《工业药剂学》试卷七

《工业药剂学》试卷7
一.名词解释（12%）
1．Isoosmotic Solution 与 Isotonic solution
Isoosmotic Solution：等渗溶液是指渗透压与血浆相等的溶液，是物理化学的概念。
Isotonic solution：等张溶液是指与红细胞张力相等，也就是与细胞接触时使细胞功能和结构保持正常的溶液，是生物学的概念。
2．Dosage Forms 与 Formulations
剂型（Dosage forms）：药物制成的适合于患者应用的不同给药形式，简称剂型。
制剂（Formulations）：将药物制成适合临床需要并符合一定质量标准的药剂称为制剂。包括药物用量、配制方法及工艺及质量标准等。
3．GMP 与 GLP
GMP：药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice，简称GCP)是指负责指导药品生产质量控制的人员和生产操作者的素质到厂房、设施、建筑、设备、仓储、生产过程、质量管理、工艺卫生、包装材料直至成品的储存与销售的一整套保证药品质量的管理体系；
GLP：药品安全试验规范(Good Laboratory Practice，简称GLP)，是在新药研制的实验中，进行动物药理试验(包括体内和体外试验)的准则，如急性、亚急性、慢性毒性试验、生殖试验、致癌、致畸、致突变以及其它毒性试验等都有十分具体的规定，是保证药品研制过程安全准确有效的法规。
4．CMC 与 MAC
临界胶团浓度CMC（clinical micelle concentration）：形成胶束的最低浓度胶临界胶团浓度，该值愈小表明表面活性剂在溶液体相中聚集生成胶团的能力愈强。
最大增溶浓度MAC(maximum additive concentration)：在CMC值以上，随着表面活性剂用量的增加，胶束数量增加，增溶量也应增加。当表面活性剂用量固定时，增溶质达到饱和的浓度即为最大增溶浓度
二．公式解释（写出其用途及各符号的意义，9%）
1．
v为沉降速度，r为球粒半径，ρ1为微粒密度，ρ2为介质密度，η为液体粘度， g为重力加速度；
2．
S1、S2为半径为r1、r2的药物溶解度，R为气体常常数，T绝对温度，M为分子量，σ为表面张力，ρ固体药物的密度。
3．
为混合表面活性剂的亲水亲油平衡值，HLBA为表面活性剂A的亲水亲油平衡值，HLBB为表面活性剂B的亲水亲油平衡值，WA为表面活性剂A重量，WB为表面活性剂B的重量。
二.填空（10%）
1．释放度是指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定释放介质中释放的速率和程度。目前中国药典释放度检查的方法有第一法（溶出法）用于缓释制剂或控释制剂、第二法（耐酸实验）用于肠溶制剂和第三法用于透皮贴剂。
2．注射剂的质量检查项目有 澄明度 、热原 、无菌 、pH检查 、刺激性检查 、降压物质、含量等。
3．置换价是指药物重量与同体积基质重量的比值，栓剂基质分为油脂性基质和水溶性基质两类。
4．热原是微生物产生的一种内毒素，其主要成分是脂多糖，去除的方法有高温法 、酸碱法、吸附法和离子交换法 等。
5．渗透泵片的基本处方组成包括药物半透膜 、渗透压活性材料、推动剂和 释药小孔 等。6．分散片的主要特点是吸收快，体内生物利用度高；适于剂量较大且口服不宜吞服的制剂。分散片与泡腾片处方组成的主要区别是泡腾片遇水可产生二氧化碳气体使片剂迅速崩解，而分散片中多加入高效崩解剂，遇水迅速崩解形成均匀混悬液。
7.药物透皮吸收的途径有皮肤吸收和皮肤附属器官吸收。
8.崩解剂促进崩解的机理有毛细管作用、膨胀作用、产气作用 和酶解作用 等。
9.增加药物溶解度的方法有 微粉化 、成盐、加入表面活性剂、形成复合物。
10.固体分散体的速效原理包括药物高度分散、载体材料提高药物润湿性、载体材料对药物的抑晶作用和载体材料保证药物的高度分散等
四．选择题（25%）
（一）多项选择题（每题1分）
1．可作为注射剂溶剂的有（   BC   ）。
A．纯化水     B．注射用水     C．灭菌注射用水     D．制药用水
2．关于药液过滤的描述正确的有（   B   ）。
A．砂滤棒吸附药液较小，且不改变药液pH值，但滤速慢。
B．助滤剂的作用是减小过滤的阻力，常用的助滤剂为纸浆、硅藻土等，助滤剂的加入方法为铺于滤材上或与待滤液混合均匀。
C．垂熔滤器为玻璃纤维编织而成，易于清洗，可用于注射剂的精滤。
D．微孔滤膜过滤主要依靠其深层截留作用。
3．可作为乳化剂使用的物质有（   AC   ）。
A．表面活性剂       B．明胶        C．固体微粒    D．氮酮
4．可不做崩解时限检查的片剂剂型有（  ABD  ）。
A．肠溶片          B．咀嚼片       C．舌下片      D．控释片        E．口含片
5．  O/W型软膏基质中常用的保湿剂有（  ACDE  ）。
A．甘油         B．明胶        C．丙二醇          D．甘露醇        E．山梨醇
6． 关于冷冻干燥特点的描述正确的有（  ACE  ）。
A．可避免药品因高热而分解变质
B．可随意选择溶剂以制备某种特殊的晶型
C．含水量低
D．产品剂量不易准确，外观不佳
E．所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有特性
7．  关于灭菌法的描述正确的有（   D   ）。
A．滤过除菌中常用的滤器为0.45μm的微孔滤膜和6号垂熔玻璃漏斗。
B．F0值仅适用于湿热灭菌，并无广泛意义，它不能用来衡量其它灭菌法的灭菌效力。
C．紫外线灭菌中常用的波长为254nm和365nm。
D．气体灭菌法常用于空间灭菌，常用的气体为环氧乙烷，但该法只对繁殖体有效而对芽胞无效。
8．  关于片剂的描述正确的有（   ABD   ）。
A．外加崩解剂的片剂较内加崩解剂崩解速度快。而内外加法片剂的溶出度较外加快。
B．润滑剂按其作用可分为三类即助流剂、抗粘剂和润滑剂，抗粘剂主要降低颗粒对冲膜的粘附性。
C．薄膜衣包衣时除成膜材料外，尚需加入增塑剂，加入增塑剂的目的使成膜材料的玻璃化温度升高。
D．十二烷基硫酸钠也用作片剂的崩解剂。
E．糖衣片制备时常用蔗糖作为包衣材料，但粉衣层的主要材料为淀粉。
9．  关于乳剂稳定性的叙述正确的有（   ACD   ）。
A．乳剂分层是由于分散相与分散介质存在密度差，属于可逆过程，分层的速度与相体积分数呈负相关。
B．絮凝是乳剂粒子呈现一定程度的合并，是破裂的前奏。
C．乳剂的稳定性与相比、乳化剂及界面膜强度密切相关。
D．外加物质使乳化剂性质发生改变或加入相反性质乳化剂可引起乳剂转相。转相过程存在着一个转相临界点。
10.关于气雾剂的描述的有（   AD   ）。
A．乳剂型气雾剂属于泡沫型气雾剂，也属于三相气雾剂。
B．药液向容器中填装时可通过高位静压过滤自然灌装。
C．气雾剂通过肺部吸收则要求药物首先能溶解于肺泡液中，且粒径愈小吸收愈好。
D．气雾剂需要检查总喷数和每喷剂量
（二）单项选择题（每题1分）
1．液体粘度随切应力增加不变的流动称为（   D    ）。
A．塑性流动     B．胀性流动     C．触变流动    D．牛顿流体    E．假塑性流体
2．药筛筛孔目数习惯上是指（   C    ）上的筛孔数目。
A．每厘米长度      B．每平方厘米面积        C．每英寸长度
D．每平方英寸面积  E．每市寸长度
3．比重不同的药物在制备散剂时，最佳的混合方法是（   D   ）。
A．等量递加法 B．多次过筛 C．搅拌 D．将重者加在轻者之上 E．将轻者加在重者之上
4．噻孢霉素钠的等滲当量为0.24，配制3%的注射剂500ml，需加氯化钠（   C    ）克。
A．3.30      B．1.42       C．0.9        D．3.78      E．0.36
5．药物制成以下剂型后显效最快的是（   D    ）。
A．口服片剂    B．硬胶囊剂    C．软胶囊剂    D．DPI      E．颗粒剂
6．关于软胶囊的说法不正确的是（   B   ）。
A．也叫胶丸    B．只可填充液体药物  C．有滴制法和压制法两种制法
D．冷凝液应有适宜的密度             E．冷却液应有适宜的表面张力
7．已知某药物水溶液在常温下的降解速度常数为8.36×10-6/h，则其有效期为（  C  ）年。
A．4      B．2      C．1.44     D．1     E．0.72
（三）配伍选择题。每组5～6题，每题只有一个正确答案，每个备选答案不可重复选用。每题0.5分。
[1～5] 空胶囊组成中的以下物质起什么作用
A．山梨醇         B．二氧化钛         C．琼脂
D．明胶           E．对羟基苯甲酸酯
1．成型材料：C    2．增塑剂：A    3．遮光剂：B
4．防腐剂： E     5．增稠剂：D
[6～10] 产生下列问题的原因可能是
A．粘冲  B．片重差异大  C．裂片  D．崩解迟缓  E．均匀度不合格
6．加料斗中颗粒过多或过少：B
7．硬脂酸镁用量过多：D
8．环境湿度过大或颗粒不干燥：A
9．混合不均匀或不溶性成分迁移：E
10．粘合剂选择不当或粘性不足：C
[11～16] 下列物质可在药剂中起什么作用
A．F12             B．HPMC          C．HPMCP
D．MS             E．PEG400         F．β-CD
11．混悬剂中的助悬剂：B    12．片剂中的润滑剂：D
13．片剂中的肠溶衣材料：C  14．注射剂的溶剂：E
15．包合材料：F            16．气雾剂中的抛射剂：A
五．处方分析并简述制备过程（14%）
Rx1       Vc注射剂处方     1000支用量
处方分析
维生素C               104g                        主药
碳酸氢钠               49g                         pH调节剂
亚硫酸氢钠             0.05g                       抗氧剂
依地酸二钠             2g                         金属络合剂
注射用水        加至   1000ml                     溶媒
制备过程：
1、注射液的配制：检验原辅料达注射级标准后，取处方量80%的注射用水，通二氧化碳饱和，加依地酸二钠、Vitamin C使溶解，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加焦亚硫酸钠溶解，搅拌均匀，调节药液 pH5.8-6.2，添加二氧化碳饱和的注射用水至足量。用G3垂熔漏斗预漏，再用0.65mm的微孔滤膜精滤。检查滤液澄明度。
2、灌注与熔封：将过滤合格的药液，立即灌装于处理好的2ml安瓿中，通二氧化碳于安瓿上部空间，要求装量准确，药液不沾安瓿领壁。随灌随封，熔封后的安瓿顶部应圆滑、无尖头、鼓泡或凹陷现象。
3、灭菌与检漏：将灌封好的安瓿用100℃流通蒸气灭菌15分钟。灭菌完毕立即将安瓿放入1%亚甲兰水溶液中，剔除变色安瓿，将合格安瓿洗净、擦干，供质量检查。
Rx2                                          处方分析
硬脂酸           4.8g                        一部分作为软膏基质，另一部分与三乙醇胺反应生产一价皂作为主乳化剂
单硬脂酸甘油酯   1.4g                        辅助乳化剂
液状石蜡         2.4g                        油相基质，调节乳膏稠度
白凡士林         0.4g                        油相基质，调节乳膏稠度
羊毛脂           2.0g                        油相基质，增加凡士林渗透性和吸水性
三乙醇胺         0.16g                       与硬脂酸反应生产一价皂作为主乳化剂
蒸馏水    加至   40g                         水相
制备过程：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、液状石蜡、白凡士林和羊毛脂为油相，置蒸发皿中，于水浴上加热至80℃左右混合熔化。另将三乙醇胺和蒸馏水置烧杯中，于水浴上亦加热至80℃左右。在等温下将水相缓缓倒入油相中，并于水浴上不断搅拌至呈乳白色半固体状，再在室温下搅拌至近冷凝。
六．问答题（30%）
1．试述反渗透法制备注射用水的原理（6分）。
反渗透法（RO，Reverse Osmosis)的工作原理为：当两种含有不同盐类浓度的溶液用一张半透膜隔开时会发现，含盐量少的一边的溶剂会自发地向含盐量高的一侧流动，这个过程叫做渗透。渗透直到两侧的液位差（即压力差）达到一个定值时，渗透停止，此时的压力差叫渗透压。渗透压只与溶液的种类、盐浓度和温度有关，而与半透膜无关。一般说来，盐浓度越高，渗透压越高。渗透平衡时，如果在浓溶液侧施加一个压力，那么浓侧的溶剂会在压力作用下向淡水一侧渗透，这个渗透由于与自然渗透相反，故叫反渗透，利用反渗透技术，我们可以用压力使溶质与溶剂分离。经过预处理的水，利用特殊的反渗透膜，使得水分子在压力作用下透过反渗透膜而与杂质分离的过程，即为反渗透法制备注射用水的原理。
2．大部分片剂制备采用制粒压片工艺，请问制粒方法有那些、各有何特点？制粒过程又有何意义？（6分）
制粒方法与特点：制粒系指将将药物与辅料混合物加工制成一定形状和大小的粒子，可分为干法制粒和湿法制粒。
湿法制粒：药物混合物中加入黏合剂，借助黏合剂的架桥和粘结作用使得粉末聚集一起而制成颗粒的方法。包括挤压制粒、转动制粒、搅拌制粒等，具有粒子大小可调、压缩性、成型性好、适用范围广等特点。
干法制粒：把药物混合物粉末直接压缩成较大片剂或片状物后，重新粉碎成所需大小颗粒的方法，有压片法和滚压法。该方法不加任何液体，常用于热敏性物料、遇水易分解的药物以及容易压缩成形的药物的制粒，方法简单、省工省时。但采用干法制粒时，应注意由于压缩引起的晶型转变及活性降低等。
制粒具有以下意义：
A.增加制剂的可压性   B.增加辅料的流动性    C.可以防止各成分筛分
D.可以防止粉尘飞扬     E.可以防止药粉聚集
3．试述药物的溶解度、pKa和分配系数在药物制剂处方设计中的指导作用。（8分）
药物的溶解度：溶解度的测定对于一个新药是必须的，而且需要测定在不同溶剂中的溶解度；对于无解离特性的难溶性药物而言，溶解度测定常常为制备其溶液剂型提供溶剂选择的参考，为其固体剂型选择增溶性处方辅料以及选择溶出介质提供依据。其大小直接与药物是否需要增溶、成盐及其解离有关，以解决与溶解性差产生的低生物利用度以及剂型设计困难等重要问题。改变药物粒径或溶出表面积、游离药物或成盐、改变药物晶型、与其他药物形成复合物等都可改变药物从制剂中的溶出速度，从而可以制备成缓释或速释制剂。pKa：药物的pKa直接影响药物的溶出与吸收，是制剂进行剂型设计的必要考虑因素之一。
药物溶解度和解离常数测定的意义包括：初步判断药物制备成溶液型制剂的可能性、制备成固体制剂时是否会出现体内外溶出困难而影响药物的吸收、药物的解离是否存在稳定性问题以及是否与药物的吸收有关等。
分配系数：油/水分配系数与药物的PKa为制剂设计必须的参数，其中油/水分配系数是分子亲脂特性的量度，在药剂学研究中主要用于预见药物对在体组织的渗透或吸收难易程度。对于制剂，药物的油/水分配系数可以看作是药物吸收速度和程度的指征。因为生物膜具有亲脂性质，所以被动扩散药物的透膜速率直接与分子的亲脂性有关。亲脂性强的药物，比较容易渗透和吸收，但如果该亲脂性药物的水溶解度太小则溶解度可能是影响吸收的控制因素而不依赖于分配系数；水溶性药物不易透过脂性的细胞膜，分配系数是其吸收的限速步骤，但水溶性药物溶解度大，易于与胃肠道水性粘液层混合，提高吸收的浓度梯度，也可能很快吸收。当然油/水分配系数并不是反映体内吸收的唯一指标，还有一些药物不依赖油/水分配系数，也与其浓度梯度无关而是通过特殊转运机制吸收。
4．试述TDS的含义、分类、特点及基本要求，并举例说明。（10分）
TDS，targeting drug system ：靶向给药系统是指载体将药物选择性的浓集于靶器官、靶组织、靶细胞，提高疗效，降低药物对全身的毒副作用的一类制剂。
靶向给药制剂的分类：1、按给药途径分：全身靶向给药制剂，即通过口服或注射等方式给药后，能使药物导向所需发挥作用的部位；局部靶向给药制剂，即局部用药后，药物就在该部位发挥治疗作用。2、按作用方式分：主动靶向(active targeting)给药制剂具有识别靶组织或靶细胞的大分子；被动靶向(passive targeting)给药制剂，像脂质体、微球、毫微粒、乳剂或复乳等微粒载体制剂，对靶细胞并无识别能力，但可经生理和物理的机械截留到达特定部位释药；物理化学靶向，通过外加能量，如pH、温度、电磁等作用，使得药物载体在特定的靶区释药。3、按药物作用水平分：一级靶向，如微粒载体制剂只能将药物输送至特定的器官；二级靶向，系指能将药物输送至某器官的特定部位；三级靶向，系指能将药物输送至特定部位的病变细胞内。如若能将药物制成三级靶向制剂，则可使药物在细胞水平上发挥作用，药物可专门攻击病变细胞，对正常细胞没有或几乎没有不良的影响，可使药物的疗效达到最理想的程度。4、按物理形态分　水不溶性制剂指脂质体、微球、毫微粒、乳剂或复乳等水不溶性微粒载体制剂；另一类是水溶性的特异或非特异性大分子载体制剂，包括合成大分子与天然的生物大分子(如聚多糖、抗体、核糖、核酸等)载体制剂，药物的靶向主要凭借载体系统来实现，故又可称为药物载体系统(drug-carrier systems)。
靶向给药系统特点：能将药物定向输送到靶器官，减少药物在正常组织中的分布，提高疗效，减少药物用量，减轻毒副作用，提高生物利用度。