IBD的一线治疗药物_姚少文的空间

IBD的一线治疗药物

　　已经使用半个多世纪的柳氮磺胺吡啶长期被作为IBD的一线治疗药物，但因其有较多的副作用，很多胃肠科医生不愿用它；1977年，Azad医生对该药进行药代学实验，发现它的治疗活性成份仅为5-氨基水杨酸(5-ASA）部分，随后各种5-ASA的缓释剂型相继问世，如目前使用的国产惠迪、法国的艾迪沙、美国的麦莎拉嗪等；这些缓释5-ASA制剂因受胃肠道PH值个体差异的影响因而疗效不太稳定，十余年来的综合报道疗效不超过50%，有10%左右的患者因其胃肠道副作用而不能耐受。后来，医药学者又将两分子5-ASA的氮键相偶联，合成奥柳氮、巴柳氮、徐柳氮等。国产奥柳氮（商品名称帕斯坦）临床使用5年来，有效率在55%左右，但约有20%左右的患者因其胃肠道严重副作用而不能耐受。

　　甲硝唑、妥布霉素和喹诺酮类是抗肠道厌氧菌药，用药初始阶段约50%左右的IBD体现出较好疗效，但随着用药时间延长其疗效逐渐衰减，这几种抗菌药仍是良好的IBD 早期治疗药，也可以看作IBD的一线药物。一线药物治疗IBD虽然疗效一般，但在尚无特效药物的今天仍不失为治疗IBD的首选药物，尤其是早期中轻度IBD。任何一种药物的疗效体现不完全取决于药物本身，还与医生掌握药物的剂量、疗程及灵活调剂组合有关。IBD的一线治疗药更依赖于专科医生的经验和灵活应用，如增加一些解痉止痛的对症治疗药物拮抗其副作用，增加一些抗炎、收敛、活血等协同性药物，能有效改善5-ASA类、柳氮类的耐受性并提高疗效，使更多的IBD患者能得到有效治疗。

　　IBD的二线治疗药物

　　对一线药物无反应的重度IBD或处于急性活动期的IBD可以应用皮质激素，主要代表药物有强地松和地塞米松。然而大多数医生和患者都不愿意使用激素甚至反对使用激素。实际上，科学及时地使用激素不但可以起到优良的治疗效果还可以控制疾病进展为不可医治的IBD，因此，关键在于善不善于使用激素。使用激素至少应注意两点：一是使用时应由高剂量向低剂量递减，勿由低剂量向高剂量递增，避免诱导“激素抵抗”和“激素依赖”；二是疾病控制后在激素递减过程中切勿太快太急，应及时用一线药物或低剂量免疫抑制剂予以顶替，避免产生“反跳”。

　　激素不应单独使用于IBD患者的治疗，一般与甲硝唑、喹诺酮、妥布霉素同用，以防止炎症扩散。临床经验证明，在治疗溃疡性结肠炎时，适当应用抗凝血药或溶栓药有助于疾病的转归，这是因为溃结的局部处于“高凝”状态，黏膜的中心微血管常有微血栓形成，造成“星状溃疡”，进而形成片状溃疡。在控制急性活动期IBD时，以5-ASA、激素、抗菌药物组合应用为合理，而不选用奥柳氮、激素、抗菌药组合，因为柳氮类需要依靠大肠内细菌酶裂解出5-ASA才能发挥其治疗学效应，而柳氮类与抗生素同用会降低其裂解作用。急性活动期过后，大部分患者仅用一线药物就可以维持，仍有少部分患者需间歇使用激素。不少溃疡性结肠炎呈“自限”性规律，内镜表现长期处于某一状态，仅有个别患者呈持续性进展，这些患者若不及时控制，很快便进展为不可治的纤维化“腊肠”。进入缓解期的IBD，更需要长期甚至是终身的维持治疗。

　　IBD的三线治疗药物

　　对于重度IBD且有激素抵抗的患者，不得已使用三线治疗药物。三线治疗药物主要包括：甲氨蝶呤（MTX）、6-巯基嘌呤（6-MP）和环孢菌素A（CSA），其中MTX因其毒性较为“柔和”而常被使用，一般有两种使用方法：一种是较大剂量冲击疗法，每次给25mg~100mg静滴，视对肝、肾、造血系统的影响而定，每周1次~2次，4周为一个疗程；6-MP的起效剂量较高，且对肝、肾、造血功能影响较大，较少单独应用，一般是100mg~200mg口服，每周2次~3次，四周为一个疗程；环孢菌素A是一种良好免疫抑制剂，然其价格昂贵，影响其使用范围，但该药起效慢，一般应用后8天~10天起效，每天口服200mg~400mg，症状控制后可改为维持量，200mg每周2次口服。环保菌素A的副作用也较常见，主要表现为内脏器官的剧烈痉挛，尤以注射剂为多，常需紧急停药。重度的IBD患者常伴有营养不良、贫血、低蛋白等并发症，因此免疫抑制剂的使用受到严重限制，只有在体质允许的情况下才使用，但科学及时地使用适宜的免疫抑制剂常可避免手术治疗。免疫抑制剂常与激素、抗生素同时应用，以提高药物的起效时间，早日控制住急性发作症状，随着疾病的日趋缓解，激素和抗生素也逐渐减停。

　　难治性IBD

　　大约有5%的溃疡性结肠炎患者进展为难治性IBD ,当溃疡性结肠炎进展到大肠黏膜广泛性溃烂并形成肉芽增生（炎性息肉）时，肠黏膜已失去再生的基础，任何药物都无法使其转归，且有恶变的可能。这类患者便是手术适应症，所以溃结患者应了解自身疾病的发生发展规律，尽早地得到专科治疗。溃结的外科治疗也并非十分理想，因为局部大肠切除不可能治愈溃结，保留直肠的“回直肠吻合术”虽然能改善体质但仍留有直肠病灶，而“回肛吻合术”的失败率很高且术后便次太多，有“烂肛”后遗症，这些都严重影响术后生活质量。对IBD中的克罗恩氏病来讲，术后效果更差，因为该病的特点是“切了一截再坏一截”，所以该病尽量采用内科治疗，只有在出现梗阻时不得已情况下才考虑外科治疗。

　　IBD生物治疗展望

　　目前，IBD尚无特效的化学治疗药物，上述所列的一、二、三线药物仅对部分患者有效，所以，研究IBD的学者们努力在生物治疗方面探索出路。

　　虽然IBD的病因病理尚未知晓，但是许多学者认为这一难题会最终被攻破，并为临床药研提供方向。现已知晓，辅助型T细胞CD4+分化的T细胞亚群是调控人体免疫的主体细胞，T细胞亚群有TH1型、TH2型,通过他们各自分泌或诱导其他细胞分泌各种细胞因子精密调控人体的免疫系统，当他们的调控机制失去平衡时，免疫反应被扩大化并产生持续的免疫损伤，此时就发生了IBD。生物治疗的范围很广，包括内源性分离提取物，如血产品或微生物疫苗，也有重组多肽或蛋白等各种细胞因子及其抗体，还包括重组腺病毒载体转染黏膜干细胞进行转基因治疗。目前美国已研制出并用于临床的有人鼠嵌合单克隆抗体英福利昔（inflixmab），该药是一种靶向人体肿瘤坏死因子（TNF-α） 的受体拮抗剂，8周为一个疗程，总有效率在52%~81%，为重症IBD或难治性IBD的治疗开辟出新的途径。针对IBD的主要致炎因子TNF-α还有很多，如人源化的抗TNF-α抗体CDP571、CDP870；抗炎十肽（Delmitide）、依那亚普（Ftantrcept)、奥那西普（onercept)、阿达本单抗（Adalimumab)；TNF-α转化酶抑制剂（TACH)等，上述生物制剂正进行II、III期临床试验，数年内将陆续进入临床使用的除了很多TNF-α拮抗剂，对其他至炎性细胞因子IL-6、IL-12、IL-18、IFN-γ等拮抗剂也都在研制之中。学者们除了研制出致炎因子的拮抗剂外，还在研究重组抗炎细胞因子来抵抗致炎因子的损伤和加速损伤的修复，如重组人源生长因子多肽（TGF-β)、成纤维因子（KGF-1)、促分裂多肽(EGF）和重组人源性粒细胞巨噬细胞克隆刺激因子（sargramostin)等,这些生物制品也都在II、III期临床试验中，不久也将投入临床应用。我们相信，攻克危害人类健康的IBD有望成为现实。