房颤导管消融根治房性心律失常：二种主流消融方法的随机对比

房颤导管消融根治房性心律失常：二种主流消融方法的随机对比 2006-08-03
摘  要
背景——关于房颤介入治疗的二种方法即环肺静脉线性消融和肺静脉节段性电隔离价值对比的资料很少。我们假设环肺静脉线性消融的方法优于肺静脉节段性电隔离。
方法和结果——100例有明显症状的房颤病人被随机安排行肺静脉线性消融（n=50）或肺静脉节段性电隔离（n=50）。主要终点为6个月中7天的Holter监测无房性心律失常发生。次要终点为无心律失常相关症状，及发生心脏压塞、血栓栓塞综合症和肺静脉狭窄（安全终点）等并发症。以6个月中7天的Holter监测结果为根据，21例（42%）环肺静脉线性消融和33例（66%）肺静脉节段性电隔离患者无房性心律失常发生（P=0.02）。在6个月随访期间，27例（54%）环肺静脉线性消融和41例（82%）肺静脉节段性电隔离无心律失常相关症状（P＜0.01＝。环肺静脉线性消融组和肺静脉节段性电隔离组安全终点无显著差别（6 与7；P=0.77）。
结论——此研究显示，就安全性和有效性而言，治疗房颤的环肺静脉线性消融并不优于肺静脉节段性电隔离。
关键词：消融  心房  电生理  房颤  心房颤动
在过去的十年中，药物治疗房颤成功率有限促使人们研发介入手段来治疗房颤。大多数情况下新消融方法治疗成功的评价都是以随访期间症状性房颤复发情况为基础。然而，众所周知心房颤动（房颤）通常是以可变的自发过程为特征，显著症状性和完全无症状可能在同一个病人共存。因此，除了仔细询问心律失常相关症状，为正确评价新消融治疗方法的真实成功率，长期监测是很必要的。
我们设计了一个随机试验，对比治疗阵发性和持续性房颤最普遍应用的介入消融技术的安全性和有效性：（1）肺静脉节段性电隔离方法，在肺静脉口区通过分离的、节段性的损伤电隔离肺静脉和左房，（2）环肺静脉线性消融方法，在肺静脉口外的左房心肌通过产生连续的环形线性损害对所有肺静脉周围实施消融。关于这些消融方法有效性对比的信息很少。至今，只有一个采用每组40例病人进行二种方法比较的随机前瞻性研究发表。这个试验以病人症状为基础，认为环肺静脉线性消融方法似乎比肺静脉节段性电隔离方法更有效。
与此试验及其它研究相对比，我们在随访期间不仅注重心律失常相关的症状，还进行7天Holter监测，以获得心律失常消失的客观证据。
我们假设环肺静脉线性消融方法优于肺静脉节段性电隔离方法。
方   法
病例
入选标准为症状显著、药物无效的每月至少发作二次的阵发性房颤病人。排除标准为经食道心脏超声证实存在心脏内血栓，左室射血分数＜35%，前三个月发生过心肌梗死或心脏外科手术，及以前曾经历房颤消融术。2002年3月至2003年12月，100例病人根据密封信封内的随机编码被随机安排施行环形（50例）或节段性房颤肺静脉消融（50例）。由于手术过程的技术因素，研究者非盲。
介入治疗
手术前二天应用肝素代替口服抗凝剂，手术前4小时停用。手术前抗心律失常药停用5个半衰期。通过1或2支股静脉插入导管电极。通过一次（环肺静脉线性消融）或二次（肺静脉节段性电隔离）穿间隔或经由开放的卵圆孔到达左房。消融前后对所有可到达静脉行血管造影。左房内电极导管放置后，快速注射5000IU肝素抗凝，继以持续静脉用肝素以维持激活凝血时间大约在300ms左右。对所有正在发作房颤的病人，于消融过程开始给予心内或心外心脏电复律。为防止消融中或消融后持续性房颤（＞10分）复发，采用同样的心脏复律技术维持窦律。
环肺静脉线性消融需应用电解剖标测系统（CARTO）重建左房的三维几何构造（图1）。当消融导管进入每支肺静脉后，通过在透视控制下回拉导管直到电极头部进入心影且同时伴随阻抗下降、心房电位出现的特征来确定肺静脉口。肺静脉位置用CARTO系统的特征性特点标记。应用环绕左和右肺静脉的8mm头端导管（40例，最高温度55℃，最大能量50-70W）和/或4mm冷盐水导管（22例，最高温度48℃，最大能量35-50W）发放射频电流。在距肺静脉口＞5mm处形成连续的消融线。为预防左房房扑，在左下肺静脉到二尖瓣环间额外加一条消融线。发放射频电流直到消融终点，即最大局部双极电图振幅减小≥80%或≤0.1mv。肺静脉完全隔离不是手术目标。
肺静脉节段性电隔离，插入环形可操控的10极标测导管（Lasso）和头端灌注消融导管（Celsius, Thermo-Cool）。进入肺静脉后，将环形标测导管尽可能放置到靠近肺静脉口（图2）。从环形放置的标测导管电极可记录到10个双极电图，从而实现环形标测。通过血管造影评价的肺静脉尺寸选择环形标测导管大小。在稳定的冠状窦起搏过程中（左肺静脉）或窦律时（右肺静脉）标测每支肺静脉圆周以寻找典型的尖峰状局部肺静脉电位。于在窦律或起搏节律下显示最早双极肺静脉电位的肺静脉口处发放射频电流以实现肺静脉隔离。应用射频电流的最大温度在48℃，能量在30-35W。在窦律或起搏节律沿肺静脉口圆周远端局部肺静脉电位的消失或分离被认为是肺静脉与左房有效的电隔离。
消融后处理
消融后病人仍住院，连续节律监测至少3天。继续静脉用肝素直到国际标准化比值（INR）≥2。出院时不用抗心律失常药。如果头3-6个月没有房颤复发，停用香豆素类药物。为预防消融3个月后症状性房颤复发，对部分病人应用与第一次消融同样的技术行再次消融。
随访
出院后，安排病人在第一次消融后1，3和6个月到心律失常门诊复查，每次随访时都详细询问心律失常相关症状（虚弱，头晕，恶心），尤其是病人在消融前就存在的症状。在6个月的随访期间进行7天的Holter监测。
消融前和消融后3个月行肺静脉的多层CT扫描以评价肺静脉解剖并观察射频消融诱发的肺静脉狭窄。
研究终点和界限
主要的研究终点是在6个月的7天Holter监测中无房性心动过速（超过30秒的），包括房颤和不典型房扑。
另外选择二个次要研究终点。第一个是在6个月随访中无心律失常相关症状。因为消融后第一个月内的房性心动过速早期复发可能是一过性现象，这段时间排除不分析。第二个，心脏压塞、血栓栓塞综合症和≥50%管腔消失（主要血管或第一分支）的肺静脉狭窄被定义为安全终点。由不知道随机安排的治疗方案的医生进行Holter记录分析和临床结果评价。
统计学分析
此研究包括的病人数量是根据判断研究终点显著差异性所需要的样本大小的评估来确定的。以以往的研究为基础，我们假设与肺静脉节段性电隔离相对比，环形消融相对危险减少66%。需要100例（每组50例）的样本大小以保证观察到组间双侧α值0.05的差异。
数据以X±SD，中位数（25，75百分位），计数，或比例（百分比）表示。连续变量的统计学差异，如果数据正态分布应用t检验，如果数据不遵从正态分布则应用Wilcoxon检验。分布的正态性用单样本Kolmogorov-Smirnov检验评价。分类数据用χ2检验比较或当格内数值＜5时用Fisher确切检验。应用Kaplan-Meier方法评价心律失常无症状生存。心律失常无症状存活的差别用对数级检验评价。双侧P＜0.05被认为有统计学意义。
结   果
基本特征
二组病人的临床特征见表1。所有病人房颤均为药物无效性，尽管使用平均2种抗心律失常药，每月仍有平均10次房颤发作。
手术特征
平均总手术时间环肺静脉线性消融为284±86分，肺静脉节段性电隔离为256±72分，P=0.02。平均X线曝光时间环肺静脉线性消融为45±21分，肺静脉节段性电隔离为72±26分（P＜0.01）。总消融时间环肺静脉线性消融为72±19分，肺静脉节段性电隔离为52±30分（P＜0.001）。
表1  病人特征
环肺静脉线性消融（n=50）
肺静脉节段性电隔离（n=50）
P
性别（男/女）
28/22
36/14
0.71
年龄（岁）
59（52-64）
61（54-65）
0.84
房颤病史（年）
5（3-7）
4（2-7）
0.28
阵发性房颤
43
46
0.38
持续性房颤
7
4
0.38
每月发作房颤次数
10（4-27）
10（5-21）
0.97
结构性心脏病
27
30
0.54
左房直径（mm）
47（41-50）
46（40-49）
0.60
左室射血分数（%）
64（61-72）
65（57-68）
0.31
有效性分析
所有病人均完成6个月随访，期间无病人死亡。在6个月随访期间，27例（54%）环肺静脉线性消融和41例（82%）肺静脉节段性电隔离不再有心律失常相关症状（P＜0.01）（图3）。环肺静脉线性消融组12例和肺静脉节段性电隔离组中8例有症状病人实行了3至6个月间的再消融过程（P=0.31）。
以6个月随访期间的7天Holter监测结果为依据的主要终点分析显示，21例（42%）环形消融后和33例（66%）节段性消融后为窦律（P=0.02）。在54例7天的Holter监测为窦律的病人中10例（环形消融4例，节段性消融组6例）在首次消融后90-121天接受了第二次消融。
我们发现证实有房性心动过速复发的环肺静脉线性消融组29例中8例（28%），肺静脉节段性电隔离组17例中8例（47%）在6个月随访期间无心律失常症状。
环肺静脉线性消融后9例，肺静脉节段性电隔离后1例有不典型房扑（P＜0.01）。
安全性分析
环肺静脉线性消融组有6例（12%）发生心脏压塞，血栓栓塞综合症或肺静脉狭窄等并发症，肺静脉节段性电隔离组7例（14%）（P=0.77）。
手术相关并发症的详细情况见表2。环肺静脉线性消融组22例，肺静脉节段性电隔离组5例出现轻度心包外渗（3-8mm）（P＜0.01）。并不导致心包压塞，无需经皮引流。
环肺静脉线性消融后2例，肺静脉节段性电隔离后1例因一过性缺血出现血栓栓塞综合症。1例环肺静脉线性消融后出现中风伴持续性感觉运动障碍。
二种消融方法都发生肺静脉狭窄（表2）。然而肺静脉节段性电隔离后更易出现（6例病人，7支肺静脉受影响；而环肺静脉线性消融后3例病人，3支肺静脉）。2例发生左下肺静脉一侧支闭塞，每组各1例。肺静脉狭窄病人在随访期间无1例出现症状。
表2 手术相关并发症
环肺静脉线性消融（n=50）
肺静脉节段性电隔离（n=50）
P
心包压塞
0
0
…
心包渗出（3-8mm）
22
5
＜0.01
血栓栓塞综合症
3
1
0.61
肺静脉狭窄＞50%
3
6
0.48
讨   论
诸多证据表明，左房后壁因提供有利于房颤维持的致心律失常基础而在房颤中扮演重要角色。然而房颤的触发因子似乎更多起源于肺静脉。
在过去的几年中基于研究发现而发展了房颤介入治疗的2个主要概念：（1）肺静脉节段性电隔离，通过在肺静脉口区产生有限的消融损害，造成肺静脉与左房间的电隔离而治愈房颤；（2）环肺静脉线性消融，通过沿肺静脉口在左房造成环形损伤，其更倾向于调整维持房颤的致心律失常基础。可潜在地减弱迷走神经支配，因此降低被认为能触发房颤的迷走反射。Haissaguerre等报告应用肺静脉节段性电隔离技术治疗的70例病人中仅56%在一次消融过程后无心律失常相关症状。在4个月的随访期间无心律失常相关症状的病人百分比提高至73%，41例病人接受了再次消融。Oral等报道，在一组70例接受肺静脉节段性电隔离的病例中，83%的阵发性或持续性房颤病人无心律失常，且在5个月的随访期间有显著提高。
Pappone等在一组251例房颤病人中应用电解剖标测系统指导施行环肺静脉线性消融术。他们报道85%的阵发性或持续性房颤病人及68%的永久性房颤病人在6-12个月的随访期间无心律失常相关症状。最近Oral等的一项随机研究在80例病人中对比二项技术，结果认为在阵发性房颤病人中环肺静脉线性消融比肺静脉节段性电隔离更有效。在这项研究中，6个月随访期间仅67%的肺静脉节段性电隔离病人症状性房颤不再复发，或心律失常相关症状显著改善无需再次消融，而环肺静脉线性消融病人这一比例为88%。尽管我们与之消融程序非常相似，二项研究的结果却截然不同。
关于总有效性，我们环肺静脉线性消融的数据不大支持Oral等的研究。三个研究因素可能解释这些不一致。第一，我们试验中57%病人有结构性心脏病，而Oral等的研究中80例病人仅4例有心脏病。第二，与最初的方法一致，我们没有在环绕左和右肺静脉的二条环形线间作后壁消融线。这也是出于考虑食道的安全。第三，也是最重要的，我们采用7天Holter监测观察随访期间的房性心动过速发作，而在Oral等的研究中仅记录发作性房颤事件。
我们发现证实有房性心动过速复发的环肺静脉线性消融组有28%的病人，肺静脉节段性电隔离组47%在6个月随访期间无心律失常症状。有作者报道在证实有房颤发作的病人中超过50%者无症状，我们的结果与之一致，但与最近发表的Pappone等结果不同。而且，我们的数据表明仅依赖有症状房颤事件的临床试验很大程度高估了介入治疗方法的有效性。我们知道房颤在一开始发生时可能会是高度症状性心律失常。一部分病人会维持多年显著症状性，然而其它病人会逐渐变成无症状，尤其当房颤变成一个慢性过程时。故不仅由于无症状房颤事件的高发生率，而且房颤多变的自然过程都妨碍了房颤介入治疗方法的评价。
在我们的研究中二种消融技术在随访期间都发生了中等至严重程度的肺静脉狭窄，但通常无症状。应用螺旋CT评价的结果显示肺静脉节段性电隔离的肺静脉狭窄发生率较高。这些发现与其它报道肺静脉消融后肺静脉狭窄发展的研究结果一致。尽管在我们这组病例中肺静脉狭窄无症状，研究结果仍警示我们应该谨慎，提倡在环形和肺静脉节段性电隔离后都要进行适当的屏幕监测以观察肺静脉狭窄情况。
结   论
这项研究表明，治疗房颤环肺静脉线性消融并不优于肺静脉节段性电隔离。在选择二种方法之前，我们应该考虑到有症状的不典型房扑更经常在环肺静脉线性消融方法中观察到，肺静脉节段性电隔离后更易发生肺静脉狭窄。
（洪 丽译   杨延宗校）
图解说明
图1 环肺静脉线性消融病人的电压图示（后面观）。红色代表低电压区域，紫色代表高电压区。红色圆圈显示沿肺静脉口的消融线。与其余左房部位相比，消融线内的区域显示电压非常低。