中药注射剂的安全性评价进展

《中国新药杂志》
袁丽萍，马利敏
中药注射剂的安全性一直是药品安全性评价中的一个热点问题。在国家药品不良反应监测中心发布的总共十期《药品不良反应信息通报》中共涉及到8个中药注射剂品种，占2l％，即清开灵注射液、双黄连注射液、葛根素注射液、穿琥宁注射剂、参麦注射剂、鱼腥草注射液、莪术油注射液、莲必治注射液。其中，穿琥宁注射剂、葛根素注射液及鱼腥草注射液的安全性问题近来再次引起业界的重视：国家药品监督管理局要求穿琥宁注射剂生产厂商修改药品说明书；葛根素注射剂引起急性血管内溶血的安全性问题在第三期、第十期《药品不良反应信息通报》中反复通报；含有鱼腥草、新鱼腥草素钠成分的7种注射液因存在严重药物不良反应(ADR)被暂时停止使用，这7种注射液的各类注册申请也暂停受理和审批。药品监管部门对中药注射剂使用的安全性频频亮起“红灯”，多个品种先后被修改说明书或暂停使用，不可避免地引发了人们对中药注射剂安全性问题的疑虑和临床用药的信任危机。
中药注射剂系指中药材经提取、纯化后制成的供注人人体内的溶液、乳状液及供临床使用前配成溶液的粉末或浓缩液的无菌制剂。中药注射剂的ADR具有多发性和普遍性的特点，国家药品评价中心报告2005年中药注射剂的ADR占全部中药ADR的75％。刘彬等收集了中国生物医学文献光盘数据库中1991—2001年中药注射剂ADR的资料，主要表现为：①过敏反应，表现为突发的心慌、胸闷、呼吸困难、喉头水肿。皮肤过敏反应均表现为皮疹及皮肤瘙痒。②发热，以中度及高热为主，伴有或不伴有寒战。③消化道反应：主要表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、黄疸、转氨酶升高等。④血液系统损害：表现为出血、溶血性贫血、白细胞减少、血小板减少、过敏性紫癜等。⑤心血管系统损害：以心律失常多见，亦见有心绞痛、心肌损伤、血压骤升或骤降等。⑥中枢神经系统反应：以头痛、头晕、眩晕、兴奋、烦躁等为主。⑦运动系统反应：包括腰背剧痛、肌肉震颤、关节肿胀疼痛等。⑧其他：急性肾衰竭、急性肺水肿、静脉炎等。梁进权等对1975—2001年国内公开发表的医学、药学期刊进行统计，发现可能发生ADR的中药注射剂有51种，计2 600例，其中约2／3为变态反应。现对影响中药注射剂安全性问题的各个方面进行分析，并提出建议。
1 中药注射剂安全性影响因素
1．1原料药质量不稳定
中药材受产地影响极大，产地不同，土壤、气候、采收季节等种植条件不同，药材所含成分及含量有很大差异，许多中药的基源往往有数种及数十种，不同基源的同一药材差别更大。中药的生产年限、收获季节、药用部位及炮制方法的不同，也会影响药液的纯度。
1．2组方复杂，药味众多
当前已列入国家标准的109种中药注射剂中，共涉及143种中药，属于复方制剂有50种(48．57％)，其中原料药3味以上的(含3味，下同)的34种(31．12％)，超过5味的16种，超过7味的6种，有的多达12味(如清热解毒注射液)。一味中药已含数十种成分，药味越多研究难度越大，工艺越复杂，也越容易出现不良反应。再从组成药味品种看，在59种单味注射剂所涉及的51种原料药中，非药典法定品种占37．24％，多达19种。有的复方注射剂6味原料药中就有4味药属于非药典法定品种。非药典法定品种往往缺乏质量标准，基础研究资料积累较少，制备注射剂难度更大。难溶性的矿物质(如石膏、赤石脂、明矾)、富含异种蛋白的动物药(如干蟾皮、蟾蜍、蝮蛇、水蛭、斑蝥、地龙、鹿茸、熊胆、羚羊角、水牛牛角、珍珠)、树脂树胶类药物(如乳香、没药)是否适合选为注射剂原料也是一个待商榷的问题
1．3注射剂质量标准不完善
1993年以前，我国对中药注射剂没有明确的技术指导原则，在此前研制的70多种注射剂中，有9种以芦丁为标准品测定总黄酮成分，而相应的品种中都不含芦丁；8个品种无含量测定项目；5个品种仅规定波长下的吸收值；有的品种可测定的含量很低，不足以控制产品的质量；还有的品种缺少原料标准。1993年，国家规定了中药注射剂研发的要求，其中一项关键规定是：以净药材投料制成的中药注射液中，可测成分必须达到总固体物的20％(静脉注射液不低于25％)；以有效部位投料制成的中药注射液中，可测成分必须达到总固体物的70％(静脉注射液不低于80％)。这些规定沿用至今。成分复杂的中药注射液，其他内涵不明的物质是什么，是否与不良反应有关，目前都不得而知，如清开灵注射液所含药效成分极为复杂，但只要求做总氮和总黄酮含量测定以及黄芩苷含量计算。
．4致敏原不明确
中药注射剂临床使用中过敏反应发生频率很高，但极少有品种规定要做过敏试验。一些中药注射剂的有效成分被认为有致敏作用，如双黄连注射液中所含的绿原酸和异绿原酸就具有致敏原作用，可引起变异反应，也有报道说双黄连注射液的过敏反应与注射液中含黄芩苷有关，不含黄芩苷就没有过敏反应；清开灵注射液含有水牛角提取物，内含蛋白质，也可能刺激机体产生相应的抗体，引起过敏反应(如发热、皮疹、紫癜等)；又如复方丹参注射液致过敏机制，有报道说可能是由于丹参酮与酸性结晶体结合而非半抗原与血浆蛋白质结合，从而引起机体发生过敏反应,另一种说法则说可能是鞣质所致。还有一些中药静脉注射剂处方不合理，内含有蛋白、淀粉、鞣质、色素、黏液、树脂、挥发油等多种致敏成分。至今还没有哪一种中药静脉注射剂有效成分、致敏成分能够标注清楚。
1．5 中药注射剂含有大量微粒
中药注射剂ADR的临床表现涉及多系统、多器官，一个重要的原因就是中药注射剂含有大量的、至今仍无法完全去除掉的、成分不明的不溶性微粒。当前列入国家标准的109种中药注射剂，其制备工艺采用提取有效成分单体者6种(5．50％)，提取有效部位者14种(12．84％)，水煎醇沉者35种(32．11％)，醇提水沉者9种(8．26％)，水蒸气蒸馏者11种(10．09％)，综合法19种(17．34％)，工艺保密者12种(11．0l％)，其他3种(2．75％)。不管通过哪种方法提取精制中草药中的成分，都是物理反应过程。中药注射剂基本上都有颜色的，说明药液中有中药  颗粒存在，可能小到不被肉眼看见，但绝对对人身体有害。颜色究竟由哪种成分造成，现在还不得而知。
以前的国家标准和地方标准中对中药注射液不要求对不溶性微粒进行检查(中药注射液装量<20 mL)，直至2005年版《中国药典》(一部)才规定中药注射剂需进行不溶性微粒的检查，但2005版药典仅收载中药静脉注射剂4种：止喘灵注射液、灯盏细辛注射液、注射用双黄连、清开灵注射液。中药注射剂在临床应用时也常需与输液配伍，陈中玉等发现，中药注射液与输液配伍后发生微粒的变化，配伍后不同粒径的微粒有倍增现象，倍增程度与微粒粒径及所配伍输液品种不同而不同。李新旺所做的研究也报告了相同结论。输液中的不溶性微粒侵入机体能引起肉芽肿和肺气肿，造成供氧不足，引起静脉炎、局部组织血栓和坏死，造成过敏反应、热原反应及肿瘤样反应，具有很大的危害性。
1．6辅料的影响
研究表明，某些中药注射剂的 ADR可能与其辅料有关，张冰等报道莲必治注射剂的辅料亚硫酸盐可引起过敏性哮喘样反应；穿琥宁注射剂的辅料琥珀酸酐可引起小鼠死亡、上呼吸道发炎和胃损伤。葛根素注射液以50％的丙二醇为溶媒，孙端认为在生产过程中未除尽的丙二醇与葛根素致急性溶血的严重ADR相关。2007年-5月，国家药品监测中心和中国中药协会共同召开鱼腥草注射液安全性问题沟通会，中检所专家指出通过动物(豚鼠和狗)实验，初步证明辅料吐温80-为鱼腥草注射液的致敏源，建议生产单位从效益和风险两方面考虑是否必须使用吐温80。
1．7临床使用不恰当
辨证施治是中医治病的精华所在，中药注射剂大部分为西医所用，使用中往往不是辨证施治而是“辨病施治”，例如清开灵注射液本应用于热证发热却被误用于寒证发热，易引起 ADR。双黄连药性寒凉，受凉后发热咳嗽或虚寒腹泻用双黄连静脉滴注属错用。白乐溪认为脉络宁主清热养阴、活血化瘀，对阴虚血热血瘀的中风患者效果很好，而对于痰湿偏盛的中风患者效果不佳且ADR较多。
中药注射剂与其他药物合用，特别是多药合用往往导致ADR发生率上升。据王玉荣等L20 J报道，100例中药注射剂ADR中合并用药占55％。中药注射剂与输液、其他中药注射剂、西药注射剂混合后，可改变其有效成分，或使杂质析出，或改变不溶性微粒的含量。
范秀荣等报道中药注射剂一般应用5％或10％葡萄糖注射液稀释，而不宜选用生理氯化钠溶液或乳酸钠林格注射液，以防配伍后因盐析作用产生大量不溶性微粒，增加输液反应的发生率；但双黄连及清开灵注射剂宜采用0．9％氯化钠注射液配制E 22]；碳酸氢钠与中药注射剂发生配伍变化较多，应避免与其配伍E23]。罗春阳等[24,25]对清开灵和穿琥宁与西药的配伍研究发现，清开灵注射剂与阿米卡星及维生素B注射剂配伍会有沉淀产生；穿琥宁注射剂与庆大霉素、阿米卡星、环丙沙星、氧氟沙星注射剂配伍后立即出现沉淀。梁桂珍等报道复方丹参注射液与右旋糖酐配伍用药出现过敏性休克。
中药注射剂说明书中，关于药理、毒理、药动学的资料较少，临床使用的禁忌症、注意事项、不良反应资料不全或不详细，只是简单的一提，甚至空缺。严格说这样的药品说明书是不合格的，不能很好指导临床医师用药。朱立勤等对中药注射剂不良反应发生的原因采用Logistic回归进行多因素分析，得出主要原因分别为给药剂量过大、联合用药、输液距配液时间过长、用药前没有进行肝肾功能检查、适应证不合理、说明书中用法用量说明不详细、没有药理作用的说明。
2 中药注射剂不良反应的对策
2．1研发过程
中药注射剂不应盲目开发，在立题时一定要明确开发的目的，对利弊进行充分权衡。研发工作应遵循药监局发布的《关于加强中药注射剂注册管理有关事宜的通知》的要求开展：剂型选择要有充分的合理性，如果口服制剂或其他剂型能达到很好的疗效，就不必制成注射剂；物质基础应基本清楚；质量标准应符合国家标准有关安全性检查的规定，同时建立药材和制剂的指纹图谱标准，建立半成品质量标准。制定国家统一的中药注射剂生产规范，使中药注射剂的生产有标准可循。建议采用《中药材生产质量管理规范》基地药材或固定药材产地的方式从源头上控制产品的质量。加大对中药指纹图谱的研究和应用力度，通过指纹图谱的特征性有效鉴别药材的真伪优劣，通过主要特征峰的面积或比例的制定，有效控制产品的质量。推行从原料药到制剂成品的整个过程的质量控制和监测采用指纹图谱技术。王如伟建议对注射用提取物(中间体)实施文号或单独标准管理。
明确中药注射剂中的有效成分，完善其质量标准，鼓励应用微孔滤膜、超滤等新技术对其进行提取、精制、分离，减少无效成分和杂质，对于增溶剂等辅料的使用应慎重，并应进行相应的研究以减少由于该类物质的加入而引发ADR的风险。加强中药注射剂的基础研究，明确引发ADR的物质，将其在生产过程中除去，并依成品质量标准对其作限量检查。增加临床前安全性研究要求，除现行法规所要求的制剂安全性试验外，还应当进行急性毒性和长期毒性试验。
根据中药注射剂过敏反应比例高的特点，进行全身主动过敏试验和被动皮肤过敏试验，并根据具体药物的作用特点选择适宜的过敏试验方法。将动物致敏实验列入质量标准，从质量标准上对已知致敏物质作限量检查，并考核该药物的稳定性与已知致敏物质的关系。如果致敏原属于纯度不够带进的杂质，或是降解、聚合产物，必须从生产工艺上保证除去已知致敏物质。
2．2临床应用
医师用药应辨证论治，严格区分中医药学中的功能和主治与西药的药理作用与适应症的概念，要严格掌握适应证、剂量、禁忌症，疗程，根据患者的病情来合理使用药品。对肝肾功能不全患者、老年人、儿童适当减量。用药前应仔细询问过敏史、对过敏性体质的患者应慎用。临床使用时严格按照药品说明书中指定的溶媒、药物浓度配制，按照静脉给药的滴速要求给药，密切观察用药反应，特别是开始30 min。尽量减少、避免不必要的联合用药。制定合理的给药方案，尽量以口服给药代替注射给药。使用中药注射剂过程中应加强防范意识，备好抢救药品。
3结语
中药注射剂致ADR的原因是极为复杂的，不仅有药物本身的缺陷，也有临床使用不规范的因素。建议在国家有关部门的统一领导下，对中药注射剂尽快进行上市后再评价工作，先从问题较多、安全性差、用量较大的品种人手，力争在短期内获得明确结论，做出相应处理决定，为今后中药注射剂的开发、审批及注册，总结出一套行之有效的经验。