很久以前,古希腊和古埃及人就知道用柳皮(willow bark)来缓解疼痛,著名医学家希腊医生Hippocrates(460 BC –370 BC)和Galen(129 – 199/217)均在其论著中描述过这一作用,Galen还第一个记录了柳皮的退热和抗炎作用,当然这些记录是远在现代询证医学建立之前完成的,主要是基于个人的经验总结和道听途说,靠这种方法总结出来的药物无论传统西医还是中医多半都不靠谱,当时柳皮混杂在众多只有安慰剂之功的草药中,也许其地位并不突出。
正所谓“千淘万漉虽辛苦,吹尽狂沙始到金”,是真金就不会永远被黄沙掩盖。1763年,科学家Reverend Edmund Stone记载了用柳皮治疗疟疾(症状为发烧并伴有疼痛)的病例,这一记录,通常被认为是现代科学意义上的第一次描述了柳皮的药效。其后,随着化学技术的发展,科学家们已经能从柳皮中提取化合物了,1826年,意大利人Brugnatelli 和Fontana发现柳树皮含有一种名为水杨苷(salicin)的物质,但他们得到的样品纯度还很不够,1829年法国化学家Henri Leroux改进了提取技术,他已经可以从1.5公斤的柳皮中提取30克的水杨苷了(30g from 1.5kg of bark),该物质虽味道苦涩,却可治疗发烧和疼痛,原来良药苦口并非中药的独门规律。1838年意大利化学家Raffaele Piria发现,水杨苷水解、氧化变成的水杨酸(salicylic acid),药效要比水杨苷更好。
1949年亚瑟·艾兴格林(Arthur Eichengrün 1867 -1949)撰文说,他才是阿司匹林的主要发明人,而费里克斯·霍夫曼不过是在他的实验室干活的人而已,但这一说法拜耳公司并不买账,据公司的记录两人也根本不是上下级的关系。按理说同为拜耳公司的人,无论花落谁家荣誉都将归属拜耳,理应一碗水端平,不必厚此薄彼,而艾兴格林居然在事后那么久,也即临死之前才说出真相也让人觉得匪夷所思。原来当德国官方的说法,将费里克斯·霍夫曼“孝道”的故事进行宣扬时,已经是纳粹掌权了,作为有犹太身份的艾兴格林能在乱世保住性命已经是万幸了,安敢奢望这一荣誉。这一公案其实到现在也并无定论,我个人多少觉得艾兴格林有点冤,不过,一想到早在1853年法国化学家Charles Frederic Gerhardt就已经合成乙酰水杨酸了,也只能说阿司匹林的荣誉终属德国,实在是德国的幸运了。2002年,美国国立发明家名人堂(US National Inventors Hall of Fame)收录了费里克斯·霍夫曼,我实在很难理解为什么要收录这样一个事实上尚有争议的人物,但最让人们觉得不太理解的也许还不是此事。因为在阿司匹林带来的巨大利润中,获利最大者既不是艾兴格林也不是费里克斯·霍夫曼,反而是最初反对阿司匹林临床试验的德莱塞。这段故事如果搬上舞台,我真的很想给德莱塞画一个白脸。
如今数以万计的人已得益于这一系列的研究,我们不知道这些获益者是否会默默地向约翰·文致敬,但我估计约翰·文本人在获得1982年的诺贝尔奖时极可能会想起另一个人——加利福尼亚格伦代尔的医生劳伦斯·L·克雷文(Lawrence L. Craven,1883-1957)。因为早在1950年代,克雷文即发表过4篇论文,论文提到,病人每日服1~2片阿司匹林,经过一段时间观察后,服该药后没有一人心梗发作。但遗憾的是他没有检验阿司匹林与安慰剂的对照情况,因而他的理论一直未得到应有的重视。且不说克雷文与诺贝尔奖失之交臂颇为遗憾,如果阿司匹林的这项功效再早10年被广泛认可,那将有多少人提前受益呢。更为悲剧的是,克雷文自己死于1957年,死因恰恰是心肌梗死。一个对心梗的预防研究作出卓越贡献,其成果后来挽救了数以千万计的人,自己却居然死于心梗,命运的这一玩笑,未免太讽刺了。为什么克雷文偏要将试验年龄范围定为45岁到65岁呢?当然74岁的年纪也不算短寿,只是如果他能将试验年龄的适用范围再扩大些,也许他还能多活几年。
(Photograph of Dr. Lawrence L. Craven in 1914, at the age of 31, when he graduated from the University of Minnesota College of Medicine and Surgery. Photo courtesy of the University of Minnesota Archives.)
通过前面的阅读读者已经了解到阿司匹林抑制前列腺素的合成,而前列腺素是由花生四烯酸在环氧化酶(Cox-1和Cox-2)的催化下转变而来的。阿司匹林就是通过抑制环氧化酶来实现抑制前列腺素的合成以发挥其众多功效的。而Cox-2的抑制剂可以促进肿瘤的凋亡,减少肿瘤细胞的有丝分裂和血管的生成,因此肿瘤学界通过抑制Cox-2来治疗癌症的试验一直是研究的热点之一,阿司匹林这一百年老药自然是当仁不让。截至到目前为止已经有大量的实验表明,阿司匹林可能对结肠直肠的肿瘤有一定的预防作用。2009年发表在《美国国家癌症研究所杂志》(Journal of the National Cancer Institute)的一篇文章指出阿司匹林可有效地预防结直肠癌的发生,为结直肠癌的化学预防提供了依据。但作者仍谨慎地提出决定是否使用阿司匹林时应该权衡其利弊。
2009年8月12日,一篇发表在《美国医学协会杂志》(Journal of the American Medical Association)文章提出即使是已经诊断为结直肠癌的病人如果其肿瘤表达Cox-2,常规口服阿司匹林的患者其生存期仍比对照组要长。哈,阿司匹林居然可能在肿瘤的化疗方面也要插上一腿了。尚有部分研究表明阿司匹林对某些肺癌,白血病和喉癌也有某种程度的抑制作用。