中药和化药非临床安全性评价之异同

中药和化学药是两种在不同医学理论背景下用于防病治病，且具有不同化学基础条件的物质。非临床安全性评价作为药物研究开发过程中的重要环节，是保障药物进一步研究开发和上市使用的重要措施。本文作者对中药和化学药在非临床安全性评价中的异同进行了辨析和阐述，同时指出，在具体的评价过程中，明确其中的异同，方可达到遵循药物评价客观规律之要求。望本文能给相关人士以启示。
中药是指在传统中医理论指导下使用的植物、动物、矿物等药用物质及其制剂。化学药是指在近现代西医学理论背景下被用于预防、治疗、诊断疾病的结构明确的特殊化合物。
相同之处诸多
中药和化学药本质上都是用于防病治病的药物，其安全、有效、质量可控的药物本质属性不应存异。因此，中药和化学药的非临床安全性评价在诸多方面存在相同之处。
1．评价目的相同
中药和化学药的非临床安全性评价目的都是为了研究药物对特定实验系统产生的异常反应的性质和程度，及其可逆性和延迟性，探索毒副反应剂量与有效剂量的关系，寻找毒副反应的靶器官及毒副反应产生的原因，寻找减轻毒副反应的措施，尽可能全面地为后续临床试验及上市后使用提供对人类健康可能造成危害及危害程度的安全性信息，并为防止这些危害提供科学依据。一般情况下，通过药物的非临床安全性评价，还可以初步确定临床试验的安全起始剂量以及随后的剂量递增方案。
2．评价原则相同
中药和化学药的非临床安全性评价在实验管理、研究设计、结果分析等方面的科学性原则是一致的，都需要严格的实验质量管理以保障实验结果的客观性和真实性。例如在我国，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，中药和化学药的非临床安全性评价都必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。从性质上分析，药物的非临床安全性评价属于科学研究的范畴，故必须遵循随机、对照、重复的科学研究原则。对于研究设计和结果分析，在中药和化学药的非临床安全性评价中都应遵循“具体问题具体分析”的原则，应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息、适应证和适用人群定位、临床用药方案，选择合理的实验方法，设计适宜的实验方案，并综合上述信息对实验结果进行全面客观的分析评价。
3．评价局限性相同
药物非临床安全性评价的意义重大，但其局限性是客观存在的，也是难以克服的。鉴于某些客观因素，许多局限性在中药和化学药的非临床评价中都是一致存在的。例如：人和动物的种属差异——非临床安全性评价的实验系统一般为实验动物，但实验动物与人之间的差异是客观存在的，所以动物实验的结果不能作为药物临床研究和上市使用安全性的惟一一保证，只能是制定临床研究方案和上市安全使用的重要参考依据；②实验动物受试样本量的有限性——在非临床安全性评价中，作为实验系统，受试实验动物的数量毕竟是有限的，不会达到放大临床试验的样本量，更不及上市后可能的用药人群，因此，限于样本量，在非临床安全性评价中暴露的毒副反应也可能是有限的；研究条件与研究水平的限制——不同的科学发展阶段、不同的地区、不同的经济水平条件下，可能存在研究条件、研究手段与研究人员素质、评价水平的差异，对于相同的客观现象，其认知深度亦可能存在差别，而这些都会导致药物非临床安全性评价结果的局限性。
理论基础各异
中药和化学药毕竟具有不同的医学理论背景和化学基础条件。因此，中药和化学药的非临床安全性评价又都各自具有一些特殊性，在具体的评价思路和评价方法上存在一定的差异。
1．医学理论背景的差异
中药是在中医理论指导下使用的。而对于化学药，其使用的背景理论却是近现代西医学理论。这种医学理论背景的差异，可以导致中药和化学药在非临床安全性评价方面的重要差异。中药在几千年的发展历史中形成了系统丰富的中药炮制理论、中药药性理论、中药配伍理论和方剂学理论。这些实用的理论为中药的安全使用提供了一定的理论支持依据：其一，中药在应用过程中讲究药材和饮片的炮制加工，以达到增效减毒、质量均一稳定的目的；其二，中医在临床使用中药过程中讲究辨证论治，充分利用具体中药的性味归经特点，有针对性地拟定处方用于确诊的中医证候病症，还由此产生了“有故无陨”的理论，即毒性药材在对应的病人身上可能体现的是治疗性药理作用，而非治疗目的之外的不良药理效应；其三，中药讲究配伍使用，以求减毒增效，充分利用中医方剂学理论和中药配伍理论，力求全方位共同奏效，以达到对证候病症的改善和治疗。譬如，中医方剂学中的相须、相使、相畏、相杀、相恶、相反理论，传统的“十八反，十九畏”认识等，对于评价中药临床使用的安全性情况提供了切实可行的理论工具。而以近现代西医学为背景理论的化学药，则缺乏这些传统经验医学理论赋予的安全性信息支持。因此，对于中药，尤其是中药复方制剂的非临床安全性评价，应充分考虑基于中医药理论对于制剂本身安全性的认知推断和支持情况。
2．已有人用历史背景的差异从临床用药中发现药物是中医药发展的一个重要特征。因此，许多中药新药都具有前期的人用历史背景。尤其是中药复方制剂，有的来源于古代经典名方，有的来源于临床经验方，有的来源于医院制剂，这样背景下的中药制剂一定程度上就具备了药物非临床安全性评价根本无法获取的临床使用安全性信息资料。因此，在相应的非临床安全性评价过程和技术要求中应该予以体现，否则就容易造成评价资源的浪费。而对于化学药物，尤其是新分子实体药物（NME），一般都是全新的化合物，前期一般连整体动物安全性数据都没有，更无法循证人体使用的安全性信息。因此，化学药新药的安全性认识过程应严格地遵循未知化合物安全性信息寻求的客观规律和程序。
3．受试物理化特征的差异
作为非临床安全性评价的受试物，中药和化学药在理化特征方面存在一定的差异。化学药往往成分单一，纯度较高，其相应的极性、溶解性、分子结构特征等都较为明确。而对于中药，一般来源于自然界的植物、动物或矿物，虽然有些经过了一定的程度的提取或纯化，但往往成分复杂、纯度不高，尤其是采用传统提取和制备工艺的中药复方制剂，往往成品就采用初步提取的浸膏制备而成，在极性、溶解性和其他物化特性方面都极为复杂。而基于对传统中药制剂的认识，这个复杂的体系应该作为一个复合整体（类似于化学药的大复方）。这样就导致在中药非临床安全性评价时，其受试物在配制方式、载药量、给药方式、给药剂量等方面可能达不到化学药的要求。譬如，传统制备工艺的中药复方制剂在长期毒性实验中可能就面临给药剂量无法提高，灌胃给药过程容易对动物造成伤害等问题；在采用体外实验方法进行的非临床安全性实验（如遗传毒性实验的细菌回复突变实验、体外哺乳动物细胞染色体畸变实验、小鼠淋巴瘤细胞实验等）中，对于这样复杂的受试物体系，可能就面临着可行性的问题。因此，在一些非临床安全性实验中，由于考虑到中药制剂尤其是中药复方制剂有其特殊性，如含有生药粉、不溶物较多、成分复杂、溶解度较差、pH值等问题，难以进行体外实验者，可考虑选择进行合适的体内实验。另外，在一些非临床安全性评价实验中，常常涉及药物给药剂量的“极限剂量”、“极量”或“最高浓度”的问题，但这些往往只能针对化学药，因为中药所包含范围过宽（包括有效成分类、有效部位类、中药复方类等），情况过于复杂，在合适时可参考化学药物“最高浓度”或“极限剂量”的确定原则进行设计，不合适时需根据具体情况进行合理的设计。
4．药理作用特点的差异
除了中药有效成分制剂，其他类型的中药制剂包括有效部位制剂和中药复方制剂，在药理作用上往往是多途径、多靶点、多效应。在药理作用的机制、强度、时效关系等方面和化学药存在较大的差别。一般情况下，中药制剂作用机制涉及多个方面且不十分明确，作用往往较为缓和，产生药理作用的时间较为持久。这样的药理作用特点，使其在非临床安全性评价中的毒性效应发生时间和明显程度等方面与化学药物存在较大的差异。因此，针对中药的非临床安全性评价，在其实验设计（给药周期和观察时间点）、观察指标选择和实验动物采用等方面，可能会和化学药有所区别。
5．药代/药效动力学参数基础的差异
化学药在进行全面深入的非临床安全性评价之前，一般都有较为详细确凿的药代动力学参数和药效动力学参数背景，在相关的安全性实验方案设计中需充分考虑这些已有信息。但对于中药制剂，尤其是有效部位制剂和中药复方制剂，因其是一个较为复杂的混合物体系，药代动力学研究存在较大的难度，而药效-剂量-时间关系的研究则更是复杂，因此可能一直到药物上市都无法彻底弄清这些药物的药代/药效动力学参数。这些参考信息的缺失，决定了中药复方制剂和有效部位制剂的非临床安全性评价可能无法沿用经典的化学药毒理学实验方法和思路进行。
作为两种具备不同指导医学理论背景和化学基础条件的药用物质，中药和化学药在非临床安全性评价方面既有相一致的地方，又有基于不同因素的差异之处。在具体的评价过程中，明确其中的异同，方可达到遵循药物评价客观规律之要求。
（作者单位：国家食品药品监督管理局药品审评中心）