神马文学网详解肖氏手术的发展历程并谈两点看法
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详解“肖氏手术”的发展历程并谈两点看法
六指 原文网址：http://www.rainbowplan.org/bbs/topic.php?topic=123475&select=&forum=1
“肖氏术”的发展历程并谈两点看法送交者: 六指 于 2010-10-21 11:13:14http://www.webjb.org-->“肖氏术”的发展基本可以神源医院开张为分界线“肖氏术”的发展基本可以神源医院开张为分界线。 1988年：初次提出反射弧的概念（只见新闻报道，未见文献支持，可能在某次学术会议上提出），同年从英赴美。 1990年：在东弗吉尼亚大学期间申请到课题“经神经连接的膀胱神经移植术（BLADDER REINNERVATION BY ANASTOMOSIS（2S07RR005771））”。从电生理学和形态学上证实大鼠脊髓损伤后“皮肤-中枢神经系统-膀胱”反射弧的存在。实验结果1994年发表于Paraplegia。 1994-1996年：在长岛医学院获R01课题“排尿的皮肤-中枢神经系统-膀胱反射通路（SKIN-CNS-BLADDER REFLEX PATHWAY FOR MICTURITION（5R01DK044877））”资助。在猫身上用电生理学和尿动力学检测进一步证实反射弧可行。实验结果1999年发表于J Urol。 1995-1998年：在河南平顶山给脊髓损伤病人手术。据肖传国自述，“1995年，平顶山煤矿的卫生处处长去美国考察，看到了我做的项目非常感兴趣，就邀请我回去给瘫痪的矿工做手术。后来，我们在14个矿工身上谨慎地做了手术，最终9个人获得了成功，当时的国家卫生部部长陈敏章知道了，专门约我到美国大使馆谈，要我回国”。肖1997年开始在国内兼职，陈敏章1998年卸任，因此可以推测这些病人是在1995-1997年间做的。初始14例结果于1998年在会议报道，对15例病人平均随访三年结果发表于2003年J Urol。主要结果：15例中10例疗效满意，2例不佳，2例失败，1例失访，有效率67%。文章注明基金来源是三项国家自然基金和一项卫生部重大临床试验基金（1997）。 1999-2004年：在纽约大学医学院获R01课题“脊髓损伤后经皮肤-中枢神经系统-膀胱反射通路排尿（SKIN-CNS-BLADDER REFLEX ARC FOR MICTURITION AFTER SCI（5R01DK053063））资助。2003年全职回国并带回“数百万美元仪器设备”。此课题没有产生正式论文，在NIH网站备案的只有一篇综述，发表于2006年European Urology，其中的主要结果在2005年的一次国内学术会议上报道过。因为这个课题是有关脊髓损伤的，综述中与此相关结果是截至2004年共做92例，81例有效(88%)。其间在纽约大学做过脊髓损伤病人，在学术会议上公开报道过2例，放了病人拉尿的幻灯片，具体美国病人例数不详。另一个数据是肖传国于2009年世界泌尿外科年会上报道的，1995-2002年间共做86例，其中40例随访三年32例有效（80%）；2003年至2009年260例。扣除1999年前的十几例（本网友注：此课题的申请书提到的“在14个病人身上进行的预试验也提供了令人信服的结果”显然是1999年之前完成的），在这个R01课题期间共作了约70余例，绝大部分应该是在武汉协和医院完成的。 2003-2008年：973计划“神经损伤修复和功能重建的应用基础研究”项目首席科学家，其下8个课题组。此时肖将重点转移到脊柱裂病人，2005年J Urol论文报道20例脊柱裂病人一年至一年半随访结果，17例有效（85%）。论文注明基金来源973、卫生部重大临床试验基金和国家自然基金。在次年发表的综述中又报道包括这20例在内共110例脊柱裂病人，总有效率87%。 2006年8月，神源医院开张，开始大规模手术。据肖传国会议报道，至2009年共作脊髓损伤约200余例，有效率不详；脊柱裂1406例，随访506例，其中小便功能改善435例（86.2%）、大便功能改善430例（84.9%）。但据肖自述，他本人只在神源医院做过三四例。 2009年8月，神源医院关门，原班人马两月后转移到郑州大学第四附属医院。至今例数不详。 国外情况：2005年9月起德国图宾根大学共做6例脊髓损伤病人，肖在2009年的年会上报道仅2例有所改善；2007年起美国密西根州Beaumont医院做过3例脊髓损伤，均无效；9例脊柱裂，一年随访7例有效，二年随访有进一步改善，三年随访结果整理中。随后又加做4例脊柱裂，6个月后有2例不需尿管可自行排尿；同年密西西比州一位脊柱受过枪伤、大小便失控的七岁小女孩接受肖氏术，术后五个月即摆脱尿管并能自主排尿。2009年起美国佛罗里达州ACH医院启动一项为期三年的肖氏术试验，首期做了8例脊柱裂病人并设立对照组，具体方案不详、疗效未知。肖在菲律宾、北欧、印度、阿根廷等地也做过示教手术，没有后续报道。2010年4月NIH批准资助额240万美元、为期五年的多中心临床试验，进一步研究有效性和安全性。 对肖氏术在国外脊髓损伤病人总体疗效不尽如人意，肖传国在和同行的论坛交流中认为，国外脊髓损伤病人常规使用间歇性清洁导尿和抗胆碱能药物麻痹，膀胱经常处于过度充盈状态，久而久之逼尿肌逐渐纤维化，失去代偿功能。这时即使建立反射弧也没有明显效果。而在中国做过的脊髓损伤病人没有这种情况。 两点看法： 1. 是不是把中国人当小白鼠？ 一项规范的临床试验包括提出方案、前期动物实验、I-III期临床试验等步骤。肖传国在做病人之前已经用大鼠和猫从形态学、电生理学、尿动力学上证实反射弧的存在和效果，在2003年的临床论文中说明“在成功的动物实验（见1994和1999年论文）后于1995年开始临床试验”。有人根据猫试验论文发表时间晚于1995年，说先做人再做猫，后又称人和猫同时进行，都是没有根据的。猫实验课题1994年初就开始了，在做病人之前很有可能已经得到满意的实验结果，只是正式成文发表较晚而已。这里可以比较一下治疗脊柱裂的另一项手术试验胎儿宫内修复术进入临床的过程。范德比尔特大学医生Noel Tulipan和Joseph Bruner最初研发了一种宫内内窥镜治疗脊髓脊膜突出的绵羊模型，发表于1993年的『神经外科』杂志上。随后费城儿童医院的Adzick研究组也开始用羊模型研究这一手术并于1995年连续发表了两篇动物实验论文。在同行竞争压力下，Bruner等人在没有再发表其它动物实验论文的情况下于1996年率先做了2例脊柱裂胎儿宫内修复术，次年他们改进方法又做了三例。Adzick等也迅速跟进。至2003年NIH开展多中心临床试验时，这一手术已在全美做了200多例。 如果说在美国动物身上试验后需要用中国动物重复一次再做中国病人，那是很荒唐的。肖传国当时在美国没有医生执照，下一步如果要在美国病人身上做，只有两条途径：将自己发明的技术转让给别人，由美国医生完成；考医师执照，万事俱备、一切顺利的情况下至少要等7年时间才能亲自动手，一项有前途的新技术变得遥遥无期。在这种情况下回中国做手术是明智的选择。没有任何证据表明肖1995年开始的试验不符合伦理规范。当时中国对手术试验的管理非常松散，只需经过医院伦理委员会批准在卫生部门备案即可，没有证据证明肖的手术违反卫生部门法规。 2. 是不是把一项不成熟的技术大规模推广？ 临床试验大致可分为药物试验、医疗设备试验和介入性治疗试验。前两者有严格的管理，试验设计必须随机、对照，每期例数都有要求。生产厂家会申请专利推向市场，有潜在的巨大经济利益，在相关的试验中必须免费。介入性治疗主要因伦理和实际操作问题，对是否要设立、怎么设立对照组一直有争议，各期例数也无明确要求。发明人不能申请专利，无论中国美国，没有规定要求手术试验必须免费。对手术试验的样本数要求一般来说要证明较高或较低的有效率只需很小的样本数即可，如果得出模棱两可的结论，样本数往往较多。“肖氏术”在神源医院开张前已历经十一年，积累病例200余例，并在经过同行评议的学术杂志上报道了令人满意的结果，即使按美国的标准也具备了推广的条件。Beaumont医院仅仅做了9个脊柱裂病人，就获得NIH资助的多中心临床试验，而这个为期5年的试验预计仅做16例。 有人说既然美国还在做临床试验凭什么在中国推广?这是很奇怪的逻辑。一个中国人发明的手术为什么要通过美国的临床试验才能在中国推广呢？美国 FDA批准的新药在中国上市前也必须经过中国的临床试验，没有美国人抱怨还在中国试验的药物能在美国上市。但从另一方面说，神源医院的手术推广确实存在操之过急、把关不严的问题。如1406例脊柱裂病人，随访仅506例。如果这些随访病例是对一段时间内所有600余例病人而言还说的过去，但看起来似乎不是这样。一项随访临床资料，如果失访病人超过20%，这样的结果没有客观性，是不合格的。
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“肖氏术”的发展历程并谈两点看法送交者: 六指 于 2010-10-21 11:13:14http://www.webjb.org-->“肖氏术”的发展基本可以神源医院开张为分界线“肖氏术”的发展基本可以神源医院开张为分界线。 1988年：初次提出反射弧的概念（只见新闻报道，未见文献支持，可能在某次学术会议上提出），同年从英赴美。 1990年：在东弗吉尼亚大学期间申请到课题“经神经连接的膀胱神经移植术（BLADDER REINNERVATION BY ANASTOMOSIS（2S07RR005771））”。从电生理学和形态学上证实大鼠脊髓损伤后“皮肤-中枢神经系统-膀胱”反射弧的存在。实验结果1994年发表于Paraplegia。 1994-1996年：在长岛医学院获R01课题“排尿的皮肤-中枢神经系统-膀胱反射通路（SKIN-CNS-BLADDER REFLEX PATHWAY FOR MICTURITION（5R01DK044877））”资助。在猫身上用电生理学和尿动力学检测进一步证实反射弧可行。实验结果1999年发表于J Urol。 1995-1998年：在河南平顶山给脊髓损伤病人手术。据肖传国自述，“1995年，平顶山煤矿的卫生处处长去美国考察，看到了我做的项目非常感兴趣，就邀请我回去给瘫痪的矿工做手术。后来，我们在14个矿工身上谨慎地做了手术，最终9个人获得了成功，当时的国家卫生部部长陈敏章知道了，专门约我到美国大使馆谈，要我回国”。肖1997年开始在国内兼职，陈敏章1998年卸任，因此可以推测这些病人是在1995-1997年间做的。初始14例结果于1998年在会议报道，对15例病人平均随访三年结果发表于2003年J Urol。主要结果：15例中10例疗效满意，2例不佳，2例失败，1例失访，有效率67%。文章注明基金来源是三项国家自然基金和一项卫生部重大临床试验基金（1997）。 1999-2004年：在纽约大学医学院获R01课题“脊髓损伤后经皮肤-中枢神经系统-膀胱反射通路排尿（SKIN-CNS-BLADDER REFLEX ARC FOR MICTURITION AFTER SCI（5R01DK053063））资助。2003年全职回国并带回“数百万美元仪器设备”。此课题没有产生正式论文，在NIH网站备案的只有一篇综述，发表于2006年European Urology，其中的主要结果在2005年的一次国内学术会议上报道过。因为这个课题是有关脊髓损伤的，综述中与此相关结果是截至2004年共做92例，81例有效(88%)。其间在纽约大学做过脊髓损伤病人，在学术会议上公开报道过2例，放了病人拉尿的幻灯片，具体美国病人例数不详。另一个数据是肖传国于2009年世界泌尿外科年会上报道的，1995-2002年间共做86例，其中40例随访三年32例有效（80%）；2003年至2009年260例。扣除1999年前的十几例（本网友注：此课题的申请书提到的“在14个病人身上进行的预试验也提供了令人信服的结果”显然是1999年之前完成的），在这个R01课题期间共作了约70余例，绝大部分应该是在武汉协和医院完成的。 2003-2008年：973计划“神经损伤修复和功能重建的应用基础研究”项目首席科学家，其下8个课题组。此时肖将重点转移到脊柱裂病人，2005年J Urol论文报道20例脊柱裂病人一年至一年半随访结果，17例有效（85%）。论文注明基金来源973、卫生部重大临床试验基金和国家自然基金。在次年发表的综述中又报道包括这20例在内共110例脊柱裂病人，总有效率87%。 2006年8月，神源医院开张，开始大规模手术。据肖传国会议报道，至2009年共作脊髓损伤约200余例，有效率不详；脊柱裂1406例，随访506例，其中小便功能改善435例（86.2%）、大便功能改善430例（84.9%）。但据肖自述，他本人只在神源医院做过三四例。 2009年8月，神源医院关门，原班人马两月后转移到郑州大学第四附属医院。至今例数不详。 国外情况：2005年9月起德国图宾根大学共做6例脊髓损伤病人，肖在2009年的年会上报道仅2例有所改善；2007年起美国密西根州Beaumont医院做过3例脊髓损伤，均无效；9例脊柱裂，一年随访7例有效，二年随访有进一步改善，三年随访结果整理中。随后又加做4例脊柱裂，6个月后有2例不需尿管可自行排尿；同年密西西比州一位脊柱受过枪伤、大小便失控的七岁小女孩接受肖氏术，术后五个月即摆脱尿管并能自主排尿。2009年起美国佛罗里达州ACH医院启动一项为期三年的肖氏术试验，首期做了8例脊柱裂病人并设立对照组，具体方案不详、疗效未知。肖在菲律宾、北欧、印度、阿根廷等地也做过示教手术，没有后续报道。2010年4月NIH批准资助额240万美元、为期五年的多中心临床试验，进一步研究有效性和安全性。 对肖氏术在国外脊髓损伤病人总体疗效不尽如人意，肖传国在和同行的论坛交流中认为，国外脊髓损伤病人常规使用间歇性清洁导尿和抗胆碱能药物麻痹，膀胱经常处于过度充盈状态，久而久之逼尿肌逐渐纤维化，失去代偿功能。这时即使建立反射弧也没有明显效果。而在中国做过的脊髓损伤病人没有这种情况。 两点看法： 1. 是不是把中国人当小白鼠？ 一项规范的临床试验包括提出方案、前期动物实验、I-III期临床试验等步骤。肖传国在做病人之前已经用大鼠和猫从形态学、电生理学、尿动力学上证实反射弧的存在和效果，在2003年的临床论文中说明“在成功的动物实验（见1994和1999年论文）后于1995年开始临床试验”。有人根据猫试验论文发表时间晚于1995年，说先做人再做猫，后又称人和猫同时进行，都是没有根据的。猫实验课题1994年初就开始了，在做病人之前很有可能已经得到满意的实验结果，只是正式成文发表较晚而已。这里可以比较一下治疗脊柱裂的另一项手术试验胎儿宫内修复术进入临床的过程。范德比尔特大学医生Noel Tulipan和Joseph Bruner最初研发了一种宫内内窥镜治疗脊髓脊膜突出的绵羊模型，发表于1993年的『神经外科』杂志上。随后费城儿童医院的Adzick研究组也开始用羊模型研究这一手术并于1995年连续发表了两篇动物实验论文。在同行竞争压力下，Bruner等人在没有再发表其它动物实验论文的情况下于1996年率先做了2例脊柱裂胎儿宫内修复术，次年他们改进方法又做了三例。Adzick等也迅速跟进。至2003年NIH开展多中心临床试验时，这一手术已在全美做了200多例。 如果说在美国动物身上试验后需要用中国动物重复一次再做中国病人，那是很荒唐的。肖传国当时在美国没有医生执照，下一步如果要在美国病人身上做，只有两条途径：将自己发明的技术转让给别人，由美国医生完成；考医师执照，万事俱备、一切顺利的情况下至少要等7年时间才能亲自动手，一项有前途的新技术变得遥遥无期。在这种情况下回中国做手术是明智的选择。没有任何证据表明肖1995年开始的试验不符合伦理规范。当时中国对手术试验的管理非常松散，只需经过医院伦理委员会批准在卫生部门备案即可，没有证据证明肖的手术违反卫生部门法规。 2. 是不是把一项不成熟的技术大规模推广？ 临床试验大致可分为药物试验、医疗设备试验和介入性治疗试验。前两者有严格的管理，试验设计必须随机、对照，每期例数都有要求。生产厂家会申请专利推向市场，有潜在的巨大经济利益，在相关的试验中必须免费。介入性治疗主要因伦理和实际操作问题，对是否要设立、怎么设立对照组一直有争议，各期例数也无明确要求。发明人不能申请专利，无论中国美国，没有规定要求手术试验必须免费。对手术试验的样本数要求一般来说要证明较高或较低的有效率只需很小的样本数即可，如果得出模棱两可的结论，样本数往往较多。“肖氏术”在神源医院开张前已历经十一年，积累病例200余例，并在经过同行评议的学术杂志上报道了令人满意的结果，即使按美国的标准也具备了推广的条件。Beaumont医院仅仅做了9个脊柱裂病人，就获得NIH资助的多中心临床试验，而这个为期5年的试验预计仅做16例。 有人说既然美国还在做临床试验凭什么在中国推广?这是很奇怪的逻辑。一个中国人发明的手术为什么要通过美国的临床试验才能在中国推广呢？美国 FDA批准的新药在中国上市前也必须经过中国的临床试验，没有美国人抱怨还在中国试验的药物能在美国上市。但从另一方面说，神源医院的手术推广确实存在操之过急、把关不严的问题。如1406例脊柱裂病人，随访仅506例。如果这些随访病例是对一段时间内所有600余例病人而言还说的过去，但看起来似乎不是这样。一项随访临床资料，如果失访病人超过20%，这样的结果没有客观性，是不合格的。
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