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磺胺对甲氧嘧啶研究进展

1、磺胺药概述

磺胺药(Sulfonamides)为比较常用的一类药物，具有抗菌谱广、可以口服、吸收较迅速，有的(如磺胺嘧啶，SD))能通过血脑屏障渗入脑脊液、较为稳定、不易变质等优点。磺胺药单独应用，微生物易产生耐药性，甲氧苄啶的出现，加强了磺胺药的抗菌作用，使磺胺药的应用更为普遍。磺胺药可以分为全身感染用磺胺、肠道磺胺和外用磺胺三种。全身感染用磺胺药物口服后均可吸收，但其血药浓度持续时间不同。按其T1/2可分为短效磺胺(T1/2约6小时)、中效磺胺(T1/2接近12小时)和长效磺胺(T1/2超过24小时)三类。目前临床上应用的主要是中效磺胺，常用磺胺甲嗯唑(SMZ)和磺胺嘧啶(SD)两种。其他均已少用。肠道磺胺口服后吸收甚少，主要在肠道中起制菌作用，有磺胺脒(SG)、琥磺噻唑(SST)、酞磺噻唑(PST)、酞磺醋胺(息拉米，PSA)等。外用磺胺主要有磺胺醋酰钠(SA；SC-Na)、甲磺灭脓(SMI。)、磺胺嘧啶银(SD-Ag)等。

使用磺胺药应注意：磺胺类药物在医学上的-般不良反应有恶心、呕吐、眩晕等，一般可自行消失。严重的反应表现在血液系统的有粒细胞减少或缺乏、贫血、血小板减少，对体内葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏者可致正铁血红蛋白血症和溶血性贫血。皮肤反应常见者为皮疹，也偶致剥脱性皮炎或大疱松解性药疹，以及重症多形红斑、光敏性皮炎等，还可致肝、肾损害和周围神经炎等；肾功能有损害时，磺胺(尤其是长效磺胺)排泄减慢。在兽医临床上，磺胺类的不良反应很少见。但是，临床使用磺胺时不可任意加大剂量、增加用药次数或延长疗程，以防蓄积中毒；磺胺类有可能导致畸胎，故孕畜应慎用。细菌对不同磺胺可产生交叉耐药性，因此细菌对某-磺胺产生耐药性后，换另一磺胺药-般是无用的；由于磺胺药能抑制大肠杆菌的生长，妨碍B属维生素在肠内的合成，故应用肠道磺胺(少吸收)超过一周以上者，因给予维生素B以预防其缺乏；对氨苯甲酸能减弱磺胺药的抑菌效力，故某些含有氨苯甲酰基的局部麻醉药如普鲁卡因、丁卡因等，不宜与磺胺合用。

2、磺胺对甲氧嘧啶

磺胺对甲氧嘧啶（Sulfametoxydiazine ，SMD），又叫Bayrena、Durenat、Kinecid、Kirocid、Sulfameter、Sulfamethoxydiazine、Sulfametin、Sulla、Sulphamethoxydiazine、长效磺胺D、美索磺胺、消炎磺，化学名称2-[对氨基苯磺酰胺基]-5-甲氧基嘧啶，分子式C11H12N4O3S。本品为白色或微黄色的结晶或粉末；无臭，味微苦。本品在乙醇中微溶，在水或乙醚中几乎不溶；在氢氧化钠试液中易溶，在稀盐酸中微溶。熔点本品的熔点为210～214℃。

磺胺对甲氧嘧啶抗菌范围广、副作用小，乙酰化率低，且溶解度高，对革兰氏阳性和阴性菌如非产酶金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌具有抗菌作用。但近年来细菌对本品的耐药性增高，尤其是链球菌属、奈瑟菌属以及肠杆菌科细菌。对泌尿道感染疗效较好，对生殖呼吸系统及皮肤感染也有效。本品内服吸收迅速，排泄缓慢，有效血药浓度维持时间较长，半衰期37小时。与抗菌增效剂二甲苄啶(DVD)配合(5:1)，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、变形杆菌等的抗菌活性，可增强10-30倍。与TMP联用，增效较其他磺胺药显著。用于膀胱炎、前列腺炎、尿道炎、阴道炎、肾盂肾炎、喉炎、支气管炎、疮疖等。兽医临床常用于敏感菌所致的泌尿生殖道感染、呼吸道感染、消化道感染和皮肤软组织感染，主治：呼吸系统感染-症见咳喘、呼吸困难，如喘气病、肺疫、肺炎、支气管炎、胸膜肺炎、鼻炎等。尿路生殖系统感染-症见全身浮肿、产后恶露不净，如乳腺炎、子宫炎、阴道炎、膀胱炎等。肠道感染-症见畜禽腹涨、腹泻、肠炎、痢疾，如仔猪黄白痢，传染性胃肠炎、犊牛羔羊痢疾等。曹进国等报道（2000）对溶血性链球菌病病猪注射磺胺-5-甲氧嘧啶和退热药(复方安基比林，安乃近)每天1～2次，同时辅以静脉注射10%的葡萄糖注射液，维生素C，安钠咖混合液，发病早期，病症较轻的常可治愈，重症的则难以治愈。李连任报道（2004）磺胺-5-甲氧嘧啶注射液治疗猪弓形体病效果好。有人报道用增效磺胺5甲氧嘧啶注射液按每公斤体重20毫克，肌肉注射，每日2次，连用3天，治疗兔的弓形体病效果好。张丁华等报道（2003）用复方磺胺对甲氧嘧啶注射液(每10ml含TMP 0．2g SMD 1g)，0．2ml／只，肌肉注射，每日2次，并配合泰灭净，治疗鸡住白细胞原虫病效果满意。中国兽药114网

磺胺对甲氧嘧啶的抗菌作用机制为在结构上类似对氨基苯甲酸(PABA)，可与PABA竞争性作用于细菌体内的二氢叶酸合成酶，从而阻止PABA作为原料合成细菌所需的叶酸，减少具有代谢活性的四氢叶酸的量，而后者则是细菌合成嘌呤、胸腺嘧啶核苷酸和脱氧核糖核酸(DNA)的必需物质，因此抑制了细菌的生长繁殖。

口服磺胺对甲氧嘧啶后迅速自胃肠道吸收，4～6小时达高峰血浓度，有效浓度维持较长，血消除半衰期(T1/2b)为37小时。血浆蛋白结合率为80%。本品可广泛分布于组织体液中，渗入脑脊液的药物浓度为血浓度的30％。本品主要从尿中排泄，排泄较缓慢，48小时由尿中排出给药量的57%。此外本品部分自皮肤、胆汁和乳汁排泄。由于本品在尿中溶解度较高（游离型和乙酰化物），故结晶尿与血尿少见。本品的抗菌活性、吸收、排泄、血峰浓度、组织分布均优于磺胺嘧啶和磺胺林。磺胺药0.5ppm，血浓度范围(μg/ml) 40～100，血浓度峰值到达时间(h) 2～6，血半衰期（h）6～200，蛋白结合率（%）45～98，主要排泄途径为肾和肝，从大便排出（%）0～8，尿内浓度（μg/ml）150～＞1000，尿内排出（%）30～90，胆汁浓度（血浓度倍数）0.5～1，正常时脑脊液浓度（占血浓度之%）25～90，炎症时脑脊液浓度（占血浓度之%）35～90，关节腔中浓度（占血浓度之%）＞100，胸腹腔中浓度（占血浓度之%）50～100，乳汁中浓度（占母血浓度之%）接近100，胎儿循环中浓度（占母血浓度之%）接近100。磺胺药主要由肾脏排泄，因此尿中浓度大多较高，常常高出血浓度数十甚至数百倍。故常用于处理急性尿路感染，磺胺药在碱性尿中的抗菌活性较强，故用以处理尿路感染时宜同时给服碳酸氢钠。

多数磺酰胺基端取代的磺胺药易经小肠吸收，但其吸收率因药物和动物的种类而异。其顺序分别为：SM2＞SM1＞SDM＞SN＞SD；禽＞犬、猫＞猪＞马＞羊＞牛。一般而言，肉食动物内服磺胺药后，经3-4h即可吸收完毕，其他单胃动物需经4-6h，反刍兽则要经12-24h才能全部吸收，犊牛、羔羊对磺胺药的吸收大致与单胃兽相似。此外，胃肠内容物过度充盈、胃肠机能减弱时，均能影响磺胺药的吸收。可溶性磺胺制剂也可经肌肉、腹腔注射或经子宫、乳房灌注而迅速吸收。磺胺药吸收后分布于动物机体全身组织和体液，其中以血液、肝脏、肾脏含量较高，神经、肌肉、脂肪组织中含量较低，也可分布于脑脊液、乳腺、胎盘、胸膜及滑膜腔。磺胺药在血中与血浆蛋白呈不同程度的结合，结合后暂时失去活性；但其结合较为疏松，能逐渐将药物释放而发挥抗菌作用。因此，结合率较高的磺胺药排泄较慢，血中有效浓度维持时间较长。磺胺药在动物体内乙酰化后失去抑菌作用，但仍保留其不良反应。如磺胺－5－甲氧嘧啶(SMD)乙酰化后溶解度降低，乙酰化率牛约12%-14%。容易引起结晶尿和肾并发症。若将尿液碱化则可提高其溶解度。口服肠道难吸收类磺胺药主要随粪便排出；肠道易吸收类磺胺药多经肾小球滤过排泄，部分游离药物可经肾小管重吸收，药物排泄与尿PH值有关，在碱性尿中排泄增多。少量由乳汁、消化液及其他分泌物排出。随尿排出的药物，部分以原形，部分以乙酰化物形式出现。

邓修玲等报道采用两组家兔，10只／组，使用单剂量增效磺胺－5－甲氧嘧啶(SMD)50mg／kg，分别采取经鼻及快速静脉推注的投药途径，药后于不同时间取心血0.5ml，用重氮化偶合比色法测定血药浓度，并计算其动力学参数。发现静脉给药组的血药动力学模型：有6只兔为无吸收因素二室模型，有4只兔为无吸收因素一室模型。而经鼻给药组平均于药后20分钟血药浓度达峰值〔7．6096±2.8250mg％〕，并自此以单项指数一室模型进行消除，其消除半衰期长于静脉给药组．说明SMD经鼻给药比静脉给药在体内消除慢，维持时间久。且药后20分钟所达到的血药浓度峰值，仅略高于磺胺药治疗一般感染所需的浓度(5mg％)，比静脉给药组的浓度以及磺胺药治疗严重感染所需要约浓度(10—15mg%)均低．故经鼻给药不宜用于治疗严重感染，但用于治疗一般性感染却优于口服。因其吸收快，又不受首过作用的影响。可见经鼻给药组的t1/2β值较静脉给药组的长，说明其在体内消除慢，维持时间久。经鼻给药组的血药浓度，其吸收速度较快，因鼻粘膜表面积较大，粘膜壁薄，能使药物尽快吸收，药后5分钟血药浓度就达到7.0292±2.6846(mg％)、药后20分钟血药浓度达到峰值：7.6096 ±2.8250(mg％)，超过了磺胺药在血中一般最低有效浓度(5mg％)。

磺胺对甲氧嘧啶与尿碱化药合用，可增强磺胺对甲氧嘧啶在碱性尿中的溶解度，使排泄增多。不能与对氨基苯甲酸(PABA)合用，因PABA可代替磺胺对甲氧嘧啶被细菌摄取，两者相互拮抗。下列药物与磺胺对甲氧嘧啶同用时，磺胺对甲氧嘧啶可取代这些药物的蛋白结合部位，或抑制其代谢，以致药物作用时间延长或毒性发生，因此当这些药物与磺胺药同时应用，或在应用本品之后使用时需调整其剂量。此类药物包括口服抗凝药、口服降血糖药、甲氨蝶呤、苯妥英钠和硫喷妥钠。与骨髓抑制药合用时可能增强磺胺对甲氧嘧啶药物对造血系统的不良反应。如有指征需两类药物同用时，应严密观察可能发生的毒性反应。与肝毒性药物合用，可能引起肝毒性发生率的增高。对此类患者尤其是用药时间较长及以往有肝病史者应监测肝功能。与光敏感药物合用时可能发生光敏感的相加作用。接受磺胺对甲氧嘧啶治疗时对维生素K的需要量增加。不宜与乌洛托品合用，因乌洛托品在酸性尿中可分解产生甲醛，后者可与磺胺对甲氧嘧啶形成不溶性沉淀物，使发生结晶尿的危险性增加。农业部规定，针对畜禽，磺胺对甲氧嘧啶、二甲氧苄氨嘧啶片的休药期为28日，磺胺对甲氧嘧啶、二甲氧苄氨嘧啶预混剂的休药期为28日，产蛋期禁用；磺胺对甲氧嘧啶片休药期为28日。动物性食品中磺胺对甲氧嘧啶测定主要采用RHPLC法，其具有很高的灵敏度和准确性。复方磺胺对甲氧嘧啶片（复方敌菌净片）磺胺对甲氧嘧啶，二甲氧苄氨嘧啶预混剂，10g、100g，500g混饲。每吨饲料猪禽1000g，连续喂用不超过10天，宰前10天停药，产蛋期禁用。磺胺对甲氧嘧啶片剂与磺胺对甲氧嘧啶、二甲氧苄氨嘧啶片、复方磺胺对甲氧嘧啶片和复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液被列入无公害食品生猪饲养允许       使用的抗寄生虫药和抗菌药及使用规定。

3、国内关于磺胺对甲氧嘧啶的制剂生产概况

磺胺对甲氧嘧啶原料及其制剂磺胺对甲氧嘧啶片、复方磺胺对甲氧嘧啶片（磺胺对甲氧嘧啶+甲氧嘧啶）、复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液已经被《中华人民共和国兽药典·2000版》收载。目前，以磺胺对甲氧嘧啶为主要原料的兽药制剂已经被广泛生产和应用