2型糖尿病胰岛素抵抗的炎症机制与中医药辨治

【摘要】  　　2型糖尿病的发生与发展与炎症有着密切的关系，炎症因子可引起胰岛素抵抗、胰岛素分泌功能障碍，炎症因子包括TNFα、IL6，CRP，脂联素，MCP1等。中医药治疗糖尿病有丰富的临床经验，认为胰岛素抵抗的病因病机与脾胃虚损有关，采用中药疗法调节糖尿病的炎症状态，改善胰岛素抵抗。

【关键词】  2型糖尿病／中医药疗法；胰岛素／药效学；炎症

　　2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)的病因与发病机制尚未完全阐明。近年来大量研究表明T2DM及其并发症的发生发展同炎症密切相关，T2DM是先天性免疫和低度慢性炎症性疾病。在T2DM的易感个体，随着老龄化和营养过剩等环境因素的作用，先天性免疫系统被激活，巨噬细胞、脂肪细胞等前哨细胞分泌TNFα、IL6等多种炎症因子，进而引起胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)、胰岛素分泌功能障碍的发生。中医药治疗糖尿病有着丰富的临床经验，而针对T2DM的慢性炎症学说，开展中医药防治糖尿病的研究，将有助于提高临床效果和阐明其作用机制。

    现有有研究表明，IR及胰岛素分泌功能障碍可能不是相互独立的，如果胰岛素自分泌作用确定的话，那么胰岛β细胞的IR似乎是二者联系的桥梁，在这基础上可能存在着炎症因子对二者共同的作用，其分子机制是靶细胞胰岛素受体后信号转导通路的缺陷。由于IR在T2DM发生发展中的主导地位，因此，本篇主要针对胰岛素抵抗的炎症机制进行综述［1］。

    1  炎症因子引起胰岛素抵抗

    目前，炎症反应与IR发生、发展的关系并不十分清楚，一般认为：其分子机制是靶细胞胰岛素受体后信号转导通路的缺陷。许多炎症因子，包括肿瘤坏死因子α(TNFα)、白细胞介素1(IL1)、白细胞介素6(IL6)、γ干扰素(IFNγ)等，通过血液和(或)旁分泌的作用干扰胰岛素的信号转导［2］，导致胰岛素敏感细胞(如肝细胞、肌肉细胞和脂肪细胞)内的胰岛素受体底物(insulin receptor substrates,IRS)丝氨酸磷酸化，抑制其酪氨酸磷酸化，导致IRS与胰岛素受体的结合能力下降，并减弱IRS激活其下游的磷脂酰肌醇3激酶结合能力下降，并减弱IRS激活其下游的磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol3 Kinase,PI3K)的磷酸化过程，干扰胰岛素信号经IR／IRS／PI3K通路下传，从而诱发IR。

    1.1  TNFα  TNFα来自多种细胞，其中脂肪细胞是其重要来源之一。目前TNFα引起IR的作用机制较明确，大致分为以下几点：①TNFα可诱导胰岛素受体底物1(IRS1)、胰岛素受体底物2(IRS2)丝氨酸磷酸化，降低IRS酪氨酸激酶活性。同时TNFα抑制其后的IRS蛋白与胰岛素受体及下游信号转导途径相互作用的活性。TNFα抑制其后的IRS蛋白与胰岛素受体及下信号转导途径相互作用的活性。TNFα的这种作用可能与鞘脂类代谢有关，通过激活鞘髓磷脂酶，引起神经酰胺的生成，激活PI3K，增强丝氨酸／苏氨酸激酶活性，从而使信号转导受阻。实验证明，TNFα刺激下，鞘髓磷脂酶和神经酰胺可使PI3K活性升高约5倍［3］。②有研究表明，TNFα能直接抑制葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter 4,GLU4)、胰岛素受体及IRS1mRNA的表在水平，从而抑制葡萄糖转运时外周组织利用葡萄糖的限速步骤，因而细胞对葡萄糖的转运能力大大降低，使胰岛素刺激的葡萄糖的摄取能力显著下降。③TNFα可通过抑制脂蛋白脂酶活性，促进脂肪细胞内脂肪分解，使外周游离脂肪酸(FFA)水平升高。FFA通过影响胰岛素信号传导通路的蛋白，如抑制PTK的活性，抑制IRS1的表达与酪氨酸磷酸化，从而降低组织器官对胰岛素的敏感性。Tripathy等研究表明急性升高血FFA水平能促使白细胞生成活性氧族(ROS)增加，增加氧化应激，导致单核细胞核因子NFκB升高，启动内皮细胞(EC)的炎症过程［4］。④作用于其他细胞因子，如刺激IL6的生成，抑制脂联素、瘦素和过氧化物增殖因子受体γ(PPARγ)的产生。⑤刺激单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein1,MCP1)的产生，从而趋化巨噬细胞浸润脂肪组织，导致炎性因子大量分泌，引起IR［5］。⑥Aijada［4］研究证实，TNFα可以抑制EC一氧化氮合酶(NOS)表达，导致胰岛素受体磷酸化及蛋白质表达降低。

    1.2  IL6  体内IL6约有1/3来自脂肪细胞，它既可以作用于脂肪细胞本身，又可以无距离调节其他组织细胞的功能。在炎症反应早期，少量IL6促进胰岛素产生，导致高胰岛素血症；在炎症反应晚期，IL6抑制胰岛素产生，从而促进糖尿病的发生和发展［6］。IL6通过以下机制诱导IR：①IL6诱导IRS1丝氨酸磷酸化，抑制其酪氨酸磷酸化，使胰岛素信号传导受阻；研究发现，细胞因子信号转导抑制因子家族(SOCS)能抑制胰岛素信号转导，而IL6可诱导SOCS蛋白表达，从而抑制IRS1酪氨酸自身磷酸化［7］，导致IR。②IL6抑制脂联素表达(脂联素能提高胰岛素敏感性)，降低胰岛素敏感性，导致IR［5］。③IL6受体与瘦素受体有共同的细胞信号传导通路，IL6和瘦素具有竞争性抑制作用，IL6增多可导致瘦素抵抗［5］；同时，肥胖个体对瘦素受体不敏感，使其抑制胰岛素细胞分泌胰岛素的作用减弱，从而导致IR［3］。④IL6可导致脂代谢紊乱，一方面通过脂蛋白脂酶的活性，另一方面与IL6基因174G/C多态性有关，174位碱基为G时，FFA、甘油三脂、极低密度脂蛋白的水平增高，而FFA升高可抑制胰岛素在肝脏的清除，导致高胰岛素血症，也可使脂肪酸氧化增加，竞争抑制葡萄糖的氧化［8］。⑤最近发现，在3T3L1脂肪细胞、小鼠肝细胞和人HepG2细胞中，IL6抑制GLUT4和PI3K的活性，进而抑制胰岛素信号传导，导致IR［6］。

    1.3  C反应蛋白(CRP)  CRP由肝脏产生、分泌的重要防御分子，是全身炎症反应的敏感性标志物，其表达受某些炎性因子调控，如IL6和TNFα作为极强的促炎因子，可刺激肝脏合成CRP。CRP为急性时相蛋白，许多研究都已经证明CRP和胰岛素抵抗及糖尿病正相关