“林县营养干预研究”二十周年的启示

“林县营养干预研究”二十周年的启示
中国营养学会荣誉理事 何志谦     2006-10-17
最新营养调查研究显示，我国城乡居民普遍缺乏？

您知道全球首次针对营养干预的大型随机人群试验的目的和背景以及初步的调研结果吗？
林县以食道癌高发而为世人所瞩目，二十世纪八十年代初在该县进行了历时六年的维生素和矿物质营养干预研究，后续研究目前还在进行中，总观察人群人数达三万余人，其观察研究时间之长及观察人群数量之大是世界上少有的成功案例。二十多年艰苦的研究，各方虽然在人力和物力上投入巨大，但研究成果令人振奋。事实告诉我们，目前多种维生素与微量元素，即微量营养素应该在一个更新、更高的层次上去重新评估和认识，因为所有的维生素和微量元素的作用已非发现时所具有的有限功效，而是在不断发展与扩展之中。研究证明多种微量营养素其配方应全面均衡，其组份应相互协同配合，也早已不是以前单纯的协合或混合了。就以降低核性白内障达36%这一结论而言，不可能是单一维生素(例如维生素C、A 、E 、B 族)或单一微量元素(例如铜、硒等)所能起的作用，因为没有一种单一营养素干预的能达到这一结果。如果低估了多种微量营养素的协同作用以及它们在组织中的有效浓度在保证正常生理状态所起的巨大影响，人们将会在抗拒威胁人类的主要杀手之一的慢性疾病的斗争中失去时间及回春之力。
一、林县营养干预研究介绍
[研究背景]
中国河南省林县是全球食管癌、贲门癌发病率最高的地区，肿瘤死亡率比中国年平均死亡率高10倍，比美国白人高100倍。以往就有观点认为，当地居民喜食发酵霉变食物，且饮食摄入中缺少具有防癌作用的营养素是造成食管癌、贲门癌高发的原因。
[研究目的和设计]
从1985起，为了验证补充维生素和矿物质能否降低癌症等慢性疾病的发生发展，并为癌症的预防和控制提供科学依据和有效途径，中国医学科学院和美国国家癌症研究所的科研人员携手，在林县开展了两项随机、双盲和以安慰剂作为对照的人群干预试验。第一项为“食管重增试验”，受试者3318名，干预组每日口服维生素及矿物质复合制剂(善存 Centrum，多维元素片)和β胡萝卜素，对照组口服安慰剂，试验为期6年；第二项“普通人群试验”，受试者为29584名成年人，随机分为8组，分别补充4种复方维生素和矿物质药丸或安慰剂，为期5年零3个月。以上营养干预期间，每月定期核对和按季随机抽血进行生化测定，结果表明受试者服药合作率非常高。试验终点辅以专门的内窥镜及细胞学检查，最后经三级诊断组确诊。
[主要研究结果]
食管重增试验结果显示，为期6年的善存干预使总死亡率下降9% 、癌症死亡率下降4%、食管癌死亡率下降17%。善存干预还能有效降低患者的血压，而且男性较女性更能通过长期补充善存获得血压降低；与安慰剂组相比，服用善存的男性组舒张压显著降低2.02mmHg(P=0.009)，收缩压下降1.33mmHg(P=0.32)，有效降低男性高血压的发生率达57%、有效降低脑卒中的死亡率达37% 、男性脑卒中的累计死亡率降低达到58%。此外，6年善存干预使核性白内障患病率下降36%(P=0.01)。
[对林县研究的主要评价]
林县研究是世界上首次针对营养干预的大型随机人群试验，对于试验人群的随访、获取样本的再分析至今仍在不断进行之中。在倡导循证医学的今天，林县研究不仅具有巨大的科学价值，而且具有重要的现实意义，为补充多种维生素矿物质预防慢性疾病提供了重要依据。
二、维生素矿物质与慢性疾病研究的新进展
[心血管疾病]

请您思考：高同型半胱氨酸血症是如何发生的？它与冠心病有何联系？
研究表明，冠心病的发生和发展与许多危险因素有关，包括高血糖、高血压、高胆固醇血症、吸烟、性别、年龄等。此外，高同型半胱氨酸(tHcy)血症也与冠心病的发生密切相关[1]。汤佩麟等[2]的研究显示，冠心病患者血浆同型半胱氨酸(tHcy)水平显著高于对照组，tHcy水平与冠心病的严重程度一致；冠心病患者的血清叶酸及维生素B12(VitB12)也显著低于正常对照组，并与血浆tHcy水平呈负相关关系。血清维生素B6(VitB6)水平在恶化型劳累性心绞痛患者组和陈旧性心肌梗塞患组中，显著低于正常对照组。给予补充相应微量营养素后，冠心病组和对照组的血浆tHcy水平较前有显著降低(P＜0.001)，血清叶酸、VitB12和VitB6水平则有显著性增加。另一项国内叶酸干预试验[3]也得到了类似结果：给予高tHcy血症患者补充叶酸4周后血浆tHcy水平下降(12.5%)，8周后下降更显著(38.5%) 。
维生素E(VitE)能防止脂质过氧化物对细胞和酶的损坏，还可降低血中总胆固酵、LDL浓度，增加HDL的含量，对预防治疗冠心病有明显的作用。研究[4]显示，冠心病人中血清VitE浓度低于对照组，从食物中摄取或补充适当的VitE对防治冠心病的发生有一定作用。
最近对微量元素硒及VitE改善冠心病患者脂代谢、抗脂质过氧化的联合生物效应的临床试验[5]表明，给予冠心病心绞痛患者补充硒或VitE后，均能提高血ApoA1，HDL，超氧化物岐化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)水平，降低ApoB，LP(α)和LDL水平；而同时给予这两种微量营养素则能获得更为明显的疗效。
[肿瘤]

让我们一起来认识一下VitD受体(VDR)和维生素与肿瘤发病的密切相关性。
研究[6,7]表明，不仅动物上皮组织细胞中有VitD受体(VDR)表达，垂体、甲状旁腺、骨骼、肌肉和皮肤细胞中也有高水平VDR，且这些组织的癌细胞中也含有VDR，并保留着对细胞生长调控的反应能力。流行病学调查也提示维生素D与肿瘤的发生有关。血清中低水平VitD的代谢活性形式[1，25(0H)2D3] 可使结肠癌、乳腺癌的危险性和病死率明显升高，且VitD的摄入量与结肠癌和乳腺癌的发生呈负相关[8]。
现已证实1，25(0H)2D3对几乎所有类型肿瘤细胞均有抑制作用或促进其分化作用，从而能抑制、治疗或预防体内多种肿瘤。体内实验研究[6]发现，VitD亦可抑制化学致癌剂的促癌作用，并能促进肿瘤消退，抑制肿瘤转移及其血管形成，延长存活时间。
除VitD外，还有其他维生素早被证实能有效抑制肿瘤的发生发展：Giovannucci[9]等通过长达10年以上的观察证实，复合维生素制剂中的叶酸成分能使男性结肠癌的发病风险下降25%；而复合维生素制剂则能使摄入酒精人群的乳腺癌发病率下降25%[10]；在男性吸烟人群中，补充α-生育酚可降低前列腺癌的发病率与死亡率[11]；Michaud等发现，富含类胡萝卜素的饮食可使肺癌发病风险下降 32%[12]；Byers等证实，维生素C摄入量与口腔、食管及胃部肿瘤发病率呈负相关[13]。
[白内障]

多种营养素对白内障形成均可能产生影响。
营养状况会影响晶体清晰度，并影响到白内障的发生和进展。多种营养素对白内障形成均可能产生影响，其中包括蛋白质、氨基酸、核黄素、VtC、VitE、硒、钙、锌等。在林县研究中，Sperduto等发现14]，65～74岁人群中接受多种维生素矿物质补充剂(善存Centrum，多维元素片)者核性白内障发生率下降36%，统计学差别显著。
多种外界因素如紫外线、人体代谢产物等均能产生活化氧而损伤晶体上皮细胞，氧化损伤所诱发的晶状体上皮细胞凋亡是白内障形成的重要病理过程[15]。动物试验[16]表明，VitC能够抑制H2O2氧化损伤所诱导的兔晶状体上皮细胞凋亡并减轻或延缓白内障形成。类似试验[17]还提示，α-生育酚和VitC都能提高氧化损伤晶状体的抗氧化能力，降低脂质过氧化物水平，减少白内障的发生。
此外，多种维生素矿物质摄入不足还与与糖尿病、老年性痴呆等发生发展密切相关：有研究[17]表明，大剂量VitC、VitE能够降低2型糖尿病患者血清sVCAM-l的水平并具有协同作用，其机制可能与VitC、VitE的抗氧化、抗糖化作用致HbA1c生成减少、TNF-α及ET水平减低有关；而老年性痴呆患者的脑组织硒和锌的浓度低下[18]，补充锌和硒可以提高老年性痴呆患者脑组织锌和硒的含量。
三、林县营养干预研究的现实意义

至今历时20年之久的林县研究得出的有说服力的评价结果给我们带来了重要的启示。
2002年8～12月，中国卫生部在全国范围内开展了“中国居民营养与健康状况调查”。结果显示，钙、铁、VitA等微量营养素缺乏仍是我国城乡居民普遍存在的问题。我国居民贫血患病率平均为15.2%；2岁以内婴幼儿、60岁以上老人、育龄妇女贫血患病率分别为24.2%、21.5%和20.6%。3～12岁儿童VitA缺乏率为9.3%，其中城市为3.0%，农村为11.2%；VitA边缘缺乏率为45.1%，其中城市为29.0%，农村为49.6%。全国城乡钙摄入量仅为391毫克，相当于推荐摄入量的41% 。
调查还发现，中国居民高血压、高血脂、糖尿病等慢性疾病的发病率急剧上升。我国18岁及以上居民高血压患病率为18.8% ，估计全国患病人数1.6亿多。与1991年相比，患病率上升31%，患病人数增加约7000多万人。农村患病率上升迅速，城乡差距已不明显。大城市、中小城市、一至四类农村高血压患病率依次为20.4%、18.8%、21.0%、19.0%、20.2%和12.6%。我国18岁及以上居民糖尿病患病率为2.6%，空腹血糖受损率为1.9%。估计全国糖尿病现患病人数2000多万，另有近2000万人空腹血糖受损。城市患病率明显高于农村，一类农村明显高于四类农村。与1996年糖尿病抽样调查资料相比，大城市20岁以上糖尿病患病率由4.6%上升到6.4%，中小城市由3.4%上升到3.9%。我国成人血脂异常患病率为18.6%，估计全国血脂异常现患人数1.6亿。不同类型的血脂异常现患率分别为：高胆固醇血症2.9%，高甘油三酯血症11.9 %，低高密度脂蛋白血症7.4%。另有3.9% 的人血胆固醇边缘升高。值得注意的是，中年人与老年人的血脂异常患病率相近，城乡差别不大。
此次普查显示中国人群目前仍存在多种维生素和矿物质摄入不足或不合理，后者不仅导致了多种营养素缺乏症的出现，还可能与多种慢性疾病的发生发展有着密切关联。
21世纪的临床医学是循证医学的时代，循证医学的核心是任何医疗干预都应建立在最新的最佳临床科学研究证据基础上。对于微量营养素与慢性疾病是否存在因果关系长久以来一直备受争议，在林县研究之前，不少试验结果因试验设计、样本大小、对象依从性等诸多因素的影响，难以成为令人信服的结论。至今开展已20年之久的 林县研究是在世界上食管癌、贲门癌最高发、营养素不足被怀疑起着重要病因作用的林县地区开展；当地的社会组织条件特别有利于开展此类大规模的现场人群研究(人群相对稳定、绝大部分受试对象欢迎并愿意参加试验)；试验终点数量足够大、随访完整、诊断可信；使用的析因设计使得同时评价多种可能的防癌因素成为可能。林县研究证实：补充多种维生素和矿物质不仅限于纠正营养缺乏症，而且确实能对许多慢性病的发生发展产生干预效应；之后的诸多类似试验也印证了并丰富了这一结论。此外，由于各种微量营养素的吸收、代谢及生理效应存在互相影响，选择合适配伍的复合营养素制剂可能会取得更为明显的疗效，而且可因各种营养素含量适当而更具安全性。
2002年美国医学会杂志(JAMA)上哈佛大学医学院的专家们回顾了维生素与慢性疾病预防方面的科研成果，并得出“成年人应该每日服用一片多种维生素，以预防慢性疾病”的结论，进一步肯定了林县研究的重要意义。“隐性饥饿”(hidden hunger)往往为人们忽视，今天应以“无病主动预防”取代“有病被动治疗”。正如之前提及的2002年的“中国居民营养与健康状况调查”所示，目前中国人群总体上存在微量营养素摄入的不足，因而在常规饮食之外适当补充多种维生素和矿物质实属必要。