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建立鼻腔局部用药新理念

不久前，中山大学附属第三医院许庚教授在北京召开的全国大中城市耳鼻咽喉-头颈外科学术会议上的一篇报告《限制滥用麻黄素类鼻腔减充血剂的建议》引起了大家的广泛关注。本报记者特采撷此建议中的主要观点，以帮助医患双方共同建立鼻腔局部用药的新理念
限制使用麻黄素类鼻腔减充血剂
　　不久前，中山大学附属第三医院许庚教授在北京召开的全国大中城市耳鼻咽喉-头颈外科学术会议上提出这样的观点：由于制作方便、价格便宜、传统习惯等因素，以及人们只片面地注意到麻黄素滴鼻液可以使鼻阻塞病人得到即刻、暂时的缓解，致使这类制剂能够持续在鼻科临床使用。但是，人们忽视了它对鼻黏膜造成的一系列形态与功能的损伤。因此，应该逐渐改变传统的用药习惯，对滥用麻黄素类鼻腔减充血剂的情况加以限制，建立鼻腔局部用药的新理念。
麻黄素的介绍
　　麻黄素亦称麻黄碱，于1887年从麻黄草中分离得到。麻黄草主要产于中国、印度、埃及、巴基斯坦等国，作为民间药品已有百余年的应用历史。鼻科临床应用作为鼻腔减充血剂的为L-麻黄素（L-ephedrine）,构型名称为：[1R,2S]-（-）-ephedrine,缩写名称为（-）-E。
　　许庚教授介绍，麻黄素苯环上无任何取代基，极性小，口服容易吸收，易通过血脑屏障，对不同受体作用性质、强度及专一性不同。（-）-E的主要药理作用和副作用是：既为α及β受体兴奋剂，也是肾上腺素递质促进剂，既有直接拟肾上腺素作用，也有间接拟肾上腺素作用，故对心脏和中枢神经系统副作用较多；对心脏有强大的兴奋作用，但长期应用会产生抑制，也可影响心率；特别是与洋地黄合用时易引起心率紊乱；兴奋大脑皮质和皮质下中枢，兴奋呼吸及血管运动中枢；解除支气管平滑肌痉挛；抗骨骼肌疲劳；减少子宫活动性；引起高血糖。在麻黄素4种异构体中，（-）-E毒性最大，可产生快速耐药性以致完全无效。
　　麻黄素对鼻腔黏膜的损伤
　　许庚教授介绍说，麻黄素对鼻腔黏膜的损伤与药物浓度、用药频率、用药时间长短有关。麻黄素对鼻腔黏膜血管收缩作用的特点是：迅速显效、作用短暂、迅速失效、有反跳效应，以及有很强的药物依赖性。紧随麻黄素短暂的血管收缩作用之后就是反跳效应，这将导致更为严重的鼻阻塞。目前认为麻黄素的反跳效应归于以下几种原因：由于麻黄素是通过促进轴索释放去甲肾上腺素而发挥局部作用的，长时间使用可能耗尽去甲肾上腺素储备，以致没有更多的去甲肾上腺素释放；血管收缩后，组织与血管壁缺氧，血管扩张物质生成增多而导致反应性充血；受体量逐渐减少，导致组织对药物的反应减低，即下降调节，虽加大用药剂量和浓度仍然无效，产生耐药性。
　　对鼻黏膜纤毛系统的影响：动物实验显示，1%麻黄素用药后经2~5分钟短暂的纤毛活性增强后，随即产生抑制，大约20分钟之后可逐渐恢复。连续应用1周，即可发生纤毛排列紊乱、倒伏和部分纤毛脱落。用药两周，纤毛大面积脱落，仅残留极少量无方向性排列的纤毛。用药3~4周，纤毛全部脱落。停药后两个月，纤毛无恢复。药物性鼻炎患者则表现为纤毛大部分脱落甚至消失，纤毛膜溶解。
　　对鼻黏膜上皮的损伤：动物实验显示，1%麻黄素用药后1~2周，部分柱状细胞开始溶解，细胞间连接模糊，细胞塌陷。用药
3周后部分上皮细胞坏死变形、细胞间隙增宽。停药两个月后，坏死的细胞形成癍痕。药物性鼻炎的患者则表现为柱状细胞变形、上皮细胞内线粒体凝集变形、嵴消失。上皮细胞之间及与基底细胞之间连接松散或中断。上皮与上皮下层细胞内有大量水肿颗粒，浆细胞与腺体增多，粗面内质网密集呈代谢活跃现象。
　　对鼻黏膜下层的损伤：短期应用麻黄素可造成鼻黏膜血管扩张、间质水肿、炎细胞浸润，由此加重鼻阻塞的症状。长期应用则导致上皮下腺体过度增生，上皮下层增厚，纤维化、鳞状上皮化生，鼻黏膜完全失去功能和丧失对血管收缩剂的反应。同时，上呼吸道黏膜功能的损伤，势必对下呼吸道产生潜在的影响。
　　许庚教授介绍说，近十年来，国内外研究人员均有研究报告表明药物性鼻炎的鼻黏膜病变是可以逆转的，但应该具备四个基本条件：（1）鼻黏膜上皮的基底膜未受破坏。（2）立即停用减充血剂。（3）鼻腔内使用局部类固醇激素治疗。(4)使用纤毛活性促进剂治疗。由于上皮修复时间至少需要6周以上，因此这类患者使用局部类固醇激素和纤毛促进剂治疗的时间应在8~10周以上。
　　对麻黄素类药物的限制
　　国外发达国家在20世纪60年代就开始限制麻黄素类局部减充血剂的使用。许教授说，当问到国外学者是否会给病人使用麻黄素类鼻腔减充血剂的时候，回答基本都是否定的。
　　1998年，联合国将麻黄素列入《禁止非法贩运麻醉药品和精神药物公约》的管制品种。我国原国家药品监督管理局也相继制定了有关麻黄素制剂的一系列政策法规。在美国的超市，有一种含有麻黄素的“能量药丸”(一种食品补充剂)销售。它是一种中枢兴奋药，服用者可产生精神欣快感、性兴奋和幻觉。对此，美国FDA告诉人们不要服用含有麻黄素的食品补充剂，并提出修改含有麻黄素的食品补充剂的标签和上市法规的要求。
　　许庚教授说，人们应该认识到麻黄素类鼻腔减充血剂对鼻黏膜的形态与整体功能的损伤，限制其使用。只有在急性鼻炎（普通感冒）时，为缓解鼻阻塞和保障鼻腔、鼻窦的通气和引流，才可暂时应用这类制剂，但浓度和时间应该有较为严格的限制。中山三院耳鼻咽喉科于2002年开始，已经全面终止制作和使用麻黄素类鼻腔减充血剂。我们建议：在全国范围内限制使用这类制剂，在儿童中禁止使用这类制剂，积极提倡使用局部类固醇制剂。这是关系到人们上呼吸道健康的大事。
　　正确认识鼻炎
　　随着对鼻黏膜炎症（特别是药物性鼻炎）认识的逐步深入，以及各种新型、良效、无依赖性、几乎无副作用的鼻内局部抗炎药物的不断问世，临床对鼻炎的治疗提出了新的标准和新的要求。许庚教授指出，局部类固醇激素是当代治疗鼻炎的总趋势。理解这个总趋势，首先应对鼻炎的概念和病理学有个正确的认识。
　　对鼻炎概念的认识
　　鼻炎的特点具有下列两个或两个以上的症状或体征：鼻黏膜充血、鼻塞、鼻痒、打喷嚏、鼻溢液。鼻炎的主要病理学改变为：炎性细胞浸润、黏膜肿胀、组织水肿。但是，目前国内外均没有建立统一的鼻炎分类方法。许庚教授等人建议将鼻炎分为三大类：1）变应性炎症：分为间歇性和持续性。2）感染性炎症：分为急性鼻炎（普通感冒）和慢性鼻炎。其中，慢性鼻炎又分为非特异性鼻炎（慢性单纯性鼻炎和肥厚性鼻炎）和特异性（如鼻结核、鼻梅毒和鼻白喉等特种感染类）。3）其他类炎症：血管运动性鼻炎、非变应性鼻炎伴嗜酸性粒细胞增多综合征、职业性鼻炎、内分泌性鼻炎（如妊娠性鼻炎和甲状腺功能减退导致的鼻黏膜改变等）、药物性鼻炎、精神情绪性鼻炎、萎缩性鼻炎和结构性鼻炎（因鼻中隔偏曲、鼻生理周期改变所致的鼻黏膜炎症反应）等。
　　许庚教授说，耳鼻咽喉学科泰斗姜泗长教授明确指出，“从整体上来分析，慢性炎症反应是体液和细胞介导的免疫机制的表达”。这是对慢性炎症反应最精辟的阐述，也是对炎症反应概念的更新。如上呼吸道疾病中的急慢性鼻炎、鼻窦炎，病理学改变都是炎症反应，其具有的病理学共性就是：炎性细胞浸润、黏膜肿胀、组织水肿。这些疾病有的本身就是变应性和免疫性疾病，有的变应性和免疫性因素是其发病因素之一，有的在发病的某一环节或某一阶段有变应性和免疫性因素参与，这说明免疫机制在炎症反应特别是慢性炎症反应中的重要性。在各种类型的鼻炎中，除如鼻结核、鼻梅毒等以细胞介导的免疫机制的表达为主外，其他均以体液介导的免疫机制的表达为主。
　　鼻黏膜中的两个恶性循环
　　许庚教授说，既往对嗜酸性粒细胞的认识有两种错误的概念：其一是认为炎症反应中的嗜酸性粒细胞浸润是变应性炎症反应的表现；其二是嗜酸性粒细胞是变应性炎症反应的结果，具有缓和和限制炎症反应作用。现在看来这两个观点是不正确的，至少是不全面的。无论变应性鼻炎还是非变应性鼻炎，嗜酸性粒细胞浸润都是炎症反应的基本病理改变。嗜酸性粒细胞产生细胞因子，如白细胞介素（IL）-4、5和GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)等，是嗜酸性粒细胞的自分泌过程。嗜酸性粒细胞能产生强碱性蛋白颗粒，如嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）和主要碱性蛋白（MBP）等。它们具有很强的细胞毒性和神经毒性，在炎症反应中能诱导肥大细胞再次脱颗粒和导致上皮损伤等，损伤的上皮细胞又进一步产生多种细胞因子，如此形成炎症反应中的第一个“恶性循环”。

炎症反应的结果导致呼吸道的通气和引流障碍、黏液纤毛清除功能破坏和病原菌（病毒、细菌或真菌等）的侵入和定植。由于病原菌的侵入更加重了通气和引流障碍，进一步破坏了黏液纤毛的清除功能，这样又形成了炎症反应中的第二个“恶性循环”。在嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、浆细胞和巨噬细胞等中，对于不同病种、同一病种的不同病期或不同患者来说，主要浸润细胞可能不同，更多的是以中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润为主。目前对黏膜炎症反应的研究中，人们对嗜酸性粒细胞功能的兴趣更为集中，因为几乎全部患者的呼吸道黏膜均有不同程度的嗜酸性粒细胞浸润。嗜酸性粒细胞可通过“旁分泌”和“自分泌”过程产生的介质和细胞因子而趋化、移行，并延长其在组织中的生存期，主要包括肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放的嗜酸性粒细胞趋化因子，上皮细胞和成纤维细胞释放的IL-3、4、5及G-CSF(粒细胞集落刺激因子)和GM-CSF，以及嗜酸性粒细胞本身释放的IL-3、5和GM-CSF等。中断鼻黏膜炎症反应中的两个恶性循环，抑制嗜酸性粒细胞的旁分泌和自分泌过程，局部类固醇激素应该是比较恰当的选择。
　　趋势：使用局部类固醇激素
　　既然对于鼻腔炎症的治疗要限制使用麻黄素类鼻腔减充血剂，那么此类疾病的治疗以用何种药物为宜呢？许庚教授在会上强调，使用局部类固醇激素是今后的用药趋势。
　　许庚教授介绍，应用局部类固醇激素药物治疗呼吸道变应性和非变应性疾病已有近40年的历史，基础和临床研究均证实其有效、安全（包括全身和局部用药副作用极轻微或无）和无耐药性，可在炎症反应的不同阶段发挥抑制炎症反应的作用，如降低血管通透性，减少腺体对胆碱能刺激的反应，干预花生四烯酸的代谢，从而减少炎性介质的产生和释放。此外，还可阻止激活的T淋巴细胞增殖和白细胞介素（IL）-4、5的合成，降低多种细胞（上皮细胞、巨噬细胞和成纤维细胞等）产生细胞因子的速度，抑制嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞向炎症局部的移行和趋化。研究人员现已证实，用药后鼻黏膜中嗜酸性粒细胞的数目减少，鼻灌洗液中嗜酸性粒细胞活化的标志物嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)和主要碱性蛋白(MBP)等水平降低；可稳定黏膜上皮屏障和血管内皮屏障，在病原体（细菌、病毒）侵入和定植阶段均发挥抑制作用；能降低刺激受体的敏感性；抗炎、抗水肿作用明显，缓解鼻阻塞并抑制息肉的形成和再生。
　　局部类固醇激素与麻黄素类减充血剂的比较
　　麻黄素直接作用于鼻黏膜血管平滑肌的α与β受体，通过直接拟肾上腺素作用和间接拟肾上腺素作用导致动静脉收缩，起到暂时缓解鼻阻塞的作用。但是其后的血管反跳性扩张，会加重鼻阻塞。实际上，至今仍没有明确的资料支持麻黄素类减充血剂的效果，但对鼻黏膜形态和功能的损伤却是明确的。因此从长远的观点看，使用麻黄素类鼻腔减充血剂类实为弊多利少。
　　局部类固醇激素不直接收缩鼻黏膜血管，它在调控炎症反应过程中体液和细胞免疫的主要机制是通过调节涉及炎症反应过程的基因转录来实现的，因此不能指望使用局部类固醇激素获得快速缓解鼻阻塞的作用。研究表明，鼻黏膜炎症引起的鼻阻塞并不完全由血管扩张造成，而主要是间质水肿的结果。一旦间质水肿被控制，鼻阻塞就会得到长久的缓解。因此，局部类固醇激素成为当代治疗鼻炎的第一线药物。
　　在鼻窦炎治疗中的作用
　　许庚教授介绍，许多因素可引起鼻窦黏膜的病理改变，机体因素包括鼻窦引流、气体交换、纤毛的清除功能、细胞代谢等；微生物因素则为细菌的定植与感染。鼻窦炎的病理改变与鼻窦黏膜组织的炎症有关，这种病理状态可使细菌定植和繁殖。当炎症足以对机体的防御系统产生损害，而且有致病细菌侵犯时即发生感染。细菌的不断繁殖可使炎症加重，由此导致恶性循环。在这种情况下，局部和全身免疫防御反应相互作用引起局部细胞因子的产生，导致异常的局部免疫反应。在细菌定植阶段，局部类固醇激素可调节黏液的分泌量，从而降低定植细胞黏附和侵犯上皮细胞。在细菌感染阶段，可加强吞噬细胞杀伤细菌的能力，如嗜血流感杆菌等。
　　许庚教授指出，值得重视的是，不同细菌引起的组织病理学改变和免疫反应类型有所不同，如在鼻窦炎中很常见的金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性菌可导致嗜酸性粒细胞增多和IgE免疫反应，由此提示鼻窦炎存在细菌过敏反应。局部类固醇激素是过敏性炎症的强效抑制剂，对细菌定植和繁殖均有抑制能力，且能通过抗水肿作用改善鼻窦的通气和引流，因此在鼻窦炎的治疗中发挥着重要作用。
　　大剂量全身应用糖皮质激素时，能抑制上皮细胞、纤维母细胞和血管内皮细胞的增殖和分化，影响伤口的愈合。而局部小剂量应用糖皮质激素却具有组织特异性刺激作用，防止上皮脱落，并通过调节上皮基质的相互作用防止上皮的不完全愈合，从而使愈合过程正常化。国外研究显示：在接受了糖皮质激素受体阻断剂的家兔中，其鼻窦发生了明显的不完全愈合、延迟愈合和息肉形成等现象；而接受了局部糖皮质激素治疗的家兔，鼻窦上皮完全愈合，而且窦内分泌物蓄积的比例与数量都明显减少。因此，在内窥镜鼻窦手术围手术期常规使用局部类固醇激素，可促进黏膜修复，并防止黏膜炎性水肿及息肉的复发。通常连续使用3个月以上。
　　现在对于“鼻腔局部应用类固醇激素是利？是弊？”这个问题我们可以回答了，许庚教授如是说，在正确用药的情况下有利无弊，这是因为：(1)疗效可靠，全身吸收少或基本无吸收，安全性高；(2)对下丘脑-垂体-肾上腺轴功能无抑制作用；(3)儿童和青少年长期、持续应用数年，没有资料显示对其成人后的最终身高有影响；(4)鼻腔局部副作用极轻微，且少见。目前国内医药市场的鼻腔局部类固醇激素药物有数种品牌，例如葛兰素威康的丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、阿斯利康的布地奈德（budesonide）、先灵葆雅的糠酸莫米松(mometasonefuroate)等，虽然它们在剂量、疗效等方面有些差别，但总的说来均可得到良好的治疗效果。