺、子宫、心脏、大面积烧伤、骨折等都可引起DIC。　　4．恶性肿瘤与白血病：占DIC患者约20-28%。多发生于癌症晚期，以慢性DIC为主。白血病患者中急性早幼粒细胞白血病最易发生DIC，发生率可达30%以上。　　5．其他：约占DIC的15-21%。　　(二) 发病机制　　1．启动机制： 　　① 启动内源性凝血途径：严重细菌感染时，细菌所释放的内毒素通过直接或间接途径损伤内皮细胞，致内皮下胶原暴露，因子XII与之接触并被激活，启动内源性凝血途径。在急性胰腺炎患者中，因大量胰蛋白酶释放入血，可直接激活因子XI，还可将凝血酶原激活为凝血酶，从而使微血栓形成。　　② 启动外源性凝血途径：产科和外科手术或大面积创伤时，大量组织因子释放入血，从而激活外源性凝血途径。羊水中具有类凝血活酶物质，可直接激活因子X，促进凝血，在微血管内形成大量微血栓，引发DIC。恶性肿瘤或白血病细胞死亡，可释放大量凝血活酶样促凝物质，也可释放组织因子激活外源性凝血途径，诱发DIC。　　2．血小板被激活并发生聚集　　3．血细胞被破坏，释放促凝物质　　4．补体系统被激活　　二、诊断与鉴别诊断　　DIC是一个动态变化过程，当临床出现血栓所致的多脏器障碍(multiple organ failure MOF)，出血症状明显，实验室指标出现血小板减少、PT时间延长、Fbg减少、FDP升高、3P试验阳性时，DIC已经发展到了中晚期，这时往往失去了治疗的最佳时机，使治疗变得困难而复杂，治愈率也明显地降低。因此，当有可能导致DIC的基础疾病存在时，早期考虑到、早期诊断、早期预防是DIC治疗的至关重要的环节。　　1999年第七届全国血栓与止血学术研讨会提出以下诊断标准：　　(一)临床诊断　　存在易致DIC的基础疾病，如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等。　　另有下列二项以上临床表现：　　1.严重或多发性出血；　　2.不能用原发病解释的微循环障碍或休克；　　3.广泛性皮肤、粘膜栓塞、灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成，或不明原因的肺、肾、脑等脏器功能衰竭；　　4.抗凝治疗有效。　　(二)实验诊断　　1．一般病例的诊断标准：同时有下列三项以上异常 　　(1) PLT进行性下降<100×109/L(肝病、白血病<50×109/L)，或有两项以上血小板活化分子标志物血浆水平升高：①β-TG；②PF4；③血栓烷B2(TXB2)；④P-选择素。　　(2) 血浆Fg含量<1.5g/L(肝病<1.0g/L，白血病<1.8g/L)或 >4.0g/L，或呈进行性下降。 　　(3) 3P试验阳性，或血浆FDP >20mg/L(肝病>60mg/L)或血浆D-D 水平较正常增高4倍以上(阳性)。　　(4) PT延长或缩短3秒以上(肝病>5秒)，APTT延长或缩短10秒以上。　　(5) AT-III：A<60%(不适用于肝病)或蛋白C(PC)活性降低。　　(6) 血浆纤溶酶原抗原(PLG：Ag)<200mg/L。　　(7) 因子Ⅷ:C活性<50%(肝病必备)。　　(8) 血浆内皮素-1(ET-1)水平>80pg/ml或凝血酶调节蛋白(TM)较正常增高2倍以上。 　　2．疑难病例的实验诊断：应有以下二项以上异常：　　(1)F1+2、TAT和FPA水平增高；　　(2)SFMC水平增高；　　(3)PAP水平升高；　　(4)TF水平增高(阳性)或组织因子途径抑制物(TFPI)水平下降。　　3．特殊病例的实验诊断 　　(1) 白血病DIC实验诊断标准：　　①PLT<50×109/L或进行性下降，或有下列二项以上血浆小板活化产物水平升高：β-TG、PF4、TXB2、P-选择素；　　②Fg<1.8g/L或进行性下降；　　③3P试验阳性或血浆FDP>20mg/L或D-D水平升高(阳性)；　　④PT延长3s以上或进行性延长，或APTT延长10s以上；　　⑤AT-Ⅲ：A<60%或PC活性降低；　　　　⑥血浆PLG：Ag<200mg/L；　　⑦血浆凝血因子激活分子标志物水平升高：F1+2、TAT、FPA、SFMC。　　(2) 肝病DIC实验诊断：　　①PLT<50×109/L或进行性下降，或有下列二项以上血浆血小板活化产物水平升高：β-TG、PF4、TXB2、P-选择素；　　②Fg<1.0g/L或进行性下降；　　③血浆因子Ⅷ：C活性<50%(必备)；　　④PT延长5s以上，或APTT延长10s以上；　　⑤3P试验阳性或血浆FDP>60mg/L或D-D水平升高(阳性)；　　⑥血浆凝血因子激活分子标志物水平升高：F1+2、TAT、FPA、SFMC。　　(3) 慢性DIC的实验诊断：　　①临床存在易致慢性DIC的基础疾病，如恶性肿瘤、免疫性疾病、慢性肾病及肺部疾病等；　　②有下列一项以上异常：　　a.反复出现的轻度微血管栓塞症状及体征如皮肤、粘膜的灶性缺血性坏死及溃疡形成等；　　b. 反复出现的轻度出血倾向；　　c. 原因不明的一过性肺、肾、脑等脏器功能障碍；　　d. 病程超过14日。　　③实验检查符合下列条件：　　a. 血小板粘附或聚集功能或有二项以上血浆血小板活化产物水平升高：β-TG、PF4、TXB2、P-选择素；　　b. 血浆二项以上凝血因子激活分子标志物水平增高：F1+2、TAT、FPA、SFMC；　　c. 3P试验阳性或血浆FDP>60mg/L或D-二聚体水平较正常升高(阳性)4倍以上；　　d. 血小板、纤维蛋白原半寿期缩短或转换速度加快；e. 血管内皮细胞损伤分子标志物水平增高：ET-1和TM。　　4．DIC前期(Pre-DIC)的实验诊断　　Pre-DIC是指临床上已有DIC病因的存在，同时有凝血和纤溶功能的异常，但尚未达到DIC的确诊标准。对Pre-DIC的疗效明显好于DIC的疗效，所以，对Pre-DIC的诊断和治疗显得尤为重要。　　国内标准：　　(1)存在易致DIC的基础疾病。　　(2)有下列一项以上临床表现：　　①皮肤、粘膜栓塞、灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成；　　②原发病不易解释的微循环障碍，如皮肤苍白、湿冷及紫绀等；　　③不明原因的肺、肾、脑等轻度或可逆性脏器功能障碍；　　④抗凝治疗有效。　　(3)实验室检测有下列三项以上异常：　　①正常操作条件下，采集血标本易凝固，或PT缩短3s以上，APTT缩短5s以上；　　②血浆血小板活化产物含量增加：β-TG、PF4、TXB2、P-选择素；　　③凝血激活分子标志物含量增加：F1+2、TAT、FPA、SFMC；　　④抗凝活性降低：AT-Ⅲ：A降低、PC活性降低；　　⑤血管内皮细胞受损分子标志物增高：ET-1和TM。　　日本的诊断标准：日本DIC研究委员会建议用表1所列实验作Pre-DIC诊断。
表1 Pre-DIC诊断标准 　(三)鉴别诊断　　1．原发性纤维蛋白溶解综合征：一般无凝血功能亢进，因此除纤维蛋白原以外的凝血因子和血小板数量应正常，无进行性下降趋势。无纤维蛋白单体形成，D-D二聚体阴性。　　2．血栓性血小板减少性紫癜(TTP)：主要表现为微血管性溶血性贫血，血小板减少性出血，多有精神异常、肾脏损害表现。实验室检查，破碎红细胞>2%，PT正常，AT-III正常，3P试验阴性。　　3．原发性抗磷脂综合征(APS)：临床表现可有血栓形成，习惯性流产，神经症状，肺高压症状。皮肤可发生坏死和溃疡形成。实验室检查：抗磷脂抗体(APA)阳性；抗心磷脂抗体(ACA)阳性；狼疮抗凝物质(LA)阳性；Coombs’阳性；血小板数减少，凝血时间延长。　　三、治疗　　1．积极治疗原发病　　病因治疗是DIC治疗的首要原则，只有去除诱发因素，才有可能治愈DIC。因此在DIC的发病因素中，产科意外诱发的DIC在子宫清空后是治愈率最高的。　　2．改善微循环(早期)　　DIC在处于高凝血期时，应积极改善微循环，解除血管痉挛，可在早期预防DIC的发生。右旋糖酐可降低红细胞和血小板的粘附性，减少血小板聚集，有利于受损内皮的修复。右旋糖酐还有抗凝血酶作用。用右旋糖酐500ml+丹参输注，可有效降低血粘度，促进血液循环，改善组织血供，从而达到治疗DIC的目的。　　3．抗凝治疗　　抗凝治疗对急性DIC高凝期和消耗性低凝期有效，创伤或手术导致DIC时慎用。　　肝素可抑制凝血活酶和凝血酶的形成，是DIC时常用的一种抗凝剂。过去认为只有用大剂量肝素才能起效。目前认为肝素治疗应个体化。首次剂量可予3000-6000u滴注，观察渗血状况，一般用6000-12000u/d，出血改善、血压稳定、实验室指标好转，肝素减至3000～6000u ，连用2～3天。肝素治疗过程中，若凝血时间超过30分钟，一般情况恶化，出血加重，则提示肝素过量，应立即停用肝素，用鱼精蛋白中和过量肝素。　　4．补充凝血因子　　DIC中凝血因子和血小板被大量消耗，是DIC出血的主要因素。因此积极补充凝血因子和血小板是DIC治疗的一项重要措施。可通过输注新鲜血浆，凝血酶原复合物，单采血小板、纤维蛋白原等血制品来解决。也可输注重组凝血因子VIII、因子VII(rFVIIa)等非血制品来源的凝血因子，减少血液传播性疾病的感染率。Sallah等报道了18例癌症因出血继发DIC的患者，用血浆治疗无效。用90ug/kg rFVIIa输注，15例患者有反应，出血停止，实验室凝血指标改善。　　5．抗纤溶治疗　　抗纤溶药物只用于纤溶亢进期，必须在肝素治疗的基础上应用，否则有可能造成肾功能衰竭，DIC恶化，出血不止。主要有氨甲苯酸、氨甲环酸、氨基己酸和抑肽酶。前三者只能抑制纤溶酶的生成，对纤溶酶的活性无影响，而抑肽酶则对纤溶酶的活性也有抑制作用。　  思考  　  DIC的病理变化过程可分为哪三个时期？  　  DIC疑难病例实验室诊断标准？ 　  DIC的治疗原则？