抗心律失常的药物1

心律失常是指心跳频率和节律的异常。心率过快、过慢或心跳节律不同步都会减少心输出量，因此对某些心律失常，需要采用药物治疗。但是抗心律失常药对某些病人可能引起致死性的心律失常，即所谓的致（促）心律失常作用（proarrhythmia），以及负性肌力和其他毒性等。因此是否采用抗心律失常药治疗，对不同病人需要认真斟酌其利弊。建议对没有症状和症状轻微的心律失常，应避免使用抗心律失常药物。

临床上心律失常通常分为两类，即缓慢型和快速型心律失常。前者常采用atropine及isoprenaline治疗。后者包括房性早搏、房性心动过速、心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性早搏、室性心动过速及心室颤动等，主要用本章所述及的药物治疗。对于各种心律失常的正确诊断有赖于心电图的检查，可通过动态心电图检查（24-48 h）、心电自录器等方法取得心律失常发作时的记录。

心律失常的电生理学基础

一、正常心肌电生理

正常情况下，窦房结产生每分钟60-100次有节律的冲动，并迅速传导通过心房到达房室结，这是房室间唯一的通路。冲动在房室结传导时有一个延搁，约需要0.15秒（这种阻滞作用有利于心室的血液充盈）。然后冲动沿着浦氏纤维系统迅速传播到整个心室，在0.1秒的时间内激活整个心室，从而使心室肌同步收缩，排出血液。冲动的产生和传导伴随着精细的跨心肌细胞膜的离子转运，如果异常则可能产生心律失常。

（一）心肌细胞膜电位的离子基础  心肌在静息状态时，膜内电位负于膜外，约为-90mV，处在极化状态，是由于心肌细胞内高浓度的K+外流所造成的。心肌细胞兴奋时，发生去极化进而复极化形成动作电位（action potentia1，AP）。在膜电位变化过程中，离子通道经历关闭，开放和失活的转变。AP分为5个时相，0相为快速去极，是Na+快速内流所致。 1相为快速复极初期，由K+短暂外流所致。2相平台期为缓慢复极，由Ca2+及少量Na+内流与K+外流所致。3相为快速复极末期，由K+外流所致。0相至3相的AP时程称动作电位时程（action potential duration, APD）。4相为静息期，非自律细胞的膜电位维持在静息水平，4相自动去极化是由一种Na+内向电流所致，在自律性细胞则为自发性舒张期去极化。

（二）快、慢反应电活动  心脏工作肌和传导系统细胞的静息膜电位负值较大，去极化速率快，呈快反应电活动，其去极化主要由Na+内流所造成。窦房结、房室结细胞的膜电位负值较小，0相去极化幅度和速度低，传导缓慢，呈慢反应电活动，去极化由Ca2+内流所造成。另外，在某病理情况下（如心肌缺血、缺氧、药物中毒等），膜电位减小（负值减小），可使快反应细胞表现出慢反应电活动。

（三）膜反应性  膜反应性是指膜电位水平与其所激发的0相最大上升速率（maximum upstroke slope of phase 0, Vmax）之间的关系，与Na+电流有关。膜反应性代表钠通道的活性，是决定传导速度的重要因素，一般0相上升速率越快，动作电位振幅越大，传导速度则越快。药物可通过增高或降低膜反应性，进而影响传导速度。

（四）有效不应期  复极过程中当膜电位恢复到约-60mV时，细胞才对刺激产生可扩布的动作电位。从去极化开始到这以前的一段时间即为有效不应期（effective refractory period, ERP），其时间长短一般与APD的长短相对应，但程度可以有所不同。 抗心律失常药可通过延长ERP，从而使异常冲动更多的落入ERP而中断心律失常

二、心律失常发生机制

很多因素可以导致心律失常或使心律失常加剧。如心肌缺血、缺氧、酸中毒或碱中毒、电解质紊乱、儿茶酚胺释放过多、药物中毒（例如，强心苷(cardiac glycoside)或抗心律失常药物）、心肌纤维的过度牵拉、心肌损伤等。然而，所有的心律失常均是由于冲动形成障碍及冲动传导障碍或二者兼有所引起的。

（一）冲动形成障碍

分为异位节律点自律性增高和触发自律性二类：

1、异位节律点自律性增高  正常时，窦房结自律性最高，控制全心的活动。而心房传导系统、房室结、浦氏纤维虽为自律细胞，但自律性较低，它们为潜在的起搏点。如果窦房结的功能降低，或潜在起搏点的自律性增高，均可导致冲动形成异常，出现心律失常。另外，心房肌、心室肌这些非自律细胞，当其静息电位水平减小到-60mV 以下时，也可出现自律性，引起心律失常。

此外，最大舒张电位，4相去极化斜率及阈电位也可以影响自律性的高低。低血钾、β-受体激活、心肌纤维牵张、酸中毒、心肌部分去极化（如损伤）等引起4相去极化斜率的增加，也可提高自律性。迷走神经兴奋以及一些抗心律失常药可以导致最大舒张电位负值加大以及降低4相去极化的斜率来降低自律性；β-受体阻断药也可降低4相去极化的斜率。

2、后去极和触发自律性（after depolarization and triggered automaticity） 后去极是指在一个动作电位中继0相去极化以后所发生的去极化，其频率较快，振幅较小，膜电位不稳定，一旦这种振荡性去极引起可扩布的动作电位，则产生异常冲动发放，即所谓触发自律性。根据后去极发生的时间不同，可将其分为早后去极（early after depolarization，EAD）和迟后去极（delayed after depolarization，DAD）。

早后去极多发生在AP的2相或3相，主要是由于Ca2+内流增多所致。复极化时间过长易于发生早后去极，在心率减慢时加重，与长Q-T间期引起的心律失常有关，如尖端扭转型心律失常（torsades de pointes，Tdp）。钙拮抗药可以通过阻滞钙通道，抑制Ca2+内流，消除早后去极引起的触发自律性。利多卡因(lidocaine)则通过促进3相K+外流，加速复极化过程，预防和消除早后去极。

迟后去极发生在完全复极化的4相，是细胞内Ca2+超载而诱发Na+短暂内流所致。心率加快时可使之恶化。与强心苷(cardiac glycoside)中毒、儿茶酚胺及心肌缺血引起的心律失常有关。钙拮抗药（如维拉帕米, verapamil）和钠通道阻滞药（如奎尼丁, quinidine）可以抑制迟后去极。

（二）冲动传导障碍

传导障碍包括传导减慢、传导阻滞，如房室结传导或房室束支传导阻滞。由于房室传导主要由副交感神经控制，因此一些房室传导阻滞可采用阿托品来纠正。

另一种常见的传导异常是折返（reentry）形成，指一个冲动沿着环形通路传播，返回到其起源的部位，并可再次激动而继续向前传播的现象。它也是引起心律失常的重要机制之一。

以下几个因素可以促成折返的形成：①心肌组织在解剖上存在环形传导通路；②在环形通路的某一点上形成单向传导阻滞，使该方向的传导中止，但在另一个方向上，冲动仍能继续传导；③回路传导的时间足够长，逆行的冲动不会进入单向阻滞区的不应期；④邻近心肌组织ERP长短不一。冲动的折返途径可能限定在非常小的心肌组织区域，如房室结或邻近心肌，也可发生在包括心房或心室壁的大部分区域。

单次折返可引起早搏，连续折返可引起阵发性室上性或室性心动过速、心房或心室的扑动和颤动等。

消除折返的药物通常是通过进一步减慢传导（阻断Na+或Ca2+内流），使单向阻滞变为双向阻滞。理论上，加速传导（增加Na+或Ca2+内流）也能通过打通单向阻滞而取消折返，但以这种作用机制发挥抗心律失常效应的药物较为少见。

抗心律失常药物的分类

根据Vaughan Williams分类法，将治疗快速性心律失常的药物依据它们的电生理机制分成IV类：

I类：钠通道阻滞药 （sodium channel blocker），能阻滞心肌细胞快钠通道，抑制Na+内流。根据阻滞钠通道特性和程度的不同，以及对K+通道和APD影响的差异又将其分为IA、IB、IC三个亚类。

IA类：代表药有奎尼丁(quinidine)、普鲁卡因胺(procainamid)和丙吡胺(disopyramide)等。

IB类：代表药有利多卡因(lidocaine)、苯妥英钠(phenytoin sodium)和美西律(mexiletine)等。

IC类：代表药有氟卡尼(flecainide)和普罗帕酮(propafenone)等。

II类：β-肾上腺素受体阻断药 （β-adrenoceptor blocker），代表药有普萘洛尔(propranolol)等。

Ⅲ类：延长APD的药物（drugs that prolong the cardiac action potential），代表药有胺碘酮(amiodarone)和索他洛尔(sotalol)等。

IV类：钙拮抗药 （calcium antagonist），代表药有维拉帕米(verapamil)和地尔硫卓(diltiazem)等。

常用抗心律失常药

一、I类药　钠通道阻滞药

正常时，钠通道在静止、开放和不应三种状态间转换。去极化时，通道迅速从静息向开放状态转化（称激活），然后从开放状态转化到不应状态（称失活），经一段时间的复极化，再恢复到静息状态。而缺血心肌从开放状态到不应状态转化较慢。第I类药物在通道处于开放或不应状态时，与钠通道结合最强，而在静止状态较弱，因此呈现所谓“使用依赖性阻滞”（use-dependent channel block）的特性，即通道激活越频繁，则阻滞作用越明显。它们能阻滞高频兴奋（自律性较高）的心肌组织，而对正常心率的心肌组织影响小。

本类药物像局部麻醉药一样与钠通道的a亚单位结合。由于能在许多可兴奋细胞上抑制动作电位的传播，又称膜稳定剂，其共同特点是抑制动作电位0相的去极化速率。

（一）IA类药

本类药阻滞开放态的钠通道，对钠通道的阻滞作用强度介于IB和IC类之间，能适度阻滞心肌细胞膜钠通道，降低Vmax、减慢传导；另外，该类药不同程度地降低心肌细胞膜对K+、Ca2+的通透性，延长APD和ERP。它们在心肌的作用部位广泛。

奎尼丁  Quinidine

Quinidine为金鸡纳树皮所含的生物碱，是奎宁的右旋体。奎宁在18-19世纪偶尔用于抗心律失常治疗。20世纪早期，开始广泛应用quinidine。尽管目前其在临床上的应用已经逐渐减少，但quinidine仍是一个经典和具有一定特点的口服抗心律失常药。

【药理作用与作用机制】

该药除了能够适度阻滞心肌细胞膜钠通道外，尚能抑制K+外流和Ca2+内流。除对心肌的这些直接作用外，它还具有拮抗a受体及拮抗M胆碱受体的间接作用。

1、 降低自律性  治疗量quinidine通过抑制4相Na+和Ca2+内流，而降低心房肌、心室肌、浦氏纤维和窦房结的自律性。 但由于其具有抗胆碱作用，增强窦房结的自律性，使两种作用互相抵消，因此对正常窦房结的自律性并不产生明显的抑制作用。但在窦房结功能不全时，如病窦综合征，用药后则可能呈现出明显的抑制作用。

2、 减慢传导  Quinidine能降低心房肌、心室肌、浦氏纤维动作电位0相上升速率，使动作电位振幅降低，传导速度减慢。但其抗胆碱作用可能加快房室结的传导，应用quinidine治疗心房纤颤和心房扑动时，可能出现心室率加快，故应用该药前常先用强心苷类药物，抑制房室结的传导，防止室率过快。

由于心室内传导减慢，可见心电图QRS波加宽，如果QRS波增宽≥50%，应减少用药剂量。

3、延长ERP　Quinidine能够抑制心房肌、心室肌、浦氏纤维3相K+的外流，延长APD和ERP。其抗胆碱作用又进一步延长了心房肌的ERP。 其延长APD和ERP的作用在心电图显示Q-T间期延长。

心肌缺血时，由于浦氏纤维的ERP缩短或不均一而形成折返，quinidine延长ERP并使之均一化，从而消除折返激动引起的心律失常。

此外，该药还可减少Ca2+内流，具有负性肌力作用。

【体内过程】口服后迅速由胃肠道吸收。1～2 h血药浓度达峰值，生物利用度约为70～80％，心肌中药物浓度约为血药浓度的10倍，80％与血浆蛋白结合。 本药在肝脏代谢成仍有一定抗心律失常作用的3-羟基奎尼丁，约有10～20％以原型经肾排出，半衰期约为6 h。当病人患有充血性心力衰竭、肝肾功能不良时，半衰期可能延长，尿呈酸性时尿中排泄会增多。 血浆中的治疗浓度为3～5 μg/ml，超过6 μg/ml 可能引起毒性反应。尽管可采用注射给药的方式，但由于静脉注射时常可引起低血压和心动过速，所以很少采用。

【临床应用】为广谱抗心律失常药，可治疗各种快速型心律失常，包括频发性室上性和室性早搏、室上性和室性心动过速、心房纤颤和心房扑动等，是重要的转复心律的药物。虽然目前对房颤和房扑的治疗多采用电转律法，但quinidine仍有应用价值，此外也可用于防止电转律后的复发。

【不良反应】常见胃肠道及中枢神经系统反应。前者包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻及食欲不振；后者包括耳鸣、听力丧失、视觉障碍、晕厥、谵妄等，总称为金鸡纳反应。此外，还可致血管神经性水肿，血小板减少（属过敏反应）等。心血管方面的不良反应包括低血压、心力衰竭、室内传导阻滞。严重者（约1～5%）可发生quinidine晕厥，这些症状是尖端扭转型心律失常（torsades de pointes，Tdp）的结果，发作可自发终止，但可能经常复发，甚至转变为心室纤颤而致命。

【药物相互作用】 Quinidine与digoxin合用时，应能使后者的肾清除率降低而增加其血药浓度，故合用时应减少digoxin用量。药酶诱导剂（如phenobarbital、phenytoin sodium）可加速quinidine的代谢，使血药浓度降低。与propranolol、verapamil、西咪替丁（cimetidine  药酶抑制剂）合用时应减少本药剂量。

普鲁卡因胺   Procainamide

Procainamide是局部麻醉药普鲁卡因(procaine)的酰胺型衍生物，亦具有局麻作用，为广谱抗心律失常药。

【药理作用】电生理作用与quinidine相似，在多数心肌组织，该药可以延长APD及ERP，减慢传导。Procainamide拮抗胆碱能受体和a肾上腺素受体的作用较弱，因此静脉给药比quinidine安全。但长期用药，易出现不良反应。高剂量使用时由于该药可阻断神经节而降低血压。

【体内过程】口服吸收迅速，1～1.5 h血药浓度达峰值，生物利用度为80％。亦可静脉或肌肉给药。该药在肝中代谢成仍有活性的N-乙酰普鲁卡因胺（NAPA），NANP具有第Ⅲ类抗心律失常药的活性。过多NAPA的蓄积与procainamide治疗引起的Tdp有关，特别是肾功能衰竭的患者。有些个体procainamide的代谢迅速，并有高水平的NAPA，这些患者中狼疮综合征不常见；反之在慢乙酰化者，procainamide血药浓度高，则易引起狼疮综合征。

【临床应用】与quinidine相同，为广谱抗心律失常药，但对心房纤颤及心房扑动的转律作用不如奎尼丁，其治疗急性心肌梗死时的室性心律失常效果不亚于利多卡因。注意避免长期应用，以免引起狼疮综合征。

【不良反应】Procainamide的心脏毒性和quinidine相似。高浓度静脉注射时可引起低血压及明显的传导减慢，还可致窦性停搏、室内传导阻滞、室性心动过速、心室颤动、心力衰竭等。用量过大可引起白细胞减少，久用后可产生系统性红斑狼疮综合征，但停药后可恢复，必要时用皮质激素治疗。

丙吡胺  Disopyramide

Disopyramide的作用和quinidine类似。该药用于维持房颤和房扑的窦性节律，或预防室性心动过速和心室纤颤的复发。其抗胆碱作用比奎尼丁更为显著，因此，当治疗房扑或房颤时应同时给予减慢房室传导的药物。Disopyramide的中毒浓度可以产生与quinidine相同的所有电生理毒性效应。另外，其抑制心肌收缩力的作用更为明显，能够加重或诱发心力衰竭。因此，disopyramide不作为抗心律失常的一线药物，有充血性心力衰竭的患者忌用。Disopyramide的阿托品样作用可引起尿潴留、口干、视力模糊及加重青光眼。一旦出现这些症状，应停药。

（二）IB类药

本类药在0相去极化时结合于开放状态的钠通道。在钠通道阻滞药中，IB类与钠通道的亲和力最小，易解离，轻度阻滞心肌细胞膜钠通道。能降低自律性，对传导的影响比较复杂。此外，该类药促进K+外流，缩短APD，相对延长ERP。主要作用于心室肌和希-浦氏纤维系统。

利多卡因  Lidocaine

Lidocaine为局部麻醉药，1963年用于治疗心律失常，是目前防治急性心肌梗死及各种心脏病并发快速室性心律失常的常用药物。该药只能通过静脉途径给药，毒性发生率低。Lidocaine是钠通道阻滞药中最具有临床价值的药物。

【药理作用】  主要作用于希-浦氏纤维系统和心室肌细胞，对心房几乎无作用。①降低自律性  该药在治疗浓度时能减慢4相去极速率，降低浦氏纤维自律性；但对正常窦房结的自律性无明显影响，仅在其功能异常时才有抑制作用；②改善传导性  治疗量的lidocaine对浦氏纤维的传导速度无明显影响，但在心肌缺血时可通过抑制0相Na+内流而明显减慢传导。对低血钾或心肌组织牵张而部分去极化的浦氏纤维，则因促进3相K+外流而引起超极化，故可加速传导，有利于消除折返性心律失常。高浓度的利多卡因能明显抑制0相上升速率而减慢传导；③缩短APD和相对延长ERP  它促K+外流而缩短浦氏纤维的APD和ERP，且缩短APD更为显著，故相对延长ERP，有利于消除折返而抗心律失常。

【体内过程】 该药首过消除明显，口服后仅3%进入血液循环，故不宜口服。静脉注射后作用迅速，但作用仅维持20 min左右。体内分布广泛，约70％与血浆蛋白结合，表观分布容积为1 L/kg，心肌中浓度为血药浓度的3倍。消除半衰期约为100 min。作用时间较短，常用静脉滴注给药。心功能不全者，lidocaine的总负荷量降低，静脉滴注速度也应有所减慢。有些心肌梗死或其他急性疾病的患者需要较高浓度，可能是由于增加血浆中可结合lidocaine的急性反应蛋白，即α1-酸糖蛋白，因而降低lidocaine的游离药物浓度。故应注意测定血药浓度，调整剂量以确保血药浓度在治疗范围内（1～5 mg／m1）。Lidocaine几乎全部在肝中代谢，仅10%以原型经肾排泄。

【临床应用】对各种室性心律失常疗效显著。对急性心肌梗死患者的室性早搏、室性心动过速及心室颤动，可作为首选药。此外，对其他各种器质性心脏病、强心苷、外科手术等所引起的室性心律失常亦可使用。特别适用于危急病例的急救。

【不良反应】Lidocaine是现今所用的钠通道阻滞药中毒性小的药物。主要表现有神经系统症状如头昏、兴奋、嗜睡、语言与吞咽障碍，严重者可有短暂视力模糊、肌肉抽搐、呼吸抑制；剂量过大时可出现心率减慢、窦性停搏、房室传导阻滞、血压下降。超量可致惊厥、心脏骤停。

苯妥英钠   Phenytoin sodium

【药理作用】 Phenytoin sodium对心肌电生理作用类似于利多卡因，也作用于希-浦氏纤维系统，可降低浦氏纤维的自律性，缩短APD，相对延长ERP。 能与强心苷(cardiac glycoside)竞争Na+/K+-ATP酶，抑制cardiac glycoside中毒所致的迟后去极及触发自律性。该药可改善因cardiac glycoside中毒引起的房室传导阻滞是其特点。

【临床应用】主要用于室性心律失常及强心苷中毒所致的室性心律失常，由于其不抑制传导，故对cardiac glycoside引起的伴有房室传导阻滞的室上性心动过速效果更佳。对心肌梗死、心脏手术、麻醉、电复律等引起的室性心律失常也有效。

【不良反应】静脉注射速度太快时可引起心律失常，如窦性心动过缓、窦性停搏、心室颤动、低血压、呼吸抑制等。

美西律和妥卡尼  Mexi1etine and Tocainide

Mexi1etine 和Tocainide均为lidocaine的衍生物，但二者没有明显的肝脏首过消除。因此可以口服给药。电生理学及抗心律失常的作用和利多卡因相似，主要用于治疗室性心律失常。两个药物的消除半衰期为8～20 h。二者通常在治疗量时就可以引起剂量相关的不良反应，主要表现为明显的神经系统症状，如震颤、视力模糊及嗜睡。恶心也是一个常见的副作用。有0.5%的病人服用tocainide后出现皮疹、发烧及粒细胞缺乏症，应用此药应每周检察血象。

（三）IC类药

IC类药物与钠通道的亲和力强于IA和IB类抗心律失常药，结合和解离均比较慢。能重度阻滞心肌细胞膜钠通道，抑制4相Na+内流，降低自律性。显著抑制Vmax，降低动作电位0相上升速率和幅度，对传导的抑制作用最为明显，心电图可见QRS波加宽，而对复极过程影响小。本类药安全范围窄，近年报道有较明显的致心律失常作用，增高病死率，应予注意。

氟卡尼和恩卡尼  Flecainide and Encainide

Flecainide和Encainide化学结构相似，电生理效应也相似，后者现已很少使用，故主要介绍flecainide。

【药理作用】 Flecainide可明显阻滞钠通道，降低心房、心室及希-浦系统的0相去极化速率而减慢传导，也可延长房室旁路的传导；抑制4相Na+内流而降低自律性；该药对K+也有明显的抑制作用，可延长心房和心室肌的APD。体外实验发现也可阻断Ca2+内流。Flecainide可以延长心电图的P-R、QRS和Q-T间期。

【体内过程】口服吸收迅速而完全，生物利用度达90%。3 h血药浓度达峰值，心肌中药物的浓度约为血药浓度的12倍，消除半衰期为14 h。经肝CYP 2D6代谢成无活性的代谢物，或以原型经肾排泄。肝肾功能不良者，其t1／2可延长。

【临床应用】 对室上性及室性心律失常均有效，有报道氟卡尼治疗心肌梗死后的心律失常可增加病死率，故一般不用。主要用于危及生命的室性心动过速和顽固性心律失常。

【不良反应】 可导致恶心、头痛、眩晕及视力模糊。能加重心衰病人心功能抑制。最严重的是引起致死性的心律失常，包括增加房扑病人的心室率，增加折返性室性心动过速的发作频率及心肌梗死后病人的死亡率。对有传导阻滞的病人，该药可能引起心源性休克。

普罗帕酮   Propafenone

【药理作用】 Propafenone又称心律平，为一具有局麻作用的ⅠC类药物，其对钠通道阻断的强度与氟卡尼相似，也阻断钾通道。能降低浦氏纤维及心室肌的自律性，延长APD和ERP，明显减慢传导速度。此外，该药化学结构类似于普萘洛尔，因此具有弱的b受体阻断作用，并能阻滞L-型钙通道，具有轻度负性肌力作用。

【体内过程】 口服吸收完全，30 min起效，2~3 h作用达峰值，首过消除明显，生物利用度<20％，蛋白结合率>90％，主要在肝脏和肾脏消除。在肝脏经CYP 2D6代谢成5-羟普罗帕酮，该代谢物阻滞钠通道的作用与原型药等效，但阻断b受体的作用则较弱。缺乏CYP 2D6的患者，其首过消除少，血浆中普罗帕酮的浓度高，在治疗时不良反应发生率高，其b受体阻断作用如心率减慢作用亦明显。中、重度肝病患者，剂量应减少20-30%。肾病患者是否应减量尚未确定。

【临床应用】抗心律失常作用谱类似于quinidine，适用于室上性及室性早搏、心动过速及预激综合征伴发心动过速或心房纤颤者。

【不良反应】 常见恶心、呕吐、味觉改变、头痛、眩晕。严重时可致心律失常，如增加折返性室性心动过速的频率和发作次数。由于阻断b受体，可引起窦性心动过缓和哮喘，也可加重心衰，引起房室传导阻滞。 与其他抗心律失常药（其中如奎尼丁是CYP-2D6的抑制剂） 合用时可能会加重其不良反应。

二、Ⅱ类药　b受体阻断药

b受体阻断药主要通过阻断b受体而对心脏发挥影响，有些药物尚有膜稳定作用，可以延长心肌的动作电位。它们具有抗心肌缺血等作用，可改善心肌病变，防止严重心律失常及猝死，降低心肌梗死恢复期病人的死亡率是其特点。 但本类药对心室异位节律点的抑制作用较钠通道阻滞药弱。

普萘洛尔  Proprano1o1

【药理作用】交感神经过度兴奋或儿茶酚胺释放增多时，心肌自律性增高，心率加快，易引起快速性心律失常。心肌梗死后的室性心律失常，部分原因也是由于交感神经活性的增加。Proprano1o1能竞争性地阻断b受体，大剂量尚有膜稳定作用，抑制Na+内流，从而产生抗心律失常作用。①降低自律性     抑制窦房结、心房、浦氏纤维自律性，此作用在运动及情绪激动时尤为明显，也能降低儿茶酚胺所致的迟后去极而防止触发自律性；②减慢传导  在其阻断b受体的浓度时，并不影响传导速度，但当血药浓度超过100 ng／ml时，由于膜稳定作用，可降低0相上升速率，明显减慢房室结及浦氏纤维的传导；③对APD和ERP的影响 治疗量缩短APD和EPR，高浓度时则使之延长。对房室结ERP有明显的延长作用。

【临床应用】 主要用于室上性心律失常。对窦性心动过速，尤其与交感神经过度兴奋有关的窦性心动过速效果较好。对折返性室上性心动过速，部分患者亦有效。对心房纤颤、心房扑动，多数仅减慢其心室率而不能转复。 对由运动和情绪激动、甲状腺功能亢进和嗜铬细胞瘤等所诱发的室性心律失常亦有效。此外，可用于预激综合征及Q-T延长综合征引起的心律失常。

【不良反应】 可致窦性心动过缓、房室传导阻滞、低血压、心力衰竭等。对有病态窦房结综合征、房室传导阻滞、支气管哮喘或慢性肺部疾患者禁用。长期使用后，对脂肪及糖代谢可产生不良影响，应慎用于高脂血症及糖尿病患者。长期用药后，突然停用可能引起反跳，表现为高血压、心绞痛加剧和心律失常。

其他b1受体阻断药

具有内在拟交感活性的b受体阻断药，很少用于心律失常的治疗。

美托洛尔（metoprolol）为选择性的b1受体阻断药，有较弱的膜稳定作用，无内在拟交感活性。其抗心律失常作用及应用与proprano1o1相似，但较弱。

索他洛尔（sotalol）治疗心律失常的作用较其他b1受体阻断药更为有效，部分原因是其具有阻断钾通道的作用，可明显延长APD，现分类为第Ⅲ类抗心律失常药。                      

艾司洛尔（esmolol）能被红细胞脂酶迅速代谢，因此消除半衰期短暂（9 min），该药为超短时作用的选择性b1受体阻断药，内在拟交感活性较弱。 静脉给药可以用于迅速减慢心房纤颤和心房扑动者的心室率。不良反应主要为低血压。

三、Ⅲ类药　延长动作电位时程药

本类药物的共同特点是明显延长APD和ERP，作用机制目前尚未完全阐明，其中部分原因是由于它们能够阻断与复极化过程有关的钾通道，抑制K+外流，或增加内向电流如Na+和Ca2+内流。延长EPR可以取消折返，抑制异常冲动，但可能导致心电图Q-T间期延长，引起尖端扭转型室性心律失常。

第Ⅲ类药物多兼具有其他类抗心律失常药物的特性。

胺碘酮  Amiodarone

【药理作用】 Amiodarone的化学结构与甲状腺素相似，含有碘原子，其部分抗心律失常作用和毒性与其同甲状腺素受体相互作用有关。Amiodarone阻滞钾通道（如Ikr等），明显延长APD及ERP。它还能阻滞钠通道，具有第I类抗心律失常药的作用，以及IV类抗心律失常药阻滞钙通道的特性。该药在心肌的作用部位广泛，为广谱抗心律失常药。此外，该药还具有非竞争性地阻断a、b受体，扩张冠脉，降低外周血管阻力，保护缺血心肌等作用。

Amiodarone对心肌的作用主要表现在以下几个方面：①降低窦房结和浦氏纤维自律性，与其阻滞钠、钙通道及拮抗b受体有关；②减慢房室结及浦氏纤维的传导速度，也与其阻滞钠、钙通道有关；③显著延长心房肌、心室肌、房室结、浦氏纤维和房室旁路的APD及ERP，此与其阻滞钾通道有关。

【体内过程】 口服及静脉注射给药均可。口服吸收缓慢而不完全，生物利用度为30%~40％，服药1周左右出现作用，静脉注射10 min起效。该药脂溶性很高，在组织中分布广泛，表观分布容积为66 L／kg。几乎全部在肝代谢，消除半衰期长达数周，全部消除约需4个月，停药后抗心律失常作用可维持4～6周。 不良反应的消失亦慢。

【临床应用】 用于各种室上性和室性心律失常以及预激综合征。能使心房扑动、心房纤颤及阵发性室上性心动过速转复为窦性心律。 对室性早搏、室性心动过速的疗效可达80％左右。急性心梗恢复期的病人，口服此药能一定程度地降低死亡率。

【不良反应】 该药心脏的毒性较小，对有窦房结或房室结功能低下的患者，amiodarone可能会引发心动过缓或传导阻滞。 也可能加重和引起心力衰竭。尽管此药可以引起Q-T间期延长，但由于它可阻滞钙通道，并且能非竞争性的拮抗β-受体，故很少引起Tdp。 剂量过大时，偶有引起Tdp、心室颤动的报道。低血压和心动过缓是静脉注射给药后常见的不良反应。

该药长期口服主要引起心脏以外的不良反应，如肝功能异常、眼角膜微粒沉淀，一般不影响视力，停药后可自行恢复。还可引起震颤、共济失调、头痛及面部色素沉着等。最为严重的是肺间质纤维化，有致死的报道，一旦发现应立即停药，并用糖皮质激素治疗。长期服用者应定期进行胸部X片检查。此外，长期用药，少数人可发生甲状腺功能亢进或减退。

索他洛尔  Sotalol

Sotalol是非选择性的b受体阻断药，同时由于能选择性阻滞IKr（延迟整流钾电流），明显延长APD及ERP，故分类为Ⅲ类抗心律失常药。 治疗量对Vmax 无明显影响。该药延长心房肌、心室肌、房室结和浦氏纤维的APD和ERP，降低窦房结及浦氏纤维的自律性，并通过b受体阻断作用减慢房室传导。可用于各种心律失常，包括心房纤颤、心房扑动、室上性心动过速、预激综合征伴发的室上性心动过速、室性早搏、室性心动过速、心室纤颤以及急性心肌梗死并发严重心律失常者。不良反应发生率较低，静脉注射后短时间内可出现症状性窦房结功能异常及心功能不全。 过量时可明显延长Q-T间期，少数可引起Tdp。低血钾的病人、肾功能低下者, 有遗传性长Q-T综合征者慎用。

溴苄胺  Bretylium

Bretylium延长心室肌和浦氏纤维的APD和ERP，对自律性以及传导无明显影响。静脉维持输注可以用于治疗心室纤颤和预防其再发作。给药初期，可能促进NA的释放并抑制其再摄取，但较少引起高血压或心律失常。口服给药生物利用度较低（约35%）。长期用药后，由于耗竭交感神经递质而可能发生低血压。该药主要以原型经肾脏排泄，肾衰病人需要减慢静脉滴注速度。本药很少发生Tdp。

四、Ⅳ类药钙拮抗药

本类药主要阻滞钙通道，作用于慢反应细胞，如窦房结和房室结。减慢心率、降低房室结传导速率，延长ERP。 钙拮抗药中，只有维拉帕米（verapamil）、地尔硫卓（diltiazem）在治疗浓度时可以阻滞心肌细胞的钙通道用于心律失常的治疗。与b阻断药不同，目前尚未证实钙拮抗药能够降低心肌梗死恢复期病人的死亡率。

维拉帕米  Verapamil

【药理作用】 Verapamil阻滞心肌细胞膜钙通道，抑制钙内流，使慢反应细胞如窦房结及房室结4相舒张期去极化速率延缓而降低自律性，并抑制动作电位0相上升最大速率和振幅，减慢房室结的传导速度，还能延长慢反应动作电位的不应期。

【体内过程】 口服吸收迅速而完全，有明显的首过消除，生物利用度仅10~20％。口服后2 h起作用，3 h血药浓度达峰值，维持6 h左右。静脉注射量为口服量的1/10，注射后0.5 min~1 min起效。约90％的药物与血浆蛋白结合，血浆t1/2为6 h～8 h，约75％经肾排泄。

【临床应用】 口服的主要适应证是预防阵发性室上性心动过速的发作以及减慢房颤病人的心室率。静脉注射用于终止阵发性室上性心动过速（现在已逐渐被更为安全的腺苷取代）。

由于该药不影响房室旁路的传导，而且由于抑制了房室结的传导，将可能有更多的心房冲动经旁路传入心室而增加心室率，甚至诱发室颤，因此本药禁用于预激综合征患者。

【不良反应】  静脉注射的主要不良反应是低血压，特别是室性心动过速的病人误用了该类药物，更易发生低血压。如果注射速度过快还可引起心动过缓、房室传导阻滞及诱发心力衰竭，多见于与b阻断药合用或近期内用过此药的患者。

【药物相互作用】 与b阻断药合用，因均可抑制心肌收缩力，减慢心率和传导，有产生心脏停搏的危险。因能抑制digoxin经肾小管排泄，故合用时应减少digoxin的用量。

地尔硫卓  Diltiazem

Diltiazem的电生理作用及应用与verapamil相似， 但其减慢心率的作用较弱。口服后，也有明显的首过消除。 主要用于室上性心律失常，如阵发性室上性心动过速及频发性房性早搏，对阵发性心房纤颤亦有效。口服时不良反应较小，可见头昏、乏力及胃肠不适等，偶有过敏反应。

五、其他类药

腺苷  Adenosine

【药理作用】Adenosine为一天然核苷酸，通过激活adenosine受体（A受体）而产生作用。在心房、窦房结及房室结，adenosine通过与A1受体结合而激活Ach敏感的钾通道，使K+外流增加，缩短APD，使心肌传导组织细胞膜超极化而降低自律性。Adenosine还能抑制Ca2+内流，延长房室结的ERP、减慢房室传导以及抑制交感神经兴奋引起的迟后去极，从而发挥抗心律失常作用。

【体内过程】体内消除迅速，起效快而作用短暂。由于在许多细胞中存在载体介导的再摄取（包括内皮细胞），并进一步被腺苷脱氨酶代谢，使其t1/2极短，只有数秒钟。故该药的静脉注射速度要迅速，否则在其到达心脏之前可能已被消除。

【临床应用】静脉注射用于暂时减慢窦性心率以及房室结的传导，终止阵发性室上性心动过速。以及少数迟后去极引起的室性心动过速。静脉注射ATP有时也能产生与腺苷类似的作用。

【不良反应】 不良反应极短暂，有时可有呼吸困难、胸部不适、眩晕等。可见暂时的心脏停搏，通常持续仅<5 s，但这也可能是其产生作用的方式之一。由于它导致不均一性地缩短心房的动作电位时程，偶然会引起心房纤颤。

药物的合理用药

一般来说抗心律失常药物的治疗安全范围较窄，有致心律失常作用，甚至致死。故心律失常的治疗主要应针对原发病，去除心律失常的诱因。决定采用抗心律失常药物治疗之前，需要斟酌其利弊。另外一些非药物疗法，如用起搏器，心脏复律，导管消融术和外科手术等也可以用于治疗某些心律失常。

1．去除诱发心律失常的因素

导致心律失常的诱发因素一般包括缺氧、电解质紊乱（如低钾）、心肌缺血、药物如cardiac glycoside，茶碱类（是多发性房性心动过速的常见原因，减少用药剂量通常可以中止发作）等。注意Tdp不仅可以由抗心律失常药物所引起，也可由抗组胺药（特非那定、阿司咪唑）、抗生素（红霉素）、抗寄生虫药（喷他脒）、抗精神病药（硫利哒嗪）等药物引起。去除诱发因素是最基本的抗心律失常治疗措施。

2．明确治疗目的，合理用药

心律失常抑制实验指出：心肌梗死病人出现室性早搏可能是室颤引起猝死的先兆，虽然IC类药物如flecainide可以抑制室性早搏，但用药后病人的死亡率却是安慰剂的2～3倍。可能是这些药物引起显著的传导减慢导致致命的折返性室性心律失常之故。因此，只有当心律失常有明显症状时，才可考虑应用抗心律失常药治疗，特别是长期给予抗心律失常药预防心律失常的再发是危险的。研究表明，抗心律失常药物中，只有b受体阻断药以及amiodarone在长期治疗中可以降低死亡率。另外应根据治疗目的不同，合理选择药物。如心房纤颤的治疗，若以减慢心室率为目的，可采用抑制房室结传导的药物如cardiac glycoside、verapamil、diltiazem、b受体阻断药；若以转律为目的，可用quinidine、flecainide和amiodarone；如果是无症状的房颤，可不予以治疗。 药物的选择还需要考虑病人有否器质性心脏病、心脏病的类型及程度、用药前心电图的Q-T间期如何、传导系统有否障碍、是否存在心脏以外的疾病等。

3．减少不良反应 

由于抗心律失常药能够引起心律失常，且甚至是致命的。因此，必须鉴别哪些是药物引起的心律失常，以决定是否需要继续用药。明确心律失常的诊断，对正确选药也是极为重要的，如室性心动过速的病人应用verapamil，不仅无效，而且可能导致心力衰竭。一些抗心律失常药的不良反应与药物浓度有关，因此监测血药浓度，随时调整用药剂量可以避免发生严重的不良反应。此外，还要注意药物有否活性代谢产物、血浆蛋白结合情况如何等，这对正确解释血药浓度是重要的。要注意病人有否禁忌症，如合并心力衰竭的病人用disopyramide，可能会使病情恶化。又如患有肺部疾病的病人，如用amiodarone将难以发现肺纤维化这一致命的不良反应。