先天性肾上腺皮质增生症致女性性分化异常8例分析

    CAH的早期诊断治疗较为重要，否则将对患者的生理心理造成极大的伤害。对21-羟化酶缺乏的分子遗传学研究较为成熟，其基因诊断已被运用于临床。21-羟化酶的基因定位于6p21.3，由A、B两个基因组成，其中，B基因为功能基因。应用PCR技术可直接检测第3、6外显子小片段的缺失，该方法简便，结果可靠［1］。运用Southern杂交法、单链构象多态性分析及人工酶切位点分析的方法进行羊水细胞DNA分析可作为21-羟化酶缺陷产前诊断的早期可靠方法［2］。

    临床上，对性分化异常者，首先应进行染色体核型检测以除外性染色体异常，若同时伴有高血压、低血钾、皮肤色素沉着、雄性激素过多等表现、外生殖器幼稚或男性化、并有家族遗传史等特点时，均应疑及CAH。结合内分泌激素检查如促肾上腺皮质激素、皮质醇、醛固酮、性激素、17α-羟孕酮、17-酮类固醇、17-羟类固醇及影像学检查等，诊断可基本明确。值得一提的是，近年来研究认为非经典型21-羟化酶缺乏的患病率很高，危害较大，患病妇女常受到多毛症、闭经、多囊卵巢综合征、月经紊乱和不育等的困扰，明显影响其生活质量甚至破坏其正常的生活。非经典型21-羟化酶缺乏的临床表现不典型，变化多样，很容易与其他疾病比如多囊卵巢综合征等混淆，因此应注意在临床中对高雄激素血症女性患者进行非经典型21-羟化酶缺乏的筛查［3］。

    本文中1例11岁患者同时合并肾上腺皮质腺瘤。近年文献表明，CAH患者较易发生无症状的肾上腺皮质肿瘤。Jaresch等［4］统计了39位CAH患者，在CAH患者中,发生肾上腺肿瘤的机会比一般人高,其中约有82%纯合子和45%的杂合子会出现肾上腺皮质肿瘤。同时,肿瘤大小和血清17-羟孕酮或睾酮浓度并无相关性,不能以血清17-羟孕酮或睾酮浓度作为CAH的诊断或治疗效果的追踪与评估指标。因此,对于肾上腺意外瘤都应特别注意患者是否合并CAH。促肾上腺皮质激素分泌过多在肾上腺增生和肾上腺肿瘤形成的病理机制中,可能扮演重要角色。肾上腺皮质对促肾上腺皮质激素刺激的过度敏感可能也是肾上腺增生的重要原因之一［5］。在治疗方面,CAH合并肾上腺皮质肿瘤时,若无临床症状或恶性化征象,并不主张手术治疗，除非是功能性肿瘤，有临床症状,或肿瘤过大(4cm以上)［6］。

    CAH的药物治疗主要为补充生理剂量的皮质醇，替代糖皮质激素的不足，维持皮质醇正常偏低水平，降低促肾上腺皮质激素至或接近正常水平。对于失盐型21-羟化酶缺乏患者，尚需补充盐皮质激素，如氟氢可的松。有研究指出，随着年龄的增长，高血压的发病增多，意味着成人应逐渐减少氟氢可的松剂量。而另一方面，血管紧张素II可能介导终末器官损害［7］，因此须避免肾素活性显著升高。氟氢可的松剂量应能维持血浆肾素活性在正常上限或轻度增高（最高至2倍）的水平。17α-羟化酶缺乏患者治疗首选地塞米松，以抑制过多的盐皮质激素。对染色体核型为46，XX的17α-羟化酶缺乏患者应在青春发育年龄适当补充雌激素，以促进其女性第二性征的发育。CAH患者成年后终身高与长期糖皮质激素治疗相关，糖皮质激素的最佳剂量应能不完全抑制17-羟孕酮而同时维持雄激素在中等-正常水平［8］。常用药物为氢化可的松，但为短效制剂，不能使促肾上腺皮质激素保持24h正常的节律性分泌，导致肾上腺皮质合成雄性激素仍然过多，而补充过多皮质醇，病人可出现医源性库欣综合征，也可导致生长抑制。目前已有多种氢化可的松缓释制剂接近用于临床。

    本文中的11岁患者出生时即发现外阴部异常，8岁时因出现阴毛浓密、阴蒂肥大而就诊，并开始服用氢化可的松治疗，2年后出现乳房异常增大，妇科B超示卵巢内可及数个卵泡，考虑出现性早熟。有学者就不同初治年龄对CAH患儿发育的影响作了研究，结果表明，CAH患儿≤3岁得到诊治者其预测终身高较＞3岁方诊治者明显改善,且其性早熟发生率明显减少,同时发现，男性CAH患儿较女性CAH患儿更易发生性早熟［9］。

    21-羟化酶缺乏引起女性假两性畸形者，应按女性外阴尽早施行外阴矫形手术，包括阴道成形术、肥大阴蒂切除等，以2岁左右、儿童性心理尚未形成时施行手术更妥。单纯阴蒂肥大，服用激素治疗后有效，也可不切除。手术时应注意保留阴蒂的血管神经，对婚后性生活质量较重要。如果阴道和子宫不相通可在青春期前行子宫阴道相通术性早熟［10］。但最近，英国儿外科协会推荐延迟阴道成形术至青春期后，并避免对轻到中度阴蒂肥大的病例进行手术。 CAH的早期诊断、早期治疗对预防患者性分化异常的发生及疾病的整体预后极为重要。CAH的治疗应注重全面性，需要多个学科的合作，如内分泌科、泌尿外科、妇科、心理科等。CAH患者的远期并发症如骨质疏松、心血管危险性等问题已越来越受关注，其发生机制和治疗方法有待进一步研究。CAH的治疗中尚存在诸多难题，需要不断的研究、回顾总结，完善治疗方案。

【参考文献】
  1 孙桂香，高文英.应用PCR直接检测21羟化酶基因缺失.天津医药,2000,28(4):204～207.

2 秦炯,张致祥.先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺陷的产前诊断一例.中华儿科杂志,2000,16(4)：

3 张波,陆召麟.非经典型21-羟化酶缺乏症基因型和临床特征.中华内分泌代谢杂志,2005,21(1):43～46.

4 Jaresch S, Kornely E, Kley HK, et al. Adrenal incidentaloma and patients with homozygous or heterozygous congenital adrenal hyperplasia. JCEM,1992,74:685～689.

5 Huerta R, Dewailly D, Decanter C, et al. Adrenocortical hyperresponsivity to adrenocorticotropic hormone: a mechanism favoring the normal production of cortisol in 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia. Fertility & Sterility,2000,74:329～334.

6 Phyllis WS. Congenital adrenal hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency. Endocrinol Metab Clin North Am 2001,30:31～54.

7 Struthers, AD，Mac-Donald TM. Review of aldosterone and angiotensin II induced target organ damage and prevention. Cardiovascular Research,2004,61:663～670.

8 Nguyen-An TT, Brown-Justin J, Warne garryl growth in congenital adrenal hyperplasia. Indian Journal of Pediatrics,2006,73(1):89～93.

9 田玉梅，叶军等.不同初治年龄对先天性肾上腺皮质增生症患儿发育的影响.中国实用儿科杂志,2006,21(4):272～273.

10 吴舟,黄兴端,王坚.女性假两性畸形诊断和治疗.罕少疾病杂志,2004,11(6):7～8.