甲基丙二酸血症-的诊断与治疗分析

甲基丙二酸血症-的诊断与治疗分析
北京大学第一医院儿科 杨艳玲 张月华 戚豫 张致祥 秦炯 顾强 米春兰
河南省商丘市人民医院儿科 袁向东
河南省安阳市脉管炎医院儿科 孙德荣
甲基丙二酸血症是先天性有机酸代谢异常中最常见的疾患，据报告美国发病率约为1/29 000，加拿大为1/61 000[1]。我国报道甚少，由于认识及生化检查技术的不足，诊断、治疗方面尚存在许多困难。本研究通过5例甲基丙二酸血症患儿的诊疗经过，对本症的诊断及治疗进行分析。
临床资料
一. 资料来源
1998年1月～1999年2月，我院确诊、治疗并随访的5例患儿，男2例，女3 例。其中例1为生后2天起病，11天死亡，其家族史中曾有同胞2人，均为男婴，临床表现类似，分别于生后1天、2天发病，7天、10天死亡。为调查病因，当地医院留取患儿血、尿标本转送我科。例2～5系因发育落后、肌张力异常、惊厥等就诊，来院年龄5～14个月，目前年龄11～19个月。
二. 诊断 、治疗与监测
5例患儿均经气相色谱/质谱联用分析（gas chromatography/mass spectrometry, GC/MS）尿有机酸测定及血、尿氨基酸分析确诊，鉴于我国目前尚缺乏相关诊断技术，分别请日本岛根医科大学儿科及札幌市卫生研究所协助。为鉴别病型，确诊后首先进行维生素B12（简称VB12）试验治疗，VB12 1 mg/d，连续肌肉注射3日。临床症状好转、尿甲基丙二酸浓度明显下降者为VB12有效型，反之则为无效型。
VB12无效型治疗以低蛋白、高热量饮食为主。VB12有效型长期治疗为每周肌肉注射VB12 1 mg，辅以低蛋白饮食。蛋白质摄入量维持在最低生理需要量，蛋白质供给以奶、蛋、肉类等动物蛋白为主，热量补充以维思多淀粉（北京医科大学康力天然保健品研究所研制）为主，参考患儿喜好作成各种面食，并保证其他营养素的供给。治疗初期每2周采尿一次，稳定后每月采尿一次，定期监测尿甲基丙二酸浓度，及时调整食谱。体格发育、营养监测包括身高、体重、头围、血色素、血清白蛋白、血糖、血氨、肝肾功能及心肌酶谱等指标；智力发育情况每半年评价一次，采用Gesell法测定发育商（DQ）。
结 果
例1起病最早，病情最重，生后2天出现呕吐、惊厥、肌张力低下、呼吸困难及进行性意识障碍，检查发现酮症酸中毒、低血糖，生后11天死亡。例2～5为生后1～3个月起病，以惊厥、发育落后等进行性神经系统损害为主，来院时除例2～3合并轻度代谢性酸中毒外，病情相对稳定。GC/MS有机酸分析显示5例患儿尿甲基丙二酸浓度为6.38～11.44 nmol/(mg.肌酐)[正常0.007～0.133nmol/(mg.肌酐)]，血乳酸、丙酮酸浓度亦明显增高，符合甲基丙二酸血症诊断。例1、2合并高氨血症、低血糖、酮症酸中毒及高甘氨酸血症。例1～3家族史中曾有类似情况。
例1确诊时已经死亡，未能进行VB12试验治疗。例2为VB12无效型，长期治疗以低蛋白饮食为主（每日蛋白质1.0～1.3g/kg, 热量397.4～460.1kJ/kg）。例3～5为VB12有效型，VB12维持剂量为每周肌肉注射1 mg,每日蛋白质摄入量为1.4～1.6 g/kg，热量397.4～439.2 kJ/kg。为提高疗效，4例患儿均适量补充左旋肉硷每日35～50 mg/kg。例2～4同时服用硝基安定等抗癫痫药物。经5～9个月观察，4例患儿尿甲基丙二酸浓度维持在0.45～1.10 nmol/(mg.肌酐)，惊厥控制，临床症状明显改善，营养、体格发育良好，智力发育进步显著。
讨 论
甲基丙二酸血症为常染色体隐性遗传，根据酶缺陷的类型分为甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷及其辅酶VB12代谢障碍二大类，现已发现7个亚型，甲基丙二酰辅酶A变位酶无活性者为mut0型，有残存活性者为mut-型，VB12代谢障碍包括cblA、cblB、cblC、cblD、cblF 5种亚型[1]。两类缺陷均将导致甲基丙二酰辅酶A至琥珀酰辅酶A 的代谢障碍，甲基丙二酰辅酶A、甲基丙二酸、丙酸等有机酸蓄积，造成一系列神经系统损害，严重时引起酮症酸中毒、低血糖、高血氨、高甘氨酸血症等生化异常。
VB12试验治疗是明确病型、指导治疗的重要手段。VB12有效型预后较好，其中cblA型预后最好[1]。VB12无效型预后较差，半数于生后1周内发病，死亡率极高，如本组中的例1，同胞3人均于新生儿期死亡。婴幼儿期起病的患儿初发症状多为喂养困难、发育落后、惊厥、肌张力低下，常因发热、饥饿、高蛋白饮食、感染等诱发代谢性酸中毒急性发作，出现呕吐、呼吸困难、意识障碍，甚至猝死[2,3]。如本组中的例3～5于生后1～3个月起病，虽相对稳定，若不能及时诊断、合理治疗，则后果严重。近年来，随着本症筛查的普及，尚发现了一些发育良好、无症状?quot;良性"甲基丙二酸血症[4]。
由于患者个体差异较大，临床误诊率较高。本组5例患儿中除例1因严重代谢性酸中毒、特殊家族史而高度怀疑本症外，例2～5均系病因调查时发现，其中例2～4来院前被误诊为"癫痫"，例5被诊为"脑性瘫痪"，延误了诊断与治疗时机。因此，对于原因不明的呕吐、惊厥、酸中毒、肌张力异常、发育落后、呼吸困难等患儿应考虑到本症的可能，及早进行有关检查，如：尿酮体测定、血气分析、血氨、血糖、心肌酶谱等一般生化检查均有助于诊断[1-3]。本症的确诊需进行有机酸分析，如尿中有大量的甲基丙二酸排出，即可诊断。近年来，GC/MC有机酸定量检测技术的应用，大大地提高了本症的早期诊断率。
甲基丙二酸血症急性期的治疗应以补液、纠正酸中毒为主，必要时进行腹腔透析或血液透析，同时，应保证高热量供给以减少机体蛋白分解。限制天然蛋白质可有效地减少前驱物氨基酸的摄入，提高疗效。饮食治疗的理想方式为限制天然蛋白质，补充去除异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苏氨酸的特殊奶粉。鉴于目前国内尚不能生产此类特殊奶粉，VB12无效型暂以低蛋白、高热量饮食为主，VB12有效型则以VB12长期维持治疗为主，使血、尿甲基丙二酸浓度维持在理想范围。鉴于重症患儿或代谢性酸中毒急性发作期死亡率极高，临床高度怀疑时，可在确诊前给进行治疗，如中止蛋白质摄入、静脉补液保证高热量供给、肌肉注射大剂量VB12 [1-3]。
近年来，左旋肉硷在先天性有机酸代谢异常治疗中也受到了重视，它不仅参与脂肪酸b酸化，并且可与线粒体内异常蓄积的乙酰辅酶A衍生物结合，以乙酰肉硷的形式自尿中排出，有助于急性酸中毒发作的控制，也可有效地改善远期预后[5]。本组中4例患儿开始用左旋肉硷补充治疗后，食欲、精神明显好转，尿游离肉硷、乙酰肉硷浓度亦显著增高（GC/MS，p<0.001），显示左旋肉硷有效。
甲基丙二酸血症的预后取决于病型、发现早晚与长期治疗三方面，为提高患儿的生存率与生活质量，除积极引进有机酸血症筛查、诊断、治疗技术外，尚须提高认识，早期发现，早期治疗。近年来，运用羊水有机酸测定、胎盘绒毛或羊水细胞的酶学分析与基因诊断技术，日本等先进国家在甲基丙二酸血症的产前诊断方面也取得了成功的经验，值得我们借鉴[1]。