中药药理学

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一 总论
(一)目的和任务
中药药理学是以中医基本理论为指导,用药理学的方法研究中药对机体各种功能的影响及其作用原理的科学。重点研究与中医理论有关的现代科学研究中药的成果,通过研究和实验了解中药药理研究的概貌。中药药理学的研究目的,主要是使医务工作者在用药时进一步认识中药防病治病的作用原理,以及产生疗效的物质基础。是中药学范畴中一个重要的组成部份。其任务主要有以下几点:
(1)通过实验研究,弄清中药的作用性质和活性强度,有助于阐明祖国医药学理论。
(2)将中药理论与现代科学研究成果结合起来,有助于促进中药学的发展。
(3)用实验药理学的方法,结合中药有效成份的分离提取,为进一步研究中药的配伍应用、改良剂型、提高疗效、减少毒性,提供科学实验依据。
(4)通过实验药理学方法,发展新的有药用价值的中草药,扩大药源,老药新用。
(二)中药发展简史及现代研究的主要成就:
(1)中药发展简史及本草学主要著作
中药的产生和发展,是在广大劳动人民在与自然作斗争的过程中产生和发展的。中国第一部药物学专著《神农本草经》就是劳动人民在自然斗争、生产斗争的实践中得到的药物知识的总结。其中麻黄治喘、常山抗疟、楝实驱虫、大黄泻下等,都是有价值的科学记录。随着人类社会的发展,民间药物的应用日趋广泛。汉、晋时期,华佗、李当之、吴普等人对药物均有较大贡献。公元六世纪初,梁。陶弘景汇集当时流行的《名医别录》和本草经,整理编写了《本草经集注》,收药73O种,不仅增加了药物品种,而且按玉石、草、木、虫兽、果菜、米谷等自然来源分类,开创了本草学药品的自然分类法,一直为后世本草如《证类本草》《本草纲目》等所效法。它还设有“诸病通用药”一栏,对于辨证用药,甚为方便。书中并对采药季节,贮藏、保管、真伪鉴别、炮制方法、制药规范及用药方法等,都做出了一系列的说明,这在药学史上起到了承前启后的作用。
公元七世纪,本草学著作已近三十种,编写体例和内容取材出现了某些重复,证治和解说也互有短长,急待整理提高。因此,唐。苏敬、李勩等二十余人编纂了《新修本草》、收载药物844种,并收集了全国各地药材标本绘图,于公元654年颁布,又称《唐本草》是中国第一部由政府颁布的药典,比《纽伦药典》早877年,也可以说是世界上最早的药典,它对于国内外的影响甚大。
北宋时期,更为重视整理重校古代医籍,先后编纂了《开宝详定本草》和《开宝重定本草》。嘉祐年间,掌各种禹锡主编《嘉祐补注本草》,苏颂编绘《本草图经》,唐慎微据此两书并参考其他医方类书,汇编成大型综合的药物学书《经史证类备急本草》,受到此后历代医家的重视。宋朝先后几次由国家派人修订,续出《经史证类大观本草》、《政和新修经史证类备用本草》等,后世将上述二书统称为《证类本草》,这是一部集宋以前本草学大成的药书,保存了许多古代名著的精华,保留了早期文献的原貌,是《本草纲目》问世以前一直流行的大型本草,被作为研究本草学的范本。书中所引的古代医书有的现己失传,而从本书尚能窥其概略,所以它不但有较大的实用价值,而且还具有重要的历史文献意义。
明,刘文泰等奉命编纂《本草品汇精要》,取材简明精当,是继《新修本草》后由政府组织编写的第二部本草书。稍后,李时珍鉴于《证类本草》之后五百年间出版多种本草学著作,涌现大量实用药物,对药的功能主治又有新的发展,加以他本人积累丰富的采药、辨药、制药和用药的实践经验、乃以《证类本草》为蓝本,参考经史百家图书近八百种;实地调查研究,鉴别真伪,编成《本草纲目》52卷,分16部,62类,收药1892种,药图1120幅。于1590年初刻于金陵。此书总结了中国十六世纪以前本草学的成就,出版后三百多年来历经多次翻刻,己有英、日、德、法、俄等译本,蜚声国内外,影响深远。
《本草纲目》问世后,清代学者从不同角度在它的基础上撰写了与其有关的本草学著作,如增补纠误的《本草纲目拾遗》,删繁就简的《本草纲自摘要》、《本草汇纂》,还有临床实用小型本草《本草备要》,《本草从新》等。特别值得提出的,是吴其澞的《植物名实图考》作者以实物为依据,精绘药图,清晰逼真,修正了古代本草图绘的错误,“长编”部分摘录了历代本草及文史杂书中的有关记载,具有很大的参考价值,普遍受到国内外学者的重视。
解放后,政府对中医药事业十分关心,先后颁布了中医政策,设立了中医药研究机构,开办了中医药院校。随着中医事业的蓬勃发展,中药的资源调查,品种鉴定,化学及药理研究,临床观察等,均积累了大量资料。中央卫生部编纂并颁布了《中华人民共和国药典》、对中药的规格、功效、主治、剂量用法及质量控制,都做了明确规定。不少中药书籍,如《中药学》、《中药鉴定学》、《中药化学》、《临床中药学》等,均从不同侧面作了初步总结。还出版了大型综合药物书,如《中药志》、《全国中草药汇编》和《中药大辞典》等,全面系统地总结了中药研究的成就,而后者还摘录了古代本草文献,是研究中药的重要参考书。
(2)近年来中药药理研究的主要成就
利用现代科学方法研究中药,己有八十余载。二十年代初,中国学者首先对麻黄的成分麻黄碱、伪麻黄碱和麻黄定碱进行了系统的化学及药理研究。由于发现它的特异药理作用,其论文报告不仅震动国内,也受到国外的极大重视,并引起世界学者对麻黄碱及其他中药研究的兴趣,致使麻黄碱成为世界性的重要药物。由于当时社会动荡,战乱不安,设备简陋,人员极少,故研究缓慢,成果甚少。主要进行了一此单味药的研究,而且没有化学、药理与临床三者的协作。化学方面主要对延胡索、钩藤、麻黄、常山、防己等数十种药材进行研究。药理则主要对麻黄、黄连、常山、延胡索、仙鹤草等数十种药材进行了研究。
解放后,政府对中医中药的整理研究和发展十分重视,提出继承、发扬、整理、提高中医中药的重要批示,建立了从中央到地方各省市的中医中药研究机构和各级中医医院,使中药药理和临床研究进入了一个新的阶段,研究范围从单方发展到复方,研究课题从资源调查到生药鉴定、炮制、化学、药理直至临床,单味药品种之多及研究范围之广,诚属空前。对延胡索、粉防己、人参、黄连、葛根、川芎、丹参、三七、枳实、枳壳、灵芝、莪术、大黄、青蒿、青木香、益母草、天花粉等研究均较深入,还从抗微生物、抗寄生虫、抗肿瘤、解热、镇痛、强心、利尿、抗高血压、抗心律不齐等方面,进行了大量的筛选。不但对传统中药研究较多,还研究了很多草药,如穿心莲、四季青、毛冬青、矮地茶、福寿草、满山红等,并已提供临床应用,大大丰富了药物品种。综括中草药药理研究,其中部分阐明了中医药理论(如活血化瘀、扶正培本等治则),搞清了某些中药的有效成分(如延胡索乙素、青蒿素、川芎嗪等),改良了某些剂型(如感冒冲剂、生脉注射液等),发现了某些药的新用途(如枳实、青皮、鹤草芽等)。但中药的成分是复杂的,作用也是多方面的,一个成分绝不能代表一味中药,某个作用也不能概括其全部功效,固此,中药很多问题有待进一步研究。题有待进一步研究。
二  影响中药药理作用的因素
就合成药而言,其剂量、剂型与制剂等药物因素,年龄、性别、遗传条件等生理因素,肝、肾功能障碍等病理因素,以及营养状况、生活环境等,对药物的作用,都会产生显著影响。中药亦如此。
(1)药物因素
中药的品种、产地、采药季节、贮藏条件及剂量、剂型、给药途径等,均对中药作用的发挥有着显著的影响
1)中药基原(原植物、动物和矿物)的影响
中药材绝大多数是中国自产的,少数为移植或进口的。在品种上,历代本草著作中屡有增加。不少本草书指出了历史上中药品种的混乱情况。故现在对其进行认真的考证、分析、鉴定的工作,是十分重要的。例如,目前全国用的贯众、独活、厚朴等中药,就来源于20多种不同种属植物;同一中药大青叶,各地用的药材又有不同,有蓼科蓼兰、十字花科松兰、爵床科马兰、马鞭草科大青等,药用部分也有用叶及带叶茎枝的不同。而且,同名异物的现象也很普遍。由于品种不清,其化学成分的含量和药理作用均有差异。
2)中药产地及采集季节的影响
A. 中药产地:药材产地对药物质量和疗效有着直接关系,为历代医家所重视,自古即有“道地药材”的讲法。中药之中大部分为植物药,自然生长环境具有一定的区域性,各地区的土壤、水质、气候、雨量等自然条件都能影响药用植物生长、开花、结果等一系列生态过程,特别是土壤成分更能影响中药内在成分的质和量。《神农本草经》记载的记载的“采造时月、生熟、土地所出、真伪、陈新,并各有法”和《新修本草》说的:“离其本土,则质同而效异;乖于采摘,乃物是而实非”。都很强调产地。产地不同,同一植物所含有效成分不完全相同,从而使药理作用有别,临床疗效不稳定。如长白山的野山参,东北各省与朝鲜、日本的园参,不但含人参总皂甙的量不同,而不同皂甙单体的含量也不一样。又如人参茎叶中皂甙含量在吉林省七个产地所得样品,含量差别相当悬殊。不同产地及不同加工方法,以人参提取物的得量也不同。
B. 采收季节:不同植物的根茎、叶、花、果、种子或全草都有一定的生长和成熟期,故采药时间的采收方式则随着中药的品种和入药部位而有不同。中国幅员辽阔,从寒带至亚热带,气候差异很大,故采药时间按照当地习惯因地制宜,但要选择药用植物有交效万分含量最高时采收。有效成分的含量随不同生长季节及不同入药部位而异,如人参中皂甙以八月后含量最高,麻黄中生物碱秋季含量最高,槐花在花蕾时芦丁含量最高,青蒿中青蒿素的含量以七月中至八月中花蕾出现前为高峰,应在开花前采收,薄荷在部分植株开始有花蕾时,挥发油含量大。古人采药全凭经验,《本草经集注》序录说:“凡采药时月…… 其根物以二月、八月采者,谓春初津液始萌,未冲枝叶,势力淳浓故也;至秋枝叶干枯,津液归流于下…… ”《本草蒙筌》说:“实已熟,味纯;叶采新,力倍。”以臭梧桐的降血压作用为例,在五月开花前采摘的叶,对动物的降压作用强,开花后所采集的叶,降压作用减弱。再以人参为例,季节变化对园参根中皂甙和糖分含量有显著影响,故采收应在6~9月,而不应在冬季。
C. 药用部位的影响
不同的药用部位所含化学成分的质和量都可能不同,所以其药理作用也不同。曾有人比较研究了各地所产白参、红参的不同部位的人参皂甙含量,发现有较大差异。又如麻黄生物碱的含量,以麻黄茎的髓部含量最高,麻黄节中含量较少,而根中则不含生物碱。
D.贮藏条件的影响
《本草蒙筌》说:“凡药贮藏,宜常提防,倘阴干曝干烘干未尽去湿,则蛀蚀霉垢朽烂,不免为殃。”贮藏不当,要霉烂变质、走油、虫蛀,会直接影响药理作用和医疗质量。所以要选择适宜的堆放场所,加强仓库管理工作,注意特殊药材的保管(如贵重药材、芳香性及胶类药材等),还要定期检查,防治虫害。贮藏不当,也可使含挥发油的药材氧化、分解或自然挥发(如樟脑、冰片、麝香)而使药效降低。有的成分会因存放时间长,而被酶所分解等。
E.炮制的影响:
炮制前后,药材的成分质和量会有所变化,药理作用和临床疗效可因之不同。《本草蒙筌》曾从临床经验指出:“酒制升提;姜制发散;入盐走肾而软坚;用醋注肝而住痛;乳制润枯生血;蜜制甘缓益元……。”
中药炮制从以下一些方面影响药理作用:
①减毒,去毒。如半夏“生令人吐,熟令人下。”生半夏对胃粘膜有强大的刺激作用,故致呕吐;姜半夏却显示镇吐作用。据研究从生半夏的95%乙醇浸膏中分离出含有2分子右旋葡萄糖和苯甲醛而成的甙,其甙元有强烈刺激性;制半夏镇吐成分据称为葡糖醛酸的衍生物及一种水溶性甙,没有刺激性。乌头中含乌头碱,为对心脏的有毒成分,可致心肌纤维性颤动,经过浸漂、煎煮而使乌头碱分解破坏,故毒性降低,但乌头中的强心成分消旋去甲乌药碱耐热,故仍可保留其强心成分。
②增效,如杜仲含大量杜仲胶,生杜仲煎出的有效成分甚少;炮制后则胶质破坏,故炒杜仲煎剂降低血压较生者为强。又如延胡索的有效成分为生物碱,水煎液溶出量甚少,醋炒后煎剂中溶出的总生物碱含量增加,故镇痛作用加强。
③改变药材成分的组成,加强或突出某一作用。如生大黄主要有泻下作用,炮制后的制大黄却出现较强抗菌作用。因生大黄的致泻成分以结合状态的蒽醌衍生物为主(如番泻甙A、B、C、D),而游离状态的仅占一小部分,游离蒽醌(如大黄酸、大黄素、大黄酚、芦荟大黄素等)不具致泻作用,是抗菌成分。何首乌中也会结合性蒽醌衍生物,炮粉后可促使结合性蒽醌衍生物游离。再以人参为例,一般生晒参不具有的成分,经制成红参后,其单体有所变化,且产生白参所没有的人参炔三醇等五种特殊成分,而人参皂甙Rh2,据称对癌细胞增殖具有抑制作用。
④改进切制工艺,增加药效。药材炮制加工过程,可影响其内在成分,直接关系到其药理反应的性质和强度。如远志传统加工方法要“去心”,但带心的全远志,毒性及溶血作用较去心远志为小,而镇静作用略强,故远志可以不去心。又钩藤原来只用其钩,耗时费力,现在证明其带钩的茎也有作用。
F.剂型和制剂的影响
同一种中药制成不同剂型,由于制造工艺和给药途径不同,往往影响药物的吸收和血液浓度,直接关系到药理作用的强弱。《神农本草经》指出“药性有宜丸者,宜散者,宜水煮者,宜酒渍者,宜膏煎者,亦有一物兼宜者,亦有不可入汤酒者,并随药性,不得违越。”说明古人早已注意到剂型对药效的影响:如枳实或者青皮煎剂口服,未见升高血压记载,但制成注射剂静脉注射,却出现强大的升压作用。
《本草经集注》记载的“合药分剂法则”,对药衡、切制要求、剂型、制药方法,直至用蜡用蜜等,都有一定规定。现代制药,要求更高,同一中药或复方,即使剂量相等,剂型相同,但卧于各药厂生产制剂的工艺不同,疗效和毒性也往往有所区别。甚至同厂不同批号的产品,也不尽相同。为了保证不伺批号不同药厂的同名产品有相同的疗效,应当采取一定措施加强质量控制。目前制剂均按《中华人民共和国药典》规定或各省市卫生局批准的药品标准执行。对指导中成药制剂和统一产品的规格,起到良好作用。
(2)机体因素
机体因素也是影响药理作用重要因素,它包括生理情况、病理状态等。
1)生理情况的影响
体质、年龄、性别、情志等,对药物的作用发挥,影响甚大。中医学很强调秉赋不同对药效的影响。意指遗传因素、身体素质对抗病能力及药物反应,存在较大差异。临床上也存在不同种族或不同个体,对某药的治疗剂量相差多倍的现象。这种存于种属或种族间的不同,称为种属或种族差异;存在于个体之间的差异,叫做个体差异。
年龄不同,对药物的反应也不同。少儿期与老年人对药物的反应与一般成年人有区别。 少儿期正在发育阶段,许多器官、系统的发育尚未完善,老年人肝肾功能普遍减退,都会影响药物的体内代谢及排泄功能,故用量应适当减少。中医学认为老年人体虚,对药物的耐受力较弱,故用攻病法邪药物时宜减量使用;幼儿稚阳之体不能峻补,故小儿不宜用参、茸骤补。
不同性别,对药物的反应也有明显差异,妇女一方面因体重差异,一方面由于激素的影响,对某些药物的敏感性颇有不同。如定坤丹、调经丸、乌鸡白凤丸适用于妇科;而催吐药、峻泻药则禁用于孕妇。
情志、精神状态对药物的作用也有影响。所谓喜、怒、忧、思、悲、恐,惊等七情对药物作用的发挥,显有影响。
此外,药物的个体差异,有量的和质的两种表现。既有药理学上所谓高敏性、耐受性;也有极个别病人对某种药物发生的过敏反应。如口服人参糖浆,静滴生脉液等,都有过敏反应的报道。
2)病理状态的影响
病理状态也可以影响药物的作用,例如黄芩、穿心莲等药,对正常体温并无降低作用,只有发热病人用后,出现解热作用。又如五苓散在实验中对犬和小鼠不出现利尿作用,但对临床上患有水肿、小便不利的病人,则具有利尿作用。肝肾患病,功能减弱,可以影响药物体内的代谢过程,往往使药物的作用时间延长。还有人工发热动物模型所筛选出来的具有退热作用的中药,临床用于病人不够满意,如穿心莲;也有一些清热药对病人甚效,而实验结果并不一定理想,如白虎汤。这也说明动物模型与人的疾病之间,还存在某些差异。
(3)环境因素
环境对药物的影响,也为众所周知。例如地理条件、气候寒暖、饮食起居、家庭环境、居住部位,都对人的健康有较大影响。人被环境影响精神不舒时,可直接影响药物的治疗效果。一般在四肢运动时,腹腔内脏的血流量减少,这对一些腹部疾患的恢复是不利的。此外,在肺部炎症时,如被迫过多劳动,可使炎症向周围组织扩散,病情恶化。
近年根据生物活动表现的昼夜节律,体温、肾上腺索、皮质激素分泌等的昼夜波动,常与外界环境的昼夜变化有关。药物作用也常皇现此种昼夜节律,例如附子、乌头,通过测定其所含乌头碱量及参附注射液的急性毒性,证实动物对其敏感性存在昼夜节律。乌头碱的毒性午时(13点)最高(66.7%);戌时最低(13.3%),两组差异显著。参附注射液静脉注射,子时LD50值为9.8629/kg,午时为8.308/kg.又如雷公藤的醋酸乙酯提取物是一治疗类风湿关节炎的药物,于24小时内按不同时辰,每4小时给小鼠分组给药,观察给药后一周内的死亡率,发现其毒性具有明显的时辰节律,以中午12点给药者死亡率最高,20点至次晨8点给药者死亡率最低。