盐酸伊伐布雷定片

盐酸伊伐布雷定片

注册类别：原料，片剂（化药3.1类）

专利与保护情况：经查询，本品有中间体合成（已授权）和晶形专利（尚未授权），而无化合物专利，我公司能避开专利。

项目介绍：

【适应症】用于治疗伴有正常窦性心律、对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛的对症治疗。

【药　　理】心绞痛是冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧所引起的临床综合征。对于急性发作的心绞痛通常采用舌下含服硝酸甘油缓解症状，而稳定性慢性心绞痛多采用β-受体阻滞剂进行治疗。临床研究发现，心脏病患者的死亡率与患者心率成明显的正相关，并且心率是一项独立的影响患者存活的因子。临床流行病学和实验室研究均发现患者静息心率与冠心病患者的预后、动脉粥样硬化具有相关性。因此控制（降低）患者的心率成为心脏病患者一项重要的治疗措施。

研究发现抑制心脏去极化期If离子通道可以显著地延长心脏动作电位的时间间隔，降低窦房结的节律性，从而降低患者的心率。伊伐布雷定正是这样一个具有很高选择性的If抑制剂。动物和人体试验均显示伊伐布雷定能够降低静息心率和运动心率 。Carom就伊伐布雷定对心脏电生理参数的影响进行了研究。结果显示：本品可以剂量依赖性地降低心率，但对QTc、PR间期、QRS间期没有作用，也不影响心房、房室结、希氏一浦肯野纤维系统、心室的传导性和不应期等参数。动物实验的研究显示，伊伐布雷定能够有效地改善运动引起的心肌缺血和由此产生的心肌抑顿，其作用能被快速起搏取消，这说明伊伐布雷定是通过降低心率来改善心肌缺血。较低的心率对心肌缺血的益处可以由以下两点解释：一方面心率降低使心肌耗氧量下降；另一方面心率降低能延长心脏舒张时间，改善冠状动脉灌注。Co．1in等的研究证实，伊伐布雷定能剂量依赖性地增加心脏舒张时间，降低心肌耗氧量，心肌耗氧量与心率呈线性关系。

【临床应用】本品目前已在欧洲各国上市，用于治疗禁用或不耐受β受体阻断剂、窦性心律正常的慢性稳定型心绞痛患者的对症治疗。大规模的临床研究显示：伊伐布雷定具有良好的抗心绞痛和心肌缺血的作用，并且具有良好的安全性。5和7.5mg本品一日2次用药显著降低了心绞痛的发作，24小时内一日2次给药疗法显示出一致的疗效。在至少治疗1年的患者（713例）中，心率持久降低，停药后未出现反弹。而且未发现对葡萄糖或血脂代谢的影响。

在与β受体阻滞剂阿替洛尔的抗缺血和抗心绞痛作用的对比研究中，939例稳定型心绞痛患者随机接受伊伐布雷定5 mg(2次／d，4 周)，然后改为7．5 mg或10 mg(2次／d，12周)；或者阿替洛尔50 mg(1次／d，4周)，然后改为100 mg(1次／d，12周)。患者分别于随机分组时，第4周末，第16周末接受平板运动试验。第4周时伊伐布雷定组(5 mg，2次／d)总运动时间增加(64．2-1-104．0)s，阿替洛尔组增加(60．0-1-114．4)s；第16周末伊伐布雷定组总运动时间分别增加(86．8±129．0)s(7．5 mg 2次／d)和(91．7±118．8)s(10 mg，2次／d)，阿替洛尔组(100 mg 1次／d)增加(78．8-1-113．4)s。研究表明，伊伐布雷定的抗缺血和抗心绞痛作用与阿替洛尔相当。

伊伐布雷定通过降低氧耗量恢复缺血心肌的氧供需平衡。并且明显延长舒张期时间和保持运动期间的冠状动脉扩张，提高冠状动脉灌注和对心肌的氧供。这些机制协同作用增强抗缺血效果。本品无负性变力性作用，可安全用于左室功能不全或心力衰竭的患者。不同于β受体阻滞剂，本品保持心脏对运动的适应性，例如冠状动脉扩张和左室收缩增强。在动物模型，恢复顿抑心肌的左室收缩功能不全。本品无外周血管作用，适用于外周动脉闭塞性疾病或Raynaud综合征合并心绞痛的患者。保持左室的舒张可能用于心力衰竭，尤其舒张功能不全的患者更为有利。

用药方法：起始剂量为5mg，每天2次。连续给药3～4周后，根据治疗反应的情况可将剂量上调至7.5mg。如果在治疗期间患者静息心率低于50次/分钟或出现心率过慢相关的运动症状（如头晕、疲劳或低血压等）时，应下调用药剂量（2.5mg，BID）。如果心率持续低于50次/分钟或心动过慢症状时，必须停止服药。

【规格】5mg,7.5mg

国外上市情况  施维雅公司（Servier）的伊伐布雷定（ivabradine，Procoralan）日前获得欧洲药品管理局（EMEA）的批准，用于禁用或不耐受β受体阻断剂、窦性心律正常的慢性稳定型心绞痛患者的对症治疗。本品是首个选择性特异性If抑制剂，此次获得了27个欧盟国家的批准。

本品为薄膜包衣片，共有5和7.5mg 2种剂量，未来几个月内将在欧盟上市。

市场前景：

伊伐布雷定是由法国施维雅公司开发的第一个选择性和特异性If通道阻滞剂，具有单纯的降低心率作用，用于治疗伴有正常窦性心律、对b受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛的对症治疗。目前已在欧洲多个国家上市，商品名Procoralan®。

本品是过去20年内心血管疾病治疗中最显著的进展之一。本品是首个纯粹的降心率因子，选择性作用于窦房结，而对心内传导、心肌收缩力或心室复极化无影响。

本品在降低心率方面显示出疗效和显著的剂量依赖性，这反映出心率-收缩压乘积的降低导致了心肌耗氧量的减少。4项纳入3222例慢性稳定型心绞痛患者的双盲对照的临床研究采用标准运动耐受测试评估了本品的抗心绞痛和抗缺血疗效。5和7.5mg本品一日2次用药显著降低了心绞痛的发作，24小时内一日2次给药疗法显示出一致的疗效。在至少治疗1年的患者（713例）中，心率持久降低，停药后未出现反弹。而且未发现对葡萄糖或血脂代谢的影响。

伊伐布雷定治疗慢性心绞痛与阿替洛尔有同效，montral心脏研究所的jean-claudetardif博士及其同事比较了伊伐布雷定和β-阻断剂阿替洛尔对939例稳定性心绞痛患者运动能力的影响，并将研究结果发表于12月的《欧洲心脏杂志》上。作者报告，由基线至治疗4个月时，伊伐布雷定治疗组患者的平均总运动持续时间（在低谷药物浓度）增加了86.8秒(7.5mg每日2次)和91.7秒(10mg每日2次)，而阿替洛尔(100mg每日1次)治疗组患者的平均总运动持续时间增加了78.8秒。在峰药浓度时，平均总运动持续时间在伊伐布雷定7.5mg每日2次、伊伐布雷定10mg每日2次和阿替洛尔100mg每日1次治疗组分别增加了93.8秒、99.8秒和108.9秒。这些差异之间无统计学显著性。所有治疗组的每周心绞痛发作次数均减少，长效硝酸盐使用也减少。与伊伐布雷定相关的最常见的不良药物反应是视觉症状，主要表现为在视野的有限区亮度增加。这些症状是暂时的，不影响患者活动。作者总结说，治疗稳定性心绞痛患者，伊伐布雷定与阿替洛尔有同样效果。