细菌与磺胺

菌城旧事 （四）  

写在前面：接下来的部分，其实本是这个系列的主题。因为之前和之后文章里涉及到的知识颇多互为援引之处，对于前三部分涉及到的内容不是很熟悉的朋友，非常建议先读一下再看这剩下的。温故会消耗您额外的时间，但也是为了不至于浪费您接下来的阅读。

本文围绕耐药性展开。将展示耐药细菌的几种机制，以及菌群中以及菌群间延续传播这些耐受能力的方式。这些细节有不少前文提及的内容，并且是后文的前提。

虽尽力而为，难免会有不足之处。只望文中内容能对读者朋友们有所帮助。

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（四）

在人和细菌的斗争史上，抗菌药物磺胺的故事在攻守两方的记忆里，都留下了无法磨灭的印记。对细菌来说，磺胺是它们的勋章，记录着在漫长历史中克服的又一个危机，也标记着一场最为惨烈的战争的开端；而对我们而言，磺胺代表着人们不断错过的宝贵机遇之一，也许还是我们端详自己的又一面镜子。

青霉素的发现为人类对抗细菌开启了一个新的时代。在接下去的几十年间，抗菌药家族的成员陆续登场。经历了生物圈几十亿年风雨的菌城摇摇欲坠。人类的平均寿命在这段时间内不断延长。我们不能武断地将之归于抗菌药物一力之功，但是伴随它们而来的时代，的确是人类历史中最为宁静的一刻。这样的祥和却让磺胺的身影倍显孤单和暗淡。

磺胺的全貌

人类社会一直笼罩在细菌的阴影里。第一次世界大战的创伤更浓缩着我们的绝望。也许正是因为延绵不断的挫败感，磺胺刚刚出现，人类社会中沉积的压抑便以欣快和躁狂的形式猛烈释放了出来。磺胺的故事本应终结于尾随着滥用而出现的耐药性：这是那时无法前瞻的必然；另外，这样的结局还蕴含着对随后出现的抗菌药物的启示——这样，磺胺才更像一个包含怜悯的恩赐，它的故事才更像一个寓言。在因滥用而被放大的毒副作用，以及更具魔力的青霉素组合成的背景下，我们让磺胺在抗菌舞台上加速暗淡。它的故事最后以人类的狂妄为结尾：威廉·斯图尔特代表人类骄傲地宣布，感染类疾病成为了历史。以至只有当我们在历史里回顾，才知道那时细菌耐药性的故事不过刚刚开始为人所知。

这是一个本属于细菌们的世界。各种各样的生物，除非它们能耐受细菌们的骚扰，否则很难在这个世界上生存发展。在无数种生物和细菌之间的博弈和斗争里，种种抗拒细菌侵害的机制在演化中出现和完善。尽管“抗菌药物”只是最近的一个世纪里面才出现的概念，考虑到绝大部分抗菌药物均源于自然界，细菌的耐药性——细菌对抗菌药物的相对耐受性——其实有着几乎和细菌一样长的历史。

在磺胺类药物短暂的故事里很早就出现了耐药性的身影。在第二次世界大战期间，细菌对磺胺的耐受就已经引起学者们的注意。不过直到很久以后，人们才开始探究其中的种种细节。

磺胺的故事紧紧围绕着叶酸展开，那是一种几乎所有的生物都不可或缺的物质。绝大部分细菌有一套完整的蛋白酶系来合成叶酸。这些保证细菌不受环境中叶酸含量约束的蛋白酶，却成为了菌城之战中最先被攻击的脆弱环节。

磺胺进入细菌体内，通过模仿对氨基苯甲酸（PABA）来终结叶酸合成酶系中二氢蝶酸合成酶(Dihydropteroate synthetase)的功能，妨碍细菌的叶酸代谢，抑制细菌的生长。对细菌来说，磺胺意味着一场突如其来的遭遇战，它们很快就展示出丰富巧妙的应对手段。

当磺胺妨碍细菌的叶酸合成时，细菌们首先采取了数量战术。科学家们观察到，当二氢蝶酸合成酶不断“阵亡”，细菌最直接的反应，就是拼命增加合成酶的生产供应量，以不间断的补充，保持细菌的正常生理活动。

这种源自细菌经历的无数次危机的应对方略，却非它们独有：生物世界里几乎所有生理功能都有大量的“储备”，在正常状态下所表现出的量值，都只是极大值的一部分。未雨绸缪，按而不发，这是经历了自然洗礼的生物从历次危机中吸取的教训。

然而数量战术必须增加物质和能量的消耗，因此尽管有效，却无法持久；能应对片刻威胁，终究不能化解磺胺的危机。可细菌似乎有着将困厄转化为生机的魔力。磺胺施加的压力，慢慢在细菌群落中催生出新的功能。分析耐磺胺菌株的二氢蝶酸合成酶时，人们发现随着几处关键基因的突变，某些菌株的合成酶在开始工作时，所查验的原料化学结构特征增加了——它们正在努力分辨真正的对氨基苯甲酸（PABA）和磺胺。

细菌为活下去付出了努力。更繁复的合成工作降低了工作效率，但是更细致的甄别不仅进一步减轻了磺胺带来的伤害，还在一定程度上弥补了物质能量的额外消耗这个重大缺陷，是在简单的数量战术基础上取得的进步。

为了应付磺胺而降低生理功能的效率，多少是一种妥协。妥协意味着损失。在亿万年的演化湍流里，这些生物没有被无数危机磨耗殆尽，这证明默然接受这种损失断非它们的风格。

随着时间的流逝，编码一种具有崭新结构的叶酸合成酶的基因片段，出现在菌群中并开始迅速传播。凡是拥有这种基因的细菌，均获得合成两种二氢蝶酸合成酶的潜力。在没有磺胺的环境中，歌舞升平，一切照旧;可是一旦磺胺出现，旧的合成酶失去活性，细菌会立即启动新二氢蝶酸合成酶的生产，以一种新的方式延续叶酸的合成供应。这样，尽管磺胺的确消耗了合成酶，但是细菌的叶酸代谢凭借新的二氢蝶酸合成酶，保持着生理功能的高效进行。

演化像水流般尝试所有的可能，展示高妙的技巧。只是仍然不完美。

在磺胺的启发下，影响叶酸合成的新药物陆续问世，细菌合成叶酸的途径越来越坎坷。渐渐地，人们发现除了数量战术和新叶酸合成酶，耐磺胺菌株的细菌正在展示另外一种机制——不知从哪一天开始，细菌们偷偷地开始尝试直接利用叶酸。

寄生在细胞体内的衣原体

衣原体是一种非常特殊的细菌，一直过着寄生在其他细胞体内的生活，一度被人们误认为是病毒的一种。能自己动手的，它们绝不假手他人，严格遵行不为宿主添麻烦，自主合成叶酸的原则。可是科学家们发现，某种衣原体不仅能独立合成叶酸，还展示出了一种专门针对叶酸的运输机制。这样，尽管合成叶酸途径被全部阻绝，只要环境中有叶酸成品，衣原体就可以启动运输机制，直接加以利用，不再必须自己合成。所有哺乳动物——通常就是衣原体的宿主——体内，叶酸俯拾皆是，这些变异的衣原体永远不必为叶酸而担心了。既然磺胺只是通过阻断叶酸合成途径发挥药效，对这些有能力直接利用叶酸的衣原体来说，尽管合成运输蛋白必须承受额外的物质压力，但是理论上，磺胺的威胁已经永远解除了。

至此，离磺胺投入菌城之战只有区区五十年，在菌城漫长历史里，这几乎是一个无法计量的瞬间。

单独的菌株通过基因的变异获得耐药性，这些性状在菌群中的传播需要药物施加的演化压力刚好保持在一个适合的范围。随着抗菌药物使用经验的积累，人们发现在第一波抗菌药的猛烈攻击下存活下来的菌株往往寥寥无几。如果幸存者喘息未定，随后的连续攻击就已到来，它们断无生机。几乎全军覆没的菌群中，出现耐药菌株的几率极低，即使出现，也难以迅速增殖扩散为新的菌群。根据这些宏观上抽象出的特性，在临床使用抗菌药物时，依患者个人情况选择药品种类、严格要求第一次用药的剂量、浓度、在随后的药物使用频率、药物配伍方面都遵行严格的规定的话，尽管不能完全防止耐药菌株的出现，也应该能控制耐药状况的泛滥和恶化。可是磺胺所在的那个年代，艺术家般的用药方式曾是常态。在人类无知无畏的呵护下，耐药菌株长得唇红齿白，分布越来越广泛。它们不仅通过分裂繁殖延续自己的生命，还通过各种途径不断交流着存活下去的秘密，互相学习，共同进步，变得“菌”丁兴旺。

细菌的生活短暂而忙碌，一旦死亡溶解，它们体内的遗传物质就会流散开去。活着的细菌偶尔会从中吸收一部分。有时候它们吸收的遗传物质，就刚好记录有某种耐受磺胺的功能。当这种情况发生在同种细菌之间，也许只是意味着某种性状的延续；可是当这种情况发生于异种细菌之间，对后者所属的整个细菌群落来说，这种新性状也许是活死人肉白骨的奇迹。

不仅死菌与活菌之间存在交流，存活的细菌之间也频繁传递着遗传物质携带的信息。质粒就是一个典范，它们似乎完全就是为了细菌之间分享基因信息而存在。质粒所携带的新性状，通过细菌间的分享，在群落内部获得无成本增殖。遗传信息的传播，除了通过共享质粒这种比较温情浪漫的方式，偶尔还通过噬菌体（Bacteriophage）这种重口味的途径。

噬菌体是病毒的一种，但长得颇为舒展，很有点仙风道骨的味道，不像普通病毒那么猥琐。它们的生活习性也有点像出家人：六根清净，不事稼穑，跳出三界外，不在五行中。除了最基本的遗传信息，它们身无长物，因此除了寄生，它们没有别的选择。只不过它们的口味单一，除了细菌，谁也不入法眼。

一旦噬菌体邂逅了某个细菌，它就会攀附在细菌表面大述衷肠，暗地里却将自己的DNA注入细菌体内。当噬菌体长得像八爪鱼一样销魂的身体开始溶解消殒，一肚子的DNA和苦主细菌的遗传物质早已融合在一起。它们的基因携带的功能不多，但是只要条件合适，噬菌体的DNA就开始接管细菌的生理调控，除了不断合成噬菌体的肉身和复制自己携带的DNA，其他一概不闻不问。当这个细菌被无休止的合成搞得衣带渐宽形容枯槁口吐白沫奄奄一息，刚出炉的肉身及DNA就会装配成大量新噬菌体破菌而出，收拾好嘴脸，等待下一个倒霉鬼的出现。

噬菌体从细菌的染色体复制自身DNA的时候，手脚经常不是很利落，有时少一段，有时多一截。少一段的时候，新噬菌体功能可能就不正常，不过它们向来丁口稠旺，不必在乎这一两个残缺的同胞。但是这多出来的一截，多半来自原来的苦主细菌。当噬菌体再次入侵新的细菌，就会将这顺手牵羊带出来的细菌DNA片段，植入另外一个细菌的体内。

祸害一个细菌，将其搜刮殆尽以培植自己的党羽，然后转战异地——这种生活方式与风靡世界的贪官污吏作风颇为神似，但是对细菌来说，噬菌体也非一无是处。这些下作勾当在客观上为细菌之间传递新性状提供了便利。当顺手牵羊带走的恰好是一段耐药基因，原本在磺胺来袭的时候只能引颈就戮的细菌群落，可能由此获得新生。

不同种类的细菌之间貌似老死不相往来，其实却有着以上种种密切的联系。借助这些深度的交流，变异产生的新能力将以不可阻挡之势遍布整个菌群。

磺胺在自然界并非广泛存在。这样，各种应付磺胺的新功能需要消耗的物质和能量，将为细菌带去额外的竞争压力，就像跑车被改装成坦克，虽然更能适应战火，可是需要额外的弹药和油耗。这种牺牲效率的交易，在“和平时期”让耐受磺胺的能力显得有些“累赘”。医生和病人们一度认为只要控制磺胺的使用，进化过程中的物质压力能慢慢消除细菌这种“冗余”的技能，好比在太平盛世，没人希望看到火力全开的坦克在高速公路上鸣炮狂奔。可惜，这种纯真的想法没能变成现实。科学家们渐渐意识到，这种貌似“冗余”的变异的确渐渐变得不那么明显，可绝不会在药物压力解除后也跟着销声匿迹；这些额外获得的能力像战乱所催生的和平时拥有枪械的权利。而磺胺对细菌群落施加的演化压力，促进了偶发新性状在菌群中的传播，让新性状渐渐成为菌群所拥有的属性。另外，在支持新性状所需要的物质压力下，细菌在接纳新功能方面采取了巧妙的迂回：这些编码耐药性的基因将动态地分散在整个群落中，而非菌手一份。质粒就是一个极好的例子。它的存在对于整个细菌群落来说就是某种社会福利，不像挨家挨户都有的自来水，更像是救急救灾的消防队员，分布于整个社区，提供流动式的保障；它的意义当然不是保证所有细菌在灾难之下毫发无伤，但是一旦灾难来临，质粒的存在能保证群落不至于整体湮灭。这样，这些获得新性状的菌群，将物质能量的额外消耗压缩至最小，而将其功用发挥到最强。

应对磺胺的诸多新策略，对细菌来说，更像是战争带来的伤痕——也许有时候会被遮掩，但是绝不会消失。在应付磺胺过程中获得的新性状，加刻在细菌的基因信息库中，在将来的不知何时可能重新被唤醒。从这个角度说，目前抵御磺胺的耐药菌展示的种种能力，很可能是在过去某时刻写进基因库中的。

在遭遇磺胺之初，细菌们便逐一展示了这些防御技巧。可是这一切的存在及其来源均未引起人们足够的注意，更不用说如何制约了。一方面，在磺胺那一幕中，拜我们所赐，耐药性刚刚亮相，各种各样的毒副作用就以非常夸张的形式登场了。更重要的是，尽管细菌一旦耐受一种磺胺，就能耐受几乎所有的磺胺类药物，却无法抗拒任何其他种类的抗菌药物。这个特性让青霉素极为完美地接替了磺胺。人们还没来得及留意磺胺的故事，青霉素的狂欢又开始了。磺胺作为人类历史上首次出现的抗菌药物，连同它的秘密，迅速隐没在青霉素的光芒里。