杀死癌细胞

把冰球外面的凝胶剥去，剩下一个直径7厘米的“冰雹”，如果真正用于治疗，被冰球封住的就会是肿瘤。

新型冷热刀

如何消灭癌细胞？化疗、放疗、靶向药物、切除……科学家们面对癌症简直是使出了吃奶的劲儿，结果往往是费力不讨好。众多实验室都在绞尽脑汁研制各种新方法来抗击癌症，其中有一家给癌细胞发明了一种“刑具”，让其先上冰山再下火海，最后被活活折磨死。

这个实验室叫做低温生物医学技术与仪器实验室，隶属于中国科学院理化技术研究所。实验室里有所有工科实验室的做派，摆满各种仪器，看似凌乱不堪，研究者习惯于从混乱之中寻找秩序。一台叫做“微创冷热聚能刀”的柜式仪器是实验室的主角，俗称“冷热刀”。

仪器的主机连着一台电脑，背后接着液氮瓶、水瓶，还伸出两根钢管和两根塑料管，一起通向两个探针，这探针就是冷热刀。“液氮通过导管来到针头，给癌细胞降温，然后再用水蒸气升温，等一下就能看到探针发威了。”博士生孙子乔说这话时带了点神秘色彩，烧杯中是她昨天调制的3种不同浓度的四氧化三铁纳米颗粒的明胶溶液，探针就插在烧杯的中心。

按下“开始”键，随着一阵轻微的声音，机器开始工作，不一会儿导管上就凝结了霜花，烧杯中心出现白色冰球。冰球越长越大，导管上的霜花也越来越厚，轻轻一碰就会浮起、融化。30分钟后，瓶里的液氮耗尽，仪器通过导管输入水蒸气，冰球中心开始融化。孙子乔将探针拔出，实验就结束了。“基本上给病人杀灭肿瘤的过程也大致如此，只不过更复杂一些。”她把冰球外面的凝胶剥去，剩下一个直径7厘米的“冰雹”，如果真正用于治疗，被冰球封住的就会是肿瘤。

“这个实验模拟了冷刀在人体内‘冻死’癌细胞的过程。凝胶是模拟人体组织的最好材料，冰球相当于在肿瘤中生长，我们看看不同浓度的纳米溶液对冰球的生长会产生多大影响。”实验室主任刘静研究员告诉记者，“冷热刀的工作原理和氩氦刀有些类似，但又不尽相同。”

氩氦刀已经被医院使用，是实施低温外科手术必不可少的工具。它于1994年在美国研制成功，1999年被列入美国全民医保公费报销项目，1998年进入中国市场。它通过一种微创方式将冷探针（俗称“冷刀”）插入到恶性肿瘤部位，然后在600个大气压下将氩气突然释放进入低压区，在刀尖产生超低温。

在这个过程中，刀尖会形成一个椭圆形的冰球，覆盖肿瘤所在部位。“癌细胞被损毁的关键就是细胞内冰晶的形成。”随着温度急剧降低，细胞内的水分快速凝结成冰晶，结晶会通过细胞之间的桥梁延伸到所有的组织细胞，产生多米诺骨牌效应，使细胞发生不可逆的损伤。“这就像玻璃杯中的水结冰有可能撑破杯子一样，冰晶会撑破细胞膜导致细胞死亡。”刘静说。

等到将癌细胞冻死后，再在刀尖急速释放氦气，快速将冰球解冻。目前临床使用的氩氦刀调控温度范围为-170～20℃。在这个过程中，病人只需切开一个微小的伤口。低温还具有麻醉镇痛、止血以及防止肿瘤扩散等优点，副作用远低于放疗和化疗，被称为“绿色疗法”，用于各种癌症的治疗。根据多项涉及数万病例、数百个治疗中心，历时十几年的临床统计表明，利用该方法取得的前列腺癌治愈率超过90%，是临床实践方面十分成功的例子。

然而，氩氦刀也存在各种不足。“比如机器要制造600个大气压，一开机就轰鸣震天，而且氩气和氦气均属稀有气体，在大气中含量特别少，虽然少数天然气矿藏有出产，但是成本很高，使得手术费用不菲。我们采用的原料是液氮和水，成本低很多，而且是常压下工作，噪音很小。”刘静的同事周一欣研究员告诉记者。

而以往氩氦刀所实施的升温，实际上只是将组织复温到20多摄氏度，仅供刀头周围的冰晶融化，以便将探针拔出，尚未达到真正的热疗效果。“需要将温度维持在43℃一定时间，才能更有效地杀死癌细胞。”刘静说。

而癌细胞并不是那么容易就缴械投降的，如果没被斩草除根，随时都会存在卷土重来的危险。“为保险起见，我们决定各取所长，将冷热疗法结合起来击败肿瘤。”在这种思路下，实验室这台“微创冷热聚能刀”诞生了，最低温度达-180℃，最高温度可达70～100℃。“这从真正意义上实现了高温，骤然增温会使组织瞬间破裂，就好比在冰冻后的玻璃杯内倾倒沸水时，会使玻璃瓶炸裂一样。”刘静说，“这样的杀伤力对癌细胞是致命的。”

加载纳米颗粒

刘静是实验室的灵魂，他的凝聚力在于他的大脑。1999年，他刚刚30岁就入选了中国科学院的“百人计划”，从美国普渡大学回来后直接成为中国科学院的研究员，周一欣对他的评价是:“背景复杂，涉猎广泛，思维极其发散。”学生们对他的崇拜发自内心，有人在博客上写道:“导师出版的著作中有两本已分别是该领域的权威著作，《生物传热学》是生物传热研究人员的必读之作，《微米/纳米传热学》更是6年之内再版4次。导师工作很辛苦，中午几乎从来不休息，晚上很多时候工作到凌晨两三点，看样子我们这辈子是赶不上了。”学生们常常感慨，导师写作《生物传热学》的时候，刚从清华大学博士毕业不到一年。

他经常对学生说:“任何时候都不要做重复的事情，要做就做新的。”对于这样一个活跃的大脑，在冷热治疗技术中加入纳米颗粒，似乎是水到渠成的事情。之前的学科背景让他对微传热领域了如指掌，再加上对医学纳米科学的认识，促使他2003年开始让学生来试试这个方向是否可行。

结果出乎意料的好。加入纳米颗粒后，不管是在降温时间、降温幅度，还是降温范围，都得到了良好的提升，这让他很兴奋，遂指导更多学生加入其中，并在随后的数年时间内逐步酝酿形成“纳米冷冻治疗学”这个崭新的学科概念。

从海军总医院和煤炭总医院氩氦刀肿瘤治疗中心那里，他们得知医生到底需要什么，氩氦刀究竟在哪些方面需要改进。比如，冰球是椭圆形的，但是各种肿瘤奇形怪状，怎样才能让冰球覆盖整个肿瘤组织，没有漏网之鱼？再比如，医生想从屏幕上看得更清楚，需要用什么来擦亮眼睛？

刘静希望通过加载纳米颗粒来解决这两个问题，“纳米颗粒是金属，传热效果远远高于水和组织，所以加载了纳米颗粒之后，癌细胞结成冰核的概率和结冰量都显著增强，冷冻速度明显加快，生长的冰球更大，具有更强的杀伤作用”。此外，由于冷刀加热迅速，能够在30秒内将周围深度冻结的组织融化，方便探针灵活地拔出，增加了治疗的灵活性。他说:“可以在只穿刺一次的情况下，实现较大范围的冷却及加热的作用。比如，对于一个狭长形状的肿瘤，我们可以先穿刺到底部，形成一个冰球，然后将探针往回移动，再形成一个冰球，同理可以再形成更多冰球，像糖葫芦一样。这样一来，只需一个探针，就可以完成以前需要插入很多枚探针的任务，减少了病人的创口。”

至于成像问题，虽然随着一系列医学影像技术，诸如磁共振成像、计算机断层、超声成像以及光学成像技术在低温外科领域的推进，深入人体内部的冰球得以在屏幕上显示出来，临床医生可以“看着”冰球生长和消融，从而调控冷冻手术的进程，然而，因为技术的原因，医生们眼前的影像总是不够完美，图像不够清晰，分辨率和对比度不够理想，三维动态成像存在困难等等，这些都是棘手的问题。

观测不精确容易导致手术成功率不高，如果冰球不能完全覆盖肿瘤区域，就会有癌细胞残留，日后造成更严重的复发;如果冰球生长过大，侵入了周边的正常组织，又会对健康组织产生不必要的杀伤。“所以，在过去许多场合，冷冻治疗实际上主要用于皮肤表面等易于观察和实施手术的部位，而对于那些不易检测的部位，则尝试不多。而纳米颗粒可以充当增敏剂，能够提升传统成像方式的精度和质量，这样一来，手术过程就能够得到更有效的控制。”刘静说。

他还希望通过纳米颗粒来加载药物，带到肿瘤部位，当肿瘤细胞在冷热夹攻下细胞膜被破裂后，再大举攻入，将残留的癌细胞斩尽杀绝，不留活口。但是，“这个研究还在进展阶段，目前只是我的设想”。

他总是有很多设想，并一个个将其在实验室里转变成现实，但是这些基础研究何时才能真正应用于临床？微创冷热聚能刀在综合性能上显著超越国外进口的氩氦刀，但是在转化为产品的过程中颇为曲折，与合作厂商江苏扬州亚华生物科技发展有限公司的产业化工作也还在不断推进中。刘静说:“走向临床是一个艰难的过程，到目前为止还是未知数。但是一旦用于临床，将给患者带来更多的希望。”■