儿童抗生素相关性腹泻病的研究现状2009

儿童抗生素相关性腹泻病的研究现状2009 抗生素相关性腹泻（antibiotic associated diarrhea，AAD）主要是指使用抗生素后导致肠道菌群紊乱而引起的腹泻，同时也包括抗生素本身的毒副作用导致的腹泻。近年来由于抗生素广泛使用，甚至滥用，AAD有明显增多，而临床医师又容易忽视该问题。现就近5年有关儿童AAD作一综述。
    1  抗生素相关性腹泻的病因和发病机制
    抗生素相关性腹泻的病因、发病机制复杂，目前尚未完全清楚。
    1.1  肠道菌群紊乱
    目前多数研究者认为，抗生素的使用破坏了肠道正常菌群，是引起腹泻最主要的病因。抗生素会破坏肠道正常菌群，引起肠道菌群失调。Ⅰ度失调是抗生素抑制或杀灭一部分细菌，而促进了另一部分细菌的生长，这就造成了某些部位的正常菌群在组成上和数量上的异常变化或移位，在诱发原因去掉后可逆转为正常比例；Ⅱ度失调是不可逆的比例失调，在Ⅰ度失调基础上菌群由生理波动转为病理波动；Ⅲ度失调表现为原来的正常菌群大部份被抑制，只有少数机会菌逐渐成为优势状态。肠道菌群紊乱时益生菌数量明显下降，条件致病菌数量异常增多，肠道粘膜屏障损伤［1］，消化吸收代谢受到影响，从而导致AAD。总之，抗生素使肠道菌群紊乱是AAD发生和发展的基础。
    1.2  抗生素干扰糖和胆汁酸代谢
    抗生素的使用，肠道生理性细菌明显减少，使多糖发酵成短链脂肪酸减少，未经发酵的多糖不易被吸收，滞留于肠道而引起渗透性腹泻；抗生素应用后使具有去羟基作用的细菌数量减少，特别是具有7α去羟基功能的细菌数量很低时，致使鹅脱氧胆酸的浓度增加，强烈刺激大肠分泌，常继发分泌性腹泻。
    1.3  抗生素的直接作用
    抗生素所致的变态反应、毒性作用可直接引起肠粘膜损害和肠上皮纤毛萎缩，引起细胞内酶（双糖酶）的活性降低，从而导致吸收障碍性腹泻；某些抗生素（如大环内酯类）是胃动素受体的激动剂，而胃动素为胃肠肽，可以刺激胃窦和十二指肠收缩，引起肠蠕动改变，导致腹泻、肠痉挛和呕吐［2］。
    婴幼儿胃酸度低，免疫系统发育不完善，血清免疫球蛋白和胃肠分泌型IgA较低，补体水平低，对外界环境变化耐受力差，使用抗生素后容易发生AAD［3］。低胎龄、低体重、低日龄为导致住院新生儿发生AAD的危险因素［4］。此外，抗生素的种类、剂量、使用时间以及基础病也是发生AAD的重要影响因素，免疫抑制、肠道损伤性检查、外伤手术、鼻饲等也与AAD的发生有关。
   2  AAD的临床表现
    AAD以腹泻为主要表现，其临床症状可轻可重。轻型患者仅表现解稀便2～3次/d，持续时间短，没有因腹泻而发生中毒症状，该型属于Ⅰ度～轻Ⅱ度肠道菌群失调，易被临床医师忽视。中等型患者肠道菌群失调在Ⅱ度和Ⅱ度以上，临床腹泻次数较多，可以合并肠道机会菌感染（如变形杆菌、假单胞菌、非伤寒沙门菌等），大便可出现红、白细胞，值得注意的是该型易被诊断为感染性腹泻而不断使用大剂量广谱抗生素，其结果导致抗生素与腹泻形成恶性循环，病情发展。重型患者指在严重肠道菌群紊乱基础上往往继发有特殊条件致病菌感染（如难辨梭状芽胞杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌等），其临床症状重，常腹泻水样便10～20次/d，假膜性肠炎（PMC）大便中可见漂浮的假膜，可伴发热、腹部不适、里急后重。少数极其严重者（如爆发性结肠炎）除有腹泻外还可发生脱水、电解质紊乱、低蛋白质血症或败血症等，甚至出现中毒性巨结肠而表现高热、恶心呕吐及肠鸣音减弱，胃肠功能衰竭，此时腹泻可能停止，也可能发生肠穿孔［5］。
    AAD严重程度与下列因素有关：（1）抗生素使用时间越长、联合使用抗生素种类越多，腹泻的发生率越高，高级广谱抗生素种类越多，引起腹泻的危险性越高；（2）医疗操作、检查和各种治疗措施，特别是有肠道损伤性检查、治疗措施越多，引起AAD发生的机会越大；（3）大便常规及普通培养的非特异性可使本病早期被误诊为一般的肠炎或菌痢，继续使用原先药物或加用针对杆菌的抗生素从而使腹泻加重。是否继发有病原感染和何种病原感染也是决定AAD严重程度的主要因素。
    3  AAD的实验室检查
    3.1  大便常规检查
    一般病例无异常发现，较严重的病例可出现白细胞或红细胞，继发霉菌感染时也可直接发现病原。
    3.2  肠道菌群失调的检查
    使用抗生素后肠道菌群紊乱是发生AAD的基础，因此针对肠道菌群紊乱的检查是诊断AAD的基本检查。这类检查包括：（1）大便直接涂片革兰染色观察法。该法可以估计总细菌数和观察各类细菌组成比例的大致情况，并由此判断肠道菌群紊乱程度。该方法简便快速，可直接发现肠道细菌量是否改变，革兰阳性菌与阴性菌的比例是否失调，球菌和杆菌的比例是否失调，有无真菌。因此涂片检查与培养结果对判断AAD有一定的帮助，可提供临床参考［6］。（2）肠道各种细菌定量培养法。选择不同的培养基和不同方法对肠道细菌进行培养并计数和判断菌群比例，但培养法费时费力且只能培养部分肠道细菌，不可能对肠道各种细菌进行培养计数。近年不断兴起和逐渐开展使用的分子生物学技术检测分析肠道菌群为诊断肠道菌群紊乱和AAD提供了快速、准确的检测方法，如PCR变性梯度凝胶电泳（PCRDGGE）、PCR温度梯度凝胶电泳（PCRTGGE）、基因芯片等［7］。
    3.3  针对继发细菌感染的特定检查
    为确定AAD有无机会菌（如变形杆菌、克雷伯杆菌、沙门菌等）感染，应将患者的粪便作厌氧菌培养以获得机会菌优势生长的证据，尤其对怀疑PMC的病例应至少送2份粪便标本。大便厌氧培养对难辨梭状芽孢杆菌（CD）检出率较低，约为68.2%，靠培养方法来诊断难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻（CDAD）很困难。确诊CDAD通常需要采用组织培养法（CCNA)。CCNA可以检测出低至1 pg的毒素，被公认为是检测难辨梭菌毒素的金标准，但是CCNA费时且复杂，故在临床实施困难。目前检测大便CD毒素A、B则成为快速诊断CDAD的主要手段。临床上广泛采用酶联免疫法（ELISA）检测腹泻患者CD毒素A、B。ELISA 毒素A+B在大便培养结果出来前，具有100%特异性和敏感性，可以作为快速、可靠的检测方法［8］。随着分子生物学技术的发展，还可采用实时PCR技术检测CD，其敏感性和特异性分别为93.3%和97.1%，需要时间不超过4 h，符合快速、准确、定量的诊断要求，可望成为一种理想的检测方法运用于临床［9］。探针技术在未来可望能提供简单、特异的临床常规检查AAD的技术手段。
    3.4  其他相关检查
    多数AAD结肠镜检查并无特异性，但在PMC患者可见病变遍布全结肠，少数仅累及乙状结肠或直肠，偶有侵犯小肠；肠壁附有2～5 mm大小的斑块状假膜，有时可融合成更大的黄白色或黄绿色假膜，其间粘膜完整，外观可正常，也可红肿，脆性增加。需特别指出的是在对危重患者进行肠镜检查时，有引起肠穿孔等严重并发症的危险。PMC患者行腹部立位平片时见结肠扩张、结肠壁明显水肿、结肠袋扭转，偶在侧面见到假膜突起。腹部CT可见结肠壁增厚，可达10～15 mm，形成特征性的“手风琴征”。
    4  AAD的诊断
    4.1  无腹泻患儿诊断
    在使用抗生素后发生腹泻并能排除基础疾病或其它相关原因所致的腹泻，此情况均要考虑AAD诊断；若同时有肠道菌群紊乱证据，则诊断AAD基本成立。
    4.2  腹泻患儿诊断
    抗生素使用后出现严重腹泻，不但有肠道菌群紊乱证据，而且出现大量机会菌变为优势菌或检出特殊病原菌（CD、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌）感染证据也是诊断AAD的有力证据。
    5  AAD治疗
    5.1  立即停用抗生素或调整抗生素
    大约22%的病例在停用抗生素后3 d内临床症状缓解。
    5.2  补充益生菌，恢复肠道正常菌群
    AAD主要是由于肠道菌群紊乱所致，因此可采用益生菌制剂来恢复肠道正常菌群，通过改进肠道屏障功能和免疫刺激作用来健全保护机制，通过合适的、恰当的免疫反应（免疫调节和免疫耐受）来维护宿主健康［10］，临床应用收到良好效果［11］。常用益生菌包括：双歧杆菌、乳杆菌、嗜热链球菌、酵母菌等的制剂，此外合生元和益生元也有相同或类似作用。
    5.3  加强对症支持治疗
    　　维护水、电解质及酸碱平衡，必要时可输注白蛋白或血浆等。静脉丙种球蛋白可针对CD毒素A和B，可用于严重病例和复发病例［12］。
    5.4  保护肠道粘膜
    补充锌等微量元素，避免肠道进一步损伤。
    5.5  针对AAD中特殊细菌感染治疗
    以CD感染引起的腹泻（CDAD）的治疗较为困难。对于中度以上及症状持续的患者，予口服甲硝唑或万古霉素，但甲硝唑或万古霉素有停药后多次复发现象以及本身也可以引起难辨梭菌性肠炎的问题。最近受较多关注的有以下两个新药［13］：一是硝唑尼特（nitazoxanide），对难辨梭菌有较强的体外活性且口服给药肠道内浓度高。另一个药物tolevamer，是一个阴离子聚合物，作用机制是结合难辨梭菌毒素A和B。目前正在研究中的治疗CDAD的药物还有雷莫拉宁（ramoplanin）、OPT80、rafalazil、CD毒素A和B的单克隆抗体等。Sougioulitzis S等［14］报道用CD毒素A、B制成疫苗治疗复发的CDAD病人。对于念珠菌感染给予制霉菌素、氟康唑等治疗。
    6  AAD的预防
    6.1  严格掌握使用抗生素的指征
    杜绝滥用抗生素是预防AAD的关键。
    6.2  选用对肠道菌群影响较小的药物
    使用抗生素宜根据患儿具体病情尽量选用窄谱或AAD发生率低的抗生素。
    6.3  使用微生态制剂预防AAD
    Szajewska H等［15］研究显示使用益生剂使发生ADD的风险从28.5%降低到11.9%，使用益生剂后平均每7个接受抗生素治疗的儿童中只有不到一个儿童发生ADD。Johnston BC等［16］大量文献回顾分析也有相同结论。双歧杆菌、嗜热链球菌、乳杆菌、蜡样芽孢杆菌、屎肠球菌、布拉酵母菌（Saccharomyces boulardii，S.boulardii）等被研究证实能预防ADD，尤其S.boulardii近来受到重视［17，18］。有研究认为S.boulardii是根治幽门螺旋杆菌时的安全、有效预防ADD的药物［19］。至于多大剂量的益生菌制剂才能起到预防ADD的作用，目前尚没有确切定论。Johnston BC等［20］认为每日提供50亿集落生成单位（CFU）是临界值。也有部分研究者认为益生菌制剂缺乏预防作用［2123］。
    6.4  尽可能避免使用对肠道有损伤的检查和治疗
    根据患儿病情尽可能少用对肠道有损伤的检查和治疗也有预防AAD的作用。
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