【Earls】幽门螺杆菌感染与儿童胃肠疾病研究进展

幽门螺杆菌感染与儿童胃肠疾病研究进展

重庆儿童医院感染消化科 朱朝敏 2006-10-17

HP与儿童哪些胃肠道疾病有关? HP的临床表现有哪些?

　　一、流行病学　　

　　近年来幽门螺杆菌（HP）在儿童中的高感染引起广泛的关注，大量人群血清流行病学调查资料显示，人类幽门螺杆菌感染可能在儿童期已经获得。目前已经公认HP与儿童胃炎、胃溃疡关系十分密切，甚至与胃癌和胃淋巴瘤也有一定的关系。因此，研究儿童HP感染对控制和消除人群HP感染有十分重要的意义。

　　据相关资料报道，中国儿童HP感染率为48.98%-77.78%，并随年龄递增。

　　HP感染增长曲线可分为二个时期：

　　　第一期为“剧增期”，见于5岁以下儿童，感染率以每年4%的速度增长，8岁时已达23.6%；第二期为“缓增期”，见于5～40岁人群，感染率每年增长 1%；
　　　第二期为“平坦期”见于40岁以上的人群，感染率基本不再上升。儿童HP感染除与年龄有很大关系外，与社会经济状况、地理环境、种族等也有密切关系。

　　HP的传染源及传播途径目前尚不完全清楚。但多数学者认为人是主要传染源，其次为动物。传播途径主要通过口-口，或通过粪-口途径。Gibert用N—PCR方法检测HP感染其阳性率为60%，说明口腔唾液的确存在HP，为口-口传播提供了依据。另外，用筷子共餐和母亲习惯将食物咀嚼后再喂孩子的国家和地区，HP感染率比分餐者要高得多，也证实了-口是重要的传播途径。Satoh等研究了10例“胃镜后”急性胃炎患者，这l0例病人在做胃镜前，血清抗HP抗体阴性，但在做胃镜3～4天后出现了急性胃炎的症状，8周内有8例血清抗HP抗体刚性，9例病人再次胃镜检查，所取胃粘膜发现有HP存在，说明胃镜之间的交叉感染也是不可忽视的。密切接触可增加感染的机会，使得HP感染呈明显的家庭聚集现象。

　　Balli等评估了普通人群HP感染在家庭内传播的比率，结果提示双亲感染家庭儿童HP感染的患病率为44%，显著高于双亲阴性家庭的21%，多因素分析发现，其感染危险性前者是后者的两倍以上。

　　二、HP与儿童胃肠疾病关系　　

　　近年来，随着儿童胃镜的开展及普及和对HP感染的深入研究，越来越多事实表明HP感染与病变程度相关。

　　1、HP与儿童胃炎

　　1986年，Hill等报道了四名胃炎的儿科病人感染了HP。相继Drumm等观察到在67名患慢性活动性胃炎的病人中，70%感染了HP。对志愿者进行试验，令其吞饮含HP菌落形成单位的碱性胨水，结果在8天后出现无酸性胃炎症状，10天时复胃镜显示急性胃炎，粘膜有大量的HP。其他大量研究已证实，儿童胃炎总是伴随HP感染。

　　许春娣等报道了245例儿童非溃疡性消化不良，其中慢性浅表性胃炎224例，慢性萎缩性胃炎11例，非活动性胃炎88例，活动性胃炎32例，HP感染率分别为49.11%、90.01%、43.56%、96.97%；

　　徐晓华等对1442例儿童进行了血清抗HP抗体检测，并对其中有消化道症状的916例行胃镜检查，结果慢性浅表性胃炎HP感染率为51.54%，慢性萎缩性胃炎为75%。

　　我院对58例胃镜检查结果与HP尿素酶试验结果进行分析，发现结节性胃炎、非结节性胃炎、十二指肠炎的HP刚性检测率为62%。上述资料强烈提示HP与儿童慢性胃炎有密切关系，尤其与慢性萎缩性胃炎和活动性胃炎。

　　另外，从胃组织的病变程度来看，轻度慢性浅表性胃炎的HP感染率为32.7%-33.20%，中度则为83.78%～83.97%，而胃粘膜正常者无1例发病。

　　 2、HP与儿童消化性溃疡

　　HP是消化性溃疡的主要病因，该观点已被世界各国专家所接受。HP致溃疡的机制是通过致溃疡因素增强与抗溃疡因素减弱而形成的。前者与HP使胃窦部G细胞分泌胃泌素升高、D细胞分泌生长抑素减少；后者与细胞毒素、尿素酶、蛋白酶、脂多糖、脂酶等破坏胃粘膜。最新研究提出，HP对胃粘膜屏障损害，造成胃腔内的H+反弥散的“屋漏学说”及HP感染使血清胃泌素水平升高，促使胃酸分泌过多导致溃疡形成的“胃泌素关联”学说等。

　　据报道HP与成人十二指肠溃疡有强烈的相关性（人约95%），与成人胃溃疡具有较强的相关性（大约70%）。在HP感染的成人胃炎患者中进行10年随访，发现溃疡的发生率高达90%以上，而HP阴性的胃炎患者中溃疡病的发生率仅1%：此外在消化性溃疡患者若不进行HP根除治疗，一年的复发率高达50-80%，而进行根治患者一年的复发率小于5%。儿童中原发性十二指肠溃疡及胃溃疡在10岁以内极少见到，一旦发生，从本质上看都可能是继发性的（如药源性、囊性纤维化、应激状态等）。儿童的消化性溃疡以十二指肠溃疡为主，是胃溃疡发生率的20～30倍。HP感染与儿童十二指肠溃疡关系，上海报道HP感染率为83.93%；天津报道为90.76%：重庆报道为75%与成人报道相似。HP感染与儿童胃溃疡关系没有成人密切，上海、天津、分别报道为28.57%、29.16%。

　　3、HP与胃癌

　　WHO下属国际癌症研究机构从流行病学资料认定HP是胃癌的第1类致癌原，1998年Watanabe的单独用HP感染蒙古沙土鼠诱发胃癌成功，证实了HP是胃癌的病因。同年Honda等也证明HP感染的动物经历了萎缩、肠化等病变于18可月约有40%诱发胃癌。儿童胃癌发病率很低，据统计从1960-1993年全世界报道了317例，其中小于10岁的仅1例，平均年龄15岁。有资料显示，在胃癌高发区，HP感染率相对较高。在中国许多地区已经观察到HP感染率与胃癌死亡率之间显著相关。

　　潘凯枫等对胃癌高发区儿童HP和cagA+1亚刑抗体进行调查，结果HP感染率为69.4%，其中3～4岁感染率为52.6%、9~10岁上升到85%、1l～12岁下降到66.7%，接近成人水平。儿童cagA+1亚型感染率71.4%，表明胃癌高发区儿童在儿童阶段即可感染HP，特别是cagA+1亚型感染率很高，与当地胃癌高发有明显关系。根除HP是否可以预防胃癌各国正在进行大规模介入试验，目前尚无结论，但多数认为术后根除HP治疗可以预防复发。

　　4、胃MALT淋巴瘤

　　MALT是指粘膜相关淋巴组织（Mucosa associated lymphoid tissue）。胃MALT淋巴瘤是胃粘膜淋巴滤泡边缘带B淋巴细胞发生肿瘤，常发生于HP持续感染，是一种低度恶性肿瘤。胃原发性低度恶性淋巴瘤几乎都是MALT淋巴瘤。1991年Waterspout等首次指出HP和胃MALT淋巴瘤有关。1993年有学者报道根除HP后胃MALT淋巴瘤肉眼和组织学表现消除，完全消除率为77%～83%，最长1例随访7年无复发。关于HP在胃MALT淋巴瘤的形成机制尚不完全清楚，儿童HP感染与胃MALT淋巴瘤相关研究极少，迄今全世界报道了5例。由于HP感染往往发生在儿童期，而胃MALT淋巴瘤常发生在HP持续感染，故推测两者间存在明显关系。

　　三、儿童HP感染临床表现　　

　　慢性腹痛是儿童HP感染后最常见和最突出表现。

　　HP感染儿童后大多为“无症状携带者”，部分则表现为慢性、反复性腹痛（82%）、呕吐（34.4%）、呕血、便咖（15%）、嗳气、腹胀、消瘦、头痛、烦躁及口臭与我院观察资料基本一致。

　　韩红芬等报道289例以腹痛为主要表现的儿童，对其进行电子胃镜和HP检查，结果组织病变检出率100%，HP感染率38.8%。

　　刘凤霖等报道123例再发性腹痛患儿HP检出率为57.7%。

　　Bansal等报道31例反复腹痛患儿中的浅表性胃炎和十二指肠球炎的HP感染率明显高于对照组（P<0.02）。

　　Oderda等曾对反复腹痛证实为HP性胃炎的儿童进行HP根除治疗，大多数儿童根除治疗后症状得以缓解，有13%的儿童症状复发。既往认为儿童的慢性腹痛与肠蛔虫、肠痉挛有关。

　　同时，临床也发现HP被清除后胃炎得以明显改善，而HP感染复发时炎症也随之加重情况，更一步证实了儿童胃炎与HP关系。从病理改变来看儿科的HP所致慢性胃炎中以浅表性胃炎为主，萎缩性胃炎较少见。除上述表现，有几项国内外研究表明感染了HP的儿童比未感染者身材要矮小，据统计，平均男性要矮1.9cm，女性要矮1.1cm，但最近国内一项调查表明无症状HP感染儿童的身高、体重与对照组无区别。另外，一些难治性贫血、寻麻疹、蛋白丢失性肠病等都和HP有一定关系

　　四、儿童HP感染诊断　　　

　　HP感染诊断方法分为侵入性和非侵入性二大类。侵入性诊断方法包括快速尿素酶、组织切片染色、粘膜涂片革兰氏染色、细菌培养，多聚酶链反应（PCR）；非侵入性诊断方法包括13C、14C尿素呼气试验、血清HP抗体检测。儿童HP感染诊断标准：

　　1、细菌培养刚阳性；

　　2、组织切片染色见到大量典型细菌；

　　3、组织切片染色见到大量细菌、尿素酶试验、13C-14C尿素呼气试验、血清HP-IgG、HP核酸任意二项刚阳性

　　4、两周内服用抗生素，上述试验可以出现假阴性。

　　日前国外有学者检测儿童大便中的HP抗原和小便中的HP抗体辅助诊断HP感染，并认为有很高的敏感性和特异性，尤其适合在儿童中开展。

　五、儿童HP感染的治疗　　　

　　1、 HP根除对象

　　1997年以来美国、欧洲、亚太地区胃肠病学和微生物学专家先后召开HP的共识会议提出治疗对象：

　　（1）HP感染的消化性溃疡，不论溃疡是初发或是复发，不论是活动或是静止，不论有无并发症（出血、穿孔）者；
　　（2）HP感染的MALT淋巴瘤；
　　（3）有明显的胃粘膜病变如糜烂、萎缩、肠化生等慢性胃炎；
　　（4）早期胃癌根除后须长期服用非甾体类抗炎药者。

　　2、HP根除治疗方案

　　因为大多数抗生素在胃低PH值环境中活性降低和不能穿透粘液层到达细菌，因此HP根除是比较困难的，所以在选用抗生素时必须采用联合用药的方案。理想的方案应该是根除率高、无副作用、经济、方便、无耐药发生。中华医学会儿科分会感染消化组推荐治疗方案：

　　（1）铋剂（4-6周）+H2RA（4-8周）+一种抗生素（羟氨苄青霉素4周、甲硝唑2周、替硝唑2周、呋喃唑酮2周、克拉霉素2周）；
　　（2）铋剂（4-6周）+二种抗生素；
　　（3）质子泵抑制剂（PPl）+二种抗生素2周；
　　（4）H2RA+二种抗生素2周。

　　目前最新推出的根治方案分为二大类，以PPI为基础的方案和以铋剂为基础的方案。在PPI和铋剂的基础上加二种抗生素组成三联疗法。常用的方案有：

　　（1）PPI+羟氨苄青霉素+甲硝唑（或替硝唑）l周；
　　（2）PPI+羟氨苄青霉素+克拉霉素l周；
　　（3）PPI+克拉霉素＋甲硝唑1周；
　　（4）铋剂+克拉霉素+甲硝唑2周；
　　（5）铋剂+克拉霉索+呋喃唑酮2周；
　　（6）铋剂+羟氨苄青霉素+甲硝唑2周。

　　儿童用药剂量如下：

　　（1）奥美拉唑（PPI）0.8mg～1mg／（km.d），每日1次；
　　（2）羟氨苄青霉素5 0mg／（kg.d），分2次一3次；
　　（3）甲硝唑l 5mg一20mg／（kg.d），替硝唑1 5mg～20mg／（km.d）分2次～3次；
　　（4）克拉霉素l5mg～20mg／（kg.d），分2次；
　　（5）呋喃唑酮4mg／（km.d），分2次～3次；
　　（6）胶体次枸橼酸铋8mg～9mg／（kg.d），分2次～3次。

　　3、根治标准

　　停药一个月以上进行复查，除血清指标外，其他指标转为阴性，即可认为治愈。

　　4、治疗失败原因及对策

　　治疗失败因素分病人相关因素和治疗相关因素二个方面。病人相关因素包括病人依从性差，细菌发生耐药尤其是克拉霉素、甲硝唑可以发生原发性耐药；治疗相关因素包括制定方案不合理，疗程过短或药物组成不恰当及其他因素。对于治疗失败，首先应重复原治疗方案，同时应该调整治疗剂量和疗程，必要时根据药敏修改治疗方案。

　　儿童HP是否根治尚无统一意见，因为有人认为儿童HP感染为自限性，且大部分儿童感染HP后临床并无症状。另外，小婴儿尽管给予根除治疗其复发率仍然很高，如果不合并溃疡，根除HP后症状改善不明显。所以儿科界多数学者主张对于常规治疗有效和无症状的儿童HP感染，不需要抗HP治疗。