大肠癌靶向治疗进入个体化时代

大肠癌靶向治疗进入个体化时代 作者：佚名      文章来源：科学时报      点击数：92      更新时间：2009-3-3 13:37:19      

孙燕 
中国工程院院士，中国癌症基金会副主席


沈琳 
教授， 北京肿瘤医院消化内科主任


叶颖江 
教授，北京大学人民医院外二科副主任

本期话题：60%大肠癌患者可获满意疗效
 
3月1日，中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会、默克雪兰诺联合在北京举办结直肠癌个体化治疗中国论坛。会议首次披露的一个与大肠癌发病相关的K-ras基因的调研数据显示，我国65.9%的大肠癌患者的基因型为野生型，通过目前最先进的K-ras基因检测结合个体化靶向治疗，约60%的K-ras野生型大肠癌患者可获得令人满意的治疗效果。
 
大肠癌高危人群
 
大肠癌是高危害的消化道恶性肿瘤，发病率已占到常见肿瘤的第四位。2008年大肠癌居上海市恶性肿瘤发病率的第二位。近年来，大肠癌发病率上升趋势十分明显，据统计，我国发病的上升速度远远超过2%的国际水平，直逼5%，每年新发病例高达40万，这其中很多都是30~40岁的中年人。
 
大肠由直肠、升结肠、横结肠、盲肠、降结肠等几个部分组成。大肠癌的发生与环境和个体因素密切相关。在环境因素方面，最重要的一个就是饮食习惯，长期食用高脂肪食物会造成大肠癌发病率升高。美国食物中脂肪含量为41%，日本的食物脂肪含量为12%。研究发现，日本人移民到美国之后的第二代和第三代，其大肠癌发病率和当地美国人是一样的，说明大肠癌与人种无关。另一个环境因素是肠道细菌，厌氧菌在大肠癌的发生中起着非常重要的作用，厌氧菌在肠道中存留时间越长，就越容易发病。第三就是化学致癌物亚硝胺等，喜食咸肉、火腿、熏制食物的人更易患大肠癌。第四个环境因素是土壤中缺钼或缺硒。
 
肠道腺瘤是大肠癌重要的癌前病变，80%的大肠癌是由大肠腺瘤演变而来，从腺瘤演变成癌大约需要5年以上的时间，通过内镜检出并摘除腺瘤，可使大肠癌的发生减少76%～90%。在遗传因素中，10%～15%的大肠癌是发生于一级亲属中患大肠癌的家族中，有大肠癌家族史的人群中腺瘤的检出率为21%～40%。
 
大肠癌高危人群包括：经常有肠道症状的人群，大肠癌高发区的中老年人，大肠腺瘤的患者，曾患过大肠癌者，大肠癌患者的家庭成员，遗传性非息肉性大肠病，家族性大肠腺瘤病，溃疡型结肠炎等。
 
目前手术治疗仍然是大肠癌唯一的根治手段，但是单纯的手术治疗对一些病人，特别是中晚期的病人还不足以达到完全根治的目的，还需辅助放射治疗和药物治疗。药物治疗包括传统的化疗和靶向治疗。靶向治疗是指抗肿瘤药物靶向性地与肿瘤的不同特异性靶标位点发生作用而杀死肿瘤细胞，靶向治疗对正常组织影响较小，是目前最理想的治疗肿瘤模式。
 
基因检测筛查势在必行
 
在长期的观察、临床治疗过程中，医学界逐渐发现，同样性别、同样的年龄，甚至同样分期的病人，用同样药物的时候，有的疗效好、有的疗效差，说明大肠癌患者存在个体差异。因此，只有同病异治、因人而宜，实施个体化治疗，才能针对不同类型的病人选择适合他们的药物，K-ras基因成为第一个可用于对大肠癌靶向治疗药物进行选择的生物标记物。
 
分子生物学研究发现，大肠癌发生与基因有关，如K-ras基因的点突变、生长抑制基因P53的突变、APC基因丢失、DCC基因突变等。近年来,国际医学界开展了大量有关K-ras基因的研究工作。
 
研究人员发现，K-ras基因就像我们体内一个“开关”，它在肿瘤细胞生长以及血管生成等过程的信号传导通路中起着重要的调控作用，正常的K-ras基因可抑制肿瘤细胞生长，而一旦发生突变，它就会持续刺激细胞生长，打乱生长规律，从而导致肿瘤的发生。
 
K-ras基因检测是目前医生了解大肠癌患者癌基因状况最直接、最有效的方法，在欧美等发达国家，K-ras检测已经成为大肠癌患者内科治疗前的必做常规检查。K-ras基因检测不仅可以帮助医生了解K-ras基因有没有发生突变，更重要的是它有助筛选出抗表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物治疗，实现对大肠癌病人的个体化治疗，从而达到良好的预后，延长患者生存期，同时大幅减少不必要的治疗费用和毒副作用。
 
K-ras基因分为正常状态（称为野生型）和异常状态（突变型）两种类型。一项多国科学家参与的大型III期临床试验（CRYSTAL）研究表明，对于K-ras野生型转移性结直肠癌患者，一线接受西妥昔单抗（爱必妥）联合化疗有效率达59%，肿瘤进展风险下降了32%，整个的疾病控制率将近90%左右，无疾病进展生存期也大大延长。75个国家已批准爱必妥用于治疗大肠癌。
 
从目前全球的检测结果来看，60%左右的大肠癌患者的K-ras基因为野生型，我国近40家检测中心已完成K-ras基因检测近1000例，其中65.9%为野生型。K-ras基因检测的意义在于，如果大肠癌患者的K-ras基因为野生型的话，通过个体化的综合治疗方案，在化疗基础上加爱必妥靶向治疗药物，60%左右的大肠癌患者可获得良好的治疗效果。
 
早期发现非常关键
 
国内外大量临床实践表明，通过三级预防可有效降低肿瘤的发病率和致死率。癌症的一级预防是指消除或减少可能致癌的因素，防止癌症的发生；二级预防的目的是减少癌症的死亡率，早期发现，早期诊断，早期治疗；三级预防是对症治疗，改善生存质量，减轻痛苦，延长生命。
 
大肠癌早期多无任何症状体征，当出现便血、贫血、乏力、体重减轻等症状时，患者大多是中晚期了。由于大肠癌早期症状不明显，出现症状后也是往往数分周到数月后才到医院就诊，多数大肠癌在明确诊断前被耽搁3~6个月，而且被误诊为肠炎、痔疮、肛瘘等疾病的患者不在少数，这样便使得很多患者错过了最佳的治疗时机。
 
虽然大肠癌早期是没有什么症状的，但是有些人可能会出现大便习惯的改变。如原来大便很正常，突然出现便秘或者腹泻；或者是原来经常便秘，最近突然一段时间出现腹泻；大便里有血也需要特别注意。另外，出现腹部的胀痛，实际上出现这种胀痛的时候肿瘤已经长得比较大，引起了肠道的狭窄，出现一些症状。其他还有一些非特异性的，各种各样的腹部不适都有可能是大肠癌的症状。如果出现进行性消瘦、肠梗阻、大量出血等症状，大多都是大肠癌的中晚期了。因此，早期发现对于结直肠癌的病人来讲是非常关键的。
 
三级预防对大肠癌来说同样十分重要。人们应避免长期进食高脂肪的食物，多食富含纤维的食物，保持大便通畅。多食用新鲜蔬菜、水果、大蒜、茶叶等，适当补充维生素。积极预防癌前病变，对有肠道息肉，尤其是肠道息肉家族遗传性患者，须及早切除。对有癌瘤遗传易感性和癌瘤家族史的人群应定期进行癌前病变普查，以期尽早发现是否患有大肠癌。
 
即使是刚切除大肠癌原发病灶的患者，也并不意味着从此高枕无忧，因为大多数病人5年内会出现复发转移，病情分期越晚者复发转移的风险越高，早期检测K-ras可以及时了解该基因的状态，从而了解到病人的复发转移风险，为将来选择最佳治疗作好准备。K-ras基因检测简便易行，北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院消化内科、北京协和医院肿瘤内科等国内多家医院均可以进行检测。