罗哌卡因用于肝功能异常患者硬膜

论文摘要
罗哌卡因用于肝功能异常患者硬膜外麻醉药效学和药动学
摘要
罗哌卡1习(Ropivacaine，RP)是一种新型、长效的纯左旋体酰胺类局麻药，其
理化特性类似布比卡因；作用强度稍弱于布比卡因，起效时间短，作用时间长；
对心血管和中枢神经系统毒性低于布比卡因，由于具有较高的Pka(=8．11和较低的
脂溶性，它阻滞痛觉传导A 6和C类纤维的程度比阻滞运动功能AB类纤维的程
度强，具有感觉、运动阻滞分离的显著特点，并且在低浓度时有收缩血管的特性。
RP主要经肝脏细胞色素P450代谢，其代谢产物由肾脏排出，故肝、肾功能的状况
直接影响罗哌卡因的代谢、排泄过程。RP在肾功能异常患者的药效学和药代动力
学研究国内外均有报道；但目前有关肝功能异常患者对RP的药动学及药效学的影
响尚未见报道。本研究旨在了解RP用于肝功能异常患者硬膜外麻醉的药代动力学
与药放学特性，为临床麻醉中合理安全用药提供理论依据。
1．材料和方法
1．1临床试验分组和麻醉方法本试验选择择期上腹部手术患者20例，分为肝功能
异常组(1组，10例)和肝功能正常组(II组，10例)。年龄20～58岁，体重45～
73公斤，身高154～180cm，ASA分级I～III级。术前血常规及出、凝血时间均
正常。所有患者均采用硬膜外阻滞复合全身麻醉，硬膜外麻醉选T8—9间隙，穿刺成
功，回抽无脑脊液和血液后，2分钟内注入O．75％RP溶液(含肾上腺素5 u g-mt。1)
2mg·k菩1，30分钟后静脉全麻诱导，诱导用Y一羟丁酸钠(60～80 mg·k91)、瑞
芬太尼(2ta g·k91)和阿曲库铵(o．5 mg·k一)，待肌肉松弛后行气管内插管，
接麻醉机机械通气，以氧化亚氮和氧气(1：1)吸入、瑞芬太尼持续静脉输注和
阿曲库铵间断静注维持麻醉。
1．2药效学检测
1．2．1感觉和运动阻滞感觉阻滞以平头针刺法，硬膜外腔注药后每lmin测定一
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次感觉消失平面，10rain后每3min测定一次感觉消失平面，直至平面固定。运动
阻滞在注药后每3min测定一次运动阻滞直至30min，运动阻滞程度采用改良
Bromage评分测定(O～3分)。
1．2．2麻醉期间血液动力学监测所有患者入室均连接惠普多功能监测仪连续测定
并记录注药前、注药后10、20、30、60、90、120、150、180min时的收缩压(SBP)
、舒张压(DBP)、平均动脉压(MAP)、心率(HR)、脉搏血氧饱和度(Sp02)及心电图
(ECG)；同时记录麻醉期间的不良反应发生情况。
1．3药代动力学检测
1．3．1血浆罗哌卡因浓度高效液相色谱(high·performance liquid chromatography，
HPLC)测定方法
色谱条件：分析柱为Hypersil ODS2 C18(5 u m，150mmx4．6mm i．d．，柱号：
E1421911)色谱柱，柱温：40。C，柱压：100-110kg·cm～；流动相：采用乙腈：三
蒸水(0．0lmol·L-1磷酸二氢钾，三乙胺调PH至3．7)=17：83(V／v)，流速2．O
ml·min～：检测波长为210 nm；灵敏度O．08 AUFS：内标物：布比卡因；定量方
法：峰面积法。HPLC测定中血浆内源性物质对测定无干扰。罗哌卡因的保留时间
约为7．8 min，内标卸比矗因保留时间约为16．1 min。
1．3．2血浆样品的采集
硬膜外注入全量RP后即刻、10、20、30、45、60、90、120、150、180、240、
360、480、720min分别取锁骨下静脉血4ml，肝素抗凝后，以3500转／分离心10min，
分离血浆，置．20℃冰箱保存待测。
1．3．3数据处理
本研究所得RP血药浓度一时间数据，用中国药理学会数学药理委员会编制的
3P97药动学软件经微机处理，选择最佳房室模型，绘出药一时曲线，并求出药动
学参数，血药浓度峰值(c。。)和达峰时间(L。)直接取实测值，梯形法计算血
药浓度．时间曲线下面积。
1．4统计学处理
用SPSSl0．0统计软件，数值变量资料用贾±s表示，采用两独立样本的t检验
(或t’检验)、秩和检验和方差分析，分类变量采用四格表资料的直接概率计算法
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进行统计学处理；显著性检验水准取a=0．05。
2．结果
2．1两组患者药效学指标比较
I组和II组感觉阻滞起效时问(4．70±1．16 w 4．904-1．60)min，感觉阻滞完善
时间(20．804-4．69 vsl9．70--+3．591min，脊神经阻滞的节段数(15．104-1．45 vsl4．2--+
1．87)，运动阻滞起效时f司(19．674-3．01 w 20．60±2．61)min及30rain时运动阻滞评
分0／1／2／3例数(4／5／I／0VS 5／4／I／0)均相似，两组比较差异无统计学意义(p>O．05)。
麻醉期间的血液动力学变化：I组注药后各时点SBP、DBP，MAP均下降，
与注药前比较差异有统计学意义(p<0．05或p<0．01)：II组注药后10、20，30、60
、90minSBP、DBP，MAP均下降，与注药前比较差异有统计学意义(p<0．05或
p<0．01)，注药后120、150、180minSBP、DBP，MAP均有所回升，与注药前比较
差异无统计学意义(p>O．05)。11组注药后120、150min SBP、MAP回升明显，与
l组比较差异有统计学意义(p与I组比较差异有统计学意义(p<0．05)，两组问SBP、DBP、MAP比较差异有统
计学意义(p与注药前比较差异有统计学意义(p<0．05)，11组在注药90min后各时点减慢明显，
与注药前比较差异有统计学意义(p<0．05)。
l组低血压发生率较高，麻黄素用量较大，与II组比较差片有统计学意义
(D<0．05)，其它／li良反应发生率较低，两组比较差异无统计学意义(p>0．05)。
212两组患者药动学指标比较
研究结果表明：1)两组硬膜外注药后，在10min～150min期间对应时刻，RP
血浆浓度值比较差异无统讣学意义(p>0．05)：在180min～720min期问对应时刻
RP血浆浓度值I组均高十11组，差异有统计学意义(p<0．05或p<0．01)。2)两组
血药浓度一时间数据经3P97软件进行曲线拟合和模型识别，均符合二房室开放模
犁。3)I组和II组的timl(a，tl，2。，tl／2P，T0ax， Cmax，AUC0”CL，V， KIO，
K12， K2l药动学参数分别为(O．09-+0．18和0．04+0．04)h；(O．554-0．77和0．30
±O．38)h：(7．39±2．18和3．42±0．43)h：(0．65±1．20和0．23±0．08)h；(1．07
4-O．44和O．954-0．29)mg·L_1；(5，85±4．06和3．224-1．06)mg’h·L1；(O．294-
0．12和O．614-0．18)L'h～；(1．984-0．95和2．014-0．71)L-kg"1；(0．174-0．09和O_33
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±O．14)h1：(1．48+2．28和2．04--I-2．91)h～；(1．87±1．00和3．15±2．35)h1。
I组tl，2。明显长于II组，AUCo．。I组明显大于II组，清除率CL I组明显低于II组，
消除速率常数Klo I组明显小于II组，差异有统计学意义(p<0．01)，表明肝功能
异常患者对RP硬膜外麻醉的药动学特征有一定影响。
3．结论
3．1 0．75％RP用于胸段硬膜外麻醉，肝功能正常和肝功能异常患者在注药后
30rain内，感觉和运动阻滞效果无明显差别。
3．2 0．75％RP硬膜外麻醉用于肝功能异常患者时，术中血液动力学稳定性较差，
低血压发生率较高，故麻醉用药要分次、少量注射，同时术中应加强对循环功能
的监测及管理。
3．3 O．75％RP硬膜外麻醉用于肝功能正常和肝功能异常患者时，RP的药一时曲线
均符合二房室模型；肝功能异常患者用药后期血药浓度较高：t1，2。明显延长，CL明
显降低，药物代谢明显减慢。故临床麻醉时应减少用药剂量，延长给药间隔时间，
防止药物蓄积中毒。
关键词罗哌卡因；肝功能异常：药效学；药动学；硬膜外麻醉
4
引言
罗哌譬因(Ropivacaine，RP)是瑞典Astm(阿斯特拉)制药公司研究开发的第一
个纯左旋体长效酰胺类局麻药，1996年在荷兰首次上市I¨，我国于1999年引进并
用于临床12I。其化学结构与布比卡因、甲哌F因相似，区别是RP在六氢吡啶的氮
原子上连‘丙基，而布比卡因和甲哌卡因分别为丁基、甲基，且后两者为外消旋
异构体【3】。RP的分子量、pKa和蛋白结合率与布比卡因类似；_二者的分配系数分
别为2．9和10，故RP的脂溶性仅为布比卡因的三分之--141。RP可降低神经细胞
膜上钠离子的通透性，从而可逆地阻滞神经冲动的传导。由于具有较高的Pka(=8．11
和较低的脂溶性，它阻滞痛觉传导A 6和c类纤维的程度比阻滞运动功能AB类
纤维的程度强，具有感觉阻滞和运动阻滞分离的特性15刮。RP对心血管和中枢神经
系统的毒性均低于布比卡因【6_91。低浓度的罗哌卡因具有内在收缩血管特性110l，能
使局部血流量减少，减慢药物的吸收。因此，RP是一种安全理想的新型局麻药，
有其广泛的应用前景。
硬膜外注射后，RP的血药浓度一时问盐线符合二窀模型，并按一级速率过程进
行消除。在硬膜外注射后，不同浓度RP的半衰期、曲线下面积(area under the curve
AUC)、表观分布容积(apparent volume of distribution，Vd)、清除率(plasma
clearance，CL)均呈一致性变化，说明RP药理性质稳定【ll】。RP的蛋白结合率达
94％，其中主要与Ⅱ1一酸性糖蛋白(d l acid glycoprotein，o 1．AGP)结合。d 1-AGP
由肝脏合成的一种蛋白质，为血清粘蛋白的主要成份，是一种急性时相蛋白，当伴有
炎症、感染时叮明显增高112l。RP主要经肝脏代谢，不到1％以原形经。肾脏排泄【“1。
RP丰要经两种细胞色素P450同功酶(CYPlA2和CYP3A41作用f14l，代谢为
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3—0H—RP，2，6-PPX，其他还有4．OH．RP，3-OH—PPX，N．去烷基化PPX，2-OH．
甲基PPX等，代谢物缓慢‘肾脏排出。肝、肾功能的状况直接影响着RP的代谢、
排泄过程，故有必要研究肝、肾功能障碍患者应用RP硬膜外麻醉时的药效学及药
代动力学特征。已有研究表明肾功能衰竭患者血浆n。-AGP浓度明显增高，肾移植
手术时用罗哌卡因硬膜外麻醉起效快，作用维持时间长，对循环影响不大，除AUC
比肾功能正常组明显增,01夕b，其它药代动力学指标无明显差异I”l。目前有关肝功
能异常患者对RP的药动学及药效学的影响，国内外尚未见报道。本研究旨在观察
有阻塞性黄疸的肝功能异常患者对硬膜外注射RP的药效学及药动学的影响，为临
床麻醉中合理安全用药提供理论依据。
材料和方法
1材料
1．1临床试验对象
本试验选择择期上腹部手术患者20例，其中男10例，女10例；年龄20～58
岁，体重45～73公斤，身高154～180cm，ASA l～11I级。术前检查心肺肾功能
及出、凝血功能检查均正常，术前未使用对肝脏代谢有明显影响的药物。
1．2药品、试剂和仪器
(1)罗哌F因对照品纯度：100％，瑞士阿斯特拉捷立康制药有限公司；批
号：59318—02。
(2)罗哌卡因注射液lmg／ml，瑞士阿斯特拉捷立康制药有限公司，批号：
200301。
(3)靠比卡因原料山东华鲁有限公司，批号：200205006。
(4)乙腈一级色谱纯， 批号：040318101
(5)三氯甲烷分析纯批号：20041010。
(6)磷酸二氢钾重庆化学试剂六厂，批号：96032582
(7)高效液相色谱仪日木岛津LC一6A。
(8)紫外检测器SPD一6AV。
(9)数据处理机CR3A。
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(10)3P97药动学软件中国药理学会数学药理专业委员会编
OD离心机北京离心机厂。
0毋低温冰箱日本Sanyo产品。
(13)Dragar麻醉机德国沃尔夫公司。
㈣多功能监测仪美国惠普公司。
⑩一次性使用麻醉穿刺包新乡医学院卫生材料总厂。
2．方法
2．1临床试验分组及麻醉方法
本试验选择择期上腹部手术患者20例：10例有明显阻塞性黄疸的肝功能异常
患者为肝功能异常组(I组)，10例肝功能正常患者为肝功能正常组(1I组)。
麻醉前30分钟肌注苯巴比妥钠O．19和阿托品0．5mg。病人入室后监测生命体
征，开放大隐静脉以提供输液通道，在局麻下行锁骨下静脉穿刺置管以备采血样。
麻醉方法采用硬膜外阻滞复合全身麻醉，硬膜外阻滞选T8．9间隙，穿刺成功，回抽
无脑脊液和血液后，2分钟内注入0．75％RP溶液(含l肾上腺素5 u g-ml。)2mg"kg～。
30分钟后静脉全麻诱导，诱导用T-羟丁酸钠(60～80 mg．k分1)，瑞芬太尼(2u
g·kg。1)和阿曲库铵(0．5 mg．k分1)，待肌肉松弛后行气管内插管，接麻醉机机械
通气，以氧化亚氮和氧气(1：1)吸入、瑞芬太尼持续静脉输注和阿曲库铵间断
静注维持麻醉，以患者能耐受气管导管且循环稳定为度。本试验选择手术时间在
3．5小时以内，手术时间超过3．5小时或术中需要输血者，不予列入。术中持续输
注乳酸林格液，复方氯化钠和血定安。手术方式为胆总管切开取石术、胆囊切除
术或壶腹部占位行剖腹探查术。
2．2药效学检测
2．2．1感觉阻滞：以平头针刺法，硬膜外腔注药后10min内每lmin测定一次
感觉消失平面，10min后每3min测定一次感觉消失平面。起效时间：为注药毕至
痛觉开始减弱的时间：阻滞完善的时间(为注药毕至麻醉平面固定)及平面；脊
神经阻滞的节段数。运动阻滞：观察运动阻滞起效时问，30min时的运动阻滞程度，
采用改良Bromage运动评分测定(0～3级，0级无阻滞，I级，fi能抬大腿，2级不
能活动膝关节和3级不能活动踝关节)。
2．2．2麻醉期间血液动力学监测所有患者入室均连接惠普多功能监测仪连续
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测定并记录注药前、注药后10、20，30，60、90、120、150、180分钟时的收缩
)乐,(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(diastolic blood pressure，DBP)，平均动脉压
(mean arteril pressure，MAP)、心率(heart rate，HR)；同时记录麻醉期问的不良反应发
生情况；术中出血，输液及尿量。
2．3药代动力学检测
2．3．1血浆罗哌卡因浓度HPLC测定方法116l
色谱条件分析柱为Hypersilcl8(5lain，150mm×4．6mmi．d．，柱号：E1421911)
色谱柱，柱温：40"C，柱压：100．110kg啪一；流动相：采用乙腈：三蒸水(0．01mol"L-1
磷酸二氢钾，三乙胺调PH至3．7)=17：83(VN)，流速2．0 rnl·min～；检测波
长为210um；灵敏度O．08AUFS；内标物：布比}因；定量方法：峰面积法。HPLC
测定中血浆内源性物质对测定无干扰。罗哌卡因的保留时间约为7．8 min，内标布
比卡因保留时问约为16．1 min。样品分离色谱图见图1。匹回
RP标准溶液的配制精确称取RP标准品2．5mg，加蒸馏水溶解于25ml容量
瓶巾定容，配制成为100mg·L-1的高浓度储备液，使用前稀释为10mg·L-1的标
准液。精确称取BP原料12．5mg，加蒸馏水溶解于25ml容量瓶中定容，配制成为
500mg·L1的高浓度储备液，使用前稀释为50rag·U1的内标液。
血样预处理取血浆样品0．5ml，加入内标液(50rag·L-1)5叽l混匀，加入
三氯甲烷3ml，涡流混合2min，离心(3500r／min)10min，弃去上层液，转移下层
有机相于另一离心管巾，在50。C水浴中氮‘i吹干。残渣中加90．1流动相溶解，取
2叩l按上述色谱条件进样分析。
标准曲线的制作精密量取RP标准溶液，用人血浆将其依次稀释成2．5
mg·L-1，1．25mg·L-1，0．625mg·L-1，0．4mg·L1，0．2mg·L-1，O．1mg·L-1和0．025
mg·L-1的含药血浆。取上述含药血浆各0．5ml，按上述血样预处理操作，以RP
峰面积与内标峰面积比对RP的质量浓度X(mg·L-11进行线性回归，得线性方程为
Y=1．1236X+0．0245，相关系数7=0．9997，在RP的质量浓度为0．025mg·L1～
2．5mg·L-1的范围内早良好的线性关系，最低检测限为O．0125mg·L-1。
精密度与回收率试验分别配制RPO．1mg·U1，0．625mg·L．1和2．5mg·L-1。
4
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低、中、商3种质量浓度的血浆样品各5份，按上述血样预处理操作，测定日内
和几问精密度以及测定RP的质量浓度。以实测浓度与加入的质量浓度之比乘以
100％计算RP的回收率。结果见表1。
2．3．2血浆样品的采集
硬膜外注入全量RP后即刻、10、20、30、45、60、90、120、150、180、240、
360、480、720min分别取锁骨下静脉血4ml，肝素抗凝后，以3500转／分离心10min，
分离血浆，置．20℃冰箱保存待测。
213．3数据处理
本研究所得RP血药浓度一时间数据，用中国药理学会数学药理委员会编制的
3P97药动学软件经微机处理，选择最佳房室模型，绘出药时曲线，并求出药动学
参数，jf【L药浓度峰值(c一)和达峰时间(Tk。)直接取实测值，梯形法计算血药
浓度．时间曲线下面积。
2．4统计学处理
采用SPSSl0．0统计软件，数值变量资料用j±s表示，采用两独立样本的t检
验(或t’榆验)、秩和检验和方差分析，分类变量采用四格表资料的直接概率计算
法进行统计学处理；显著性检验水准取o=0．05。
结果
1．一般情况比较
两组患者的年龄、体重、身高，手术时间、失血量和输液量差异无统计学意
义(p>O．05)。见表2。臣亟至]
2．两组患者的肝功能指标比较
I组患者总胆红素，谷丙转氨酶，谷草转氨酶比lI组明显增高，差异有统计
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学意义(pO．05)。见图2，表3。[至圆
3．两组患者药效学指标比较
两组感觉阻滞起效时间，感觉阻滞完善时间，脊神经阻滞的节段数，运动阻
滞起效时间及运动阻滞程度均相似，两组比较差异无统计学意义(p>O．05)。见表
4。[至固
4．两组患者麻醉期间的血液动力学变化。
I组注药后各时点SBP、DBP、MAP均下降，与注药前比较差异有统计学意
义(p下降，与注药前比较差异有统计学意义(p<0．05或p<0．01)，注药后120、150、
180minSBP、DBP、MAP均有所回升，与注药前比较差异无统计学意义(p>0．05)。
II组注药后120、150min SBP、MAP回升明显，与l组比较差异有统计学意义
(p义(p(O．05)，两组间SBP、DBP、MAP比较差异有统计学意义(p<0．05)。HR：
两组均减慢，I组在注药30rain后各时点减慢明显，与注药前比较差异有统计学
意义(p学意义(pr——————————————————————————]
I图3，4，5，6，表5的位置l
5．麻醉期间不良反应情况
I组低血压发生率较高，麻黄素用量较大，与II组比较差异有统计学意义
(pO．05)。麻醉
期间不良反应情况及麻黄素用量见表6，7。
[至互亘]
6．两组患者药动学
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6．1血中RP浓度的测定
两组患者硬膜外麻醉后RP血浆浓度测定结果见表8，9。两组RP血浆浓度均
值及标准差的比较见表10。医五忑司
结果显示：RP硬膜外注射后，在0～150min期间对应时刻浓度值，两组比较
差异无统计学意义(p>O．05)，在180～720min期间对应时刻RP血药浓度值1组
明显高于lI组，两组比较差异有统计学意义(p6．2两组患者药动学比较
两组血药浓度、时间数据经3P97软件进行曲线拟合和模型识别，选择二房室丌
放模型，权重系数为1，符合使A1C为最小，SUM为最小和r为最大的原则。以
血药浓度．时间数据绘制血药浓度一时间曲线，两组患者硬膜外注射RP均符合二房
室模型特点(见图7)。按二房室丌放模型求得两组RP硬膜外腔注射后的主要药
动学参数见表11、12，其主要药动学参数比较见图8，表13。叵互互互圊
结果表明：I组和II组的tl／2I(a，t1，2。，t1，2口，Tm。；，C。ax，AUCo．1，CL，V，
K10， K12， K2l药动学参数分别为(O．09-t-0．18和0．0410．04)h；(0．55±O．77
和O．30±O．38)h；(7．39±2．18和3．42±0．43)h；(0．65±1．20和0．23±0．08)h：
(1．07±0．44和O．95-t-0．29)mg·L1；(5．85-t-4．06和3．2211．06)mg‘h‘L-1；(O．29
±O．12和O．61±0．18)L·h～：(1．98-t-0．95和2．01±0．71)L·kg～；(0．17+0．09和
O．33±0．14)h～；(1．48+2．28和2．0412．91)h～：(1．87+1．00和3．15-I-2．35)
h～。1组tl，2e明显长于II组，AuCo—t I组明显大于1I组，清除率CLI组明显低于
Il组，消除速率常数K10 I组明显小于II组，两组比较差异有统计学意义(p<0．05
或p<0．01)。表明肝功能异常患者对RP硬膜外麻醉的人体药动学特征有一定影响。
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讨论
RP是一种新型、长效的纯左旋体酰胺类局麻药，主要经肝脏代谢，不到1％
以原形经肾脏排泄f131，因此肝脏的功能状况直接影响着RP的代谢、排泄过程。正
常人血清内总胆红素浓度为3．4～18．8u mol／L，多种原因，如红细胞破坏过多，胆
红素负荷增加；肝细胞摄取和转运有缺陷：胆红素代谢障碍；胆管系统阻塞等均
可使血清胆红素升高，引起黄疸。临床上需要麻醉手术的黄疸病人大部分是阻塞
性的，如胆道结石或肿瘤压迫等。因胆管机械性梗阻导致胆汁淤滞，常发生系统性
病理生理学改变，如高胆红素血症，内毒素血症，肝功能异常等，均在一定程度
上影响药物的吸收、分布和代谢。本研究旨在观察有阻塞性黄疸的肝功能异常患
者对硬膜外注射RP的药效学及药代动力学的影响，为临床麻醉中合理安全用药提
供理论依据。
1．药效学研究
本研究结果显示：两组感觉阻滞起效时问，感觉阻滞完善时间，30min时脊神
经阻滞节段数及运动阻滞程度均相似，两组比较差异无统计学意义。硬膜外阻滞
时，局麻药的药效学除了受神经干或神经纤维粗细及体液PH的影响外【15l，药物的
药动学特性也影响局麻药的效能和时效。机体对RP吸收的程度和速度，反映该药
的时效，如果局麻药吸收减慢，会使局部作用部位药液含量的降低速度减慢，其
神经阻滞作用的时效将相应延长。阻塞性黄疸肝功能异常时，药代动力学和体液
PH发生改变，理论上讲，其药效学亦相应发生变化。本研究选择上腹部手术，为
了减少术中牵拉反应，达到良好的镇痛和肌肉松弛效果，麻醉方法选择了硬膜外
阻滞复合全身麻醉，因此仅能观察注药后30min内的药效学指标，对感觉和运动
阻滞维持时间等其它药效学指标的影响尚需进一步研究。
2．麻醉期间血液动力学变化
两组注药后10、20、30、60、90minSBP、DBP、MAP均明显r降，叮能与
用药较为集中，RP阻滞范围广有关。肝功能正常组SBP、MAP在注药后120、
150min回升明显，DBP在注药后120min回升明显，与肝功能异常组比较差异有
统计学意义，随着时间的变化，两组SBP、DBP、MAP的变化不同，肝功能正常
患者经快速扩容或少量麻黄素应用后能恢复到接近正常水平，而肝功能异常患者
郑州大学2005届硕士学位论文罗哌卡因用于盯功能异常患者硬膜外麻醉药效学和药动学
经快速扩容或麻黄素应用后仍维持在较低水平。两组注药后各时点HR均减慢，是
由于硬膜外麻醉阻滞了胸段交感神经，从而使迷走神经相对兴奋而引起。肝功能
异常组低血压发生率高(8／10)，麻黄素用量大，有2例术中应用多巴胺静注维持
血压。以上结果显示：阻塞性黄疸患者硬膜外麻醉后，循坏系统功能稳定性较差，
且对麻黄素作用的敏感性降低。
有研究表明，阻塞性黄疸患者体内一氧化氮(nitrogen monoxide，NO)水平
显著升高，NO水平的高低与肝损伤程度相平行【?。也有研究表明阻塞性黄疸时血
清内皮素(endothelin，ED水平升高，并随梗阻时间的延长不断升高118l。NO与ET
是一对作用相反的内皮细胞调节因子。NO舒张血管，ET收缩衄管，二者的平衡
对心血管的生理及病理有重要作用。阻塞性黄疸患者NO过量生成，但术前并未
表现为血压下降，说明机体通过缩血管作用的增强进行代偿以对抗NO的舒血管
作用。ET浓度增高亦是缩血管作用增强的一种代偿方式。另有研究表明，黄疸患
者血液儿茶酚胺含量高于非黄疸患者【19】，所以交感神经缩血管作用的增强是另一
种代偿方式。
硬膜外阻滞后血压F降是由于被阻滞区域的交感神经缩血管作用被抑制所
致，对于非黄疸患者，快速扩容或拟交感神经药麻黄碱可有效地对抗硬膜外阻滞
所致的血压下降；对于阻塞性黄疸患者，硬膜外阻滞后血压的显著下降是多因素
作用的结果：一方面是由于交感缩血管作用被抑制，另一方面是由于N O的舒血
管作用。由于麻黄碱是拟交感类缩血管药，不能对抗I"4 O所致的血压下降，且阻
塞性黄疸时，体内内毒素浓度升高，使心血管系统对内、外源性血管活性物质反
应性降低【2?，所以阻黄患者对麻黄碱升压效果差，表现为作用时间短、升压幅度小
忙“。麻黄碱易产生快速耐受，即短期内反复给药，作用逐渐减弱，其机制一般认
为是受体逐渐饱和与递质逐渐耗损【22l。黄疸患者由于交感缩血管代偿造成递质耗
损，更易产牛快速耐受。对于阻塞性黄疸患者，麻醉用药要分次、少量注射，同
时术中应加强对循环功能的监测，若血压难以维持，可静脉滴注多巴胺，以对抗
N 0的舒血管作用而使低虹压有所改善。
3．药代动力学研究
RP的吸收、分布、生物转化和消除影响其麻醉效果，同时药物的血浆浓度与
不良反应发生密切相关，研究其药代动力学的变化规律，将有助于临床麻醉中RP
郑州大学2005届碗士学位论文罗哌卡因用于肝功能异常患者硬膜外麻醉药效学和药动学
的合理安全使用及其不良反应的监控。本研究建立了RP的HPLC测定方法，相关
系数Y=O．9997，RP在O．025mg·L1～2．5mg·L-1的范围内呈良好的线性关系，最
低检测限为0．0125mg·L-1，确保了受试者各个抽血点样本的可检测性，该方法的
低、中、高三个浓度日内及日间变异均小于9％，表明该方法的精密度符合生物样
品的分析要求。低、中、高三个浓度回收率均大于75％，表明该方法具有较好的
准确性。罗哌卡因的保留时间约为7．8 min，内标布比卡因保留时间约为16．1 min，
两药分离良好，其它药物对两峰无干扰，因此由该试验方法测得的数据准确、可
靠。
术前肝功能异常组患者总胆红素、谷丙转氨酶及谷草转氨酶均明显高于肝功
能正常组；两组药一时数据经3P97软件进行曲线拟合和模型识别，无论阻塞性黄疸
的肝功能异常患者还是肝功能正常患者硬膜外注射RP的药一时曲线均符合二房室
开放模型，该结果与易三平【10l报道的RP硬膜外注射的药．时曲线符合二房室丌放
模型相一致。阻塞性黄疸的肝功能异常组患者在180～720min期间对应时刻浓度
值明显增高，tl尼。明显延长，AUCo一。明显增大，清除率CIJF明显降低，消除速率
常数K．。显著减小。以上结果表明：阻塞性黄疸可引起肝脏的损伤，所引起的病理
牛理变化可在不同程度上影响RP硬膜外阻滞的药代动力学特征，使RP的血药浓
度增加，代谢减慢。
RP主要经过肝脏的生物转化被清除，不到1％以原形经肾脏排泄【131。肝脏对
药物的清除率主要取决于流经肝脏的血流量和肝脏的内在清除力123J。阻塞性黄疸
肝功能异常患者手要通过三个方面影响RP药代动力学特性：①肝脏有效血流量减
少：阻塞性黄疸患者胆道内压力增加，胆系扩张，压迫门静脉分支，使门静脉血
流减少，同时门静脉一下腔静脉侧支分流，也使门脉血减少，肝组织受压，小叶
内血流淤滞，肝组织血流障碍；胆盐可抑制肠菌生长并与内毒素结合形成难以吸
收的复合物，胆道梗阻时富含胆盐和分泌型JgA的胆汁不能进入肠道，以致肠道
菌群失调、移位l24】，内毒素释放增多，灭活减少，肠内毒素池扩大，同时胃肠粘
膜屏障功能受损，使大量内毒素得以进入门静脉循环，同时阻塞性黄疸时肝枯否
fkupffeO细胞功能存在明显异常，削弱了对肠源性内毒素的降解处理作用，从而使
内毒素得以完整溢入体循环，形成肠源性内毒素血症∞l，内毒素损害肝微细结构，
使盯微循环障碍，进一步影响肝血流量【26J：阻塞性黄疽时枯否细胞数量增加，胞
郑州大学2005届硕上学位论文罗哌卡因用于肝功能异常患者硬膜外麻醉药效学和药动学
体肿胀，改变了肝窦腔容积，从而影响窦内血流量和血流速度㈣，枯否细胞释放
多种血管活性物质，如肿瘤坏死因子一Q(tumornecrosisfactor，TNF-n)等使肝
实内皮细胞肿胀甚至破坏，肝窦内皮细胞上的小孔收缩，毛细血管痉挛，同时诱导
某些粘附分子表达和趋化因子产生，促进多形核粒细胞的聚集、粘附【281，使肝窦
m流进一步受阻；外周血管对内源性或外源性血管活性物质加压反应降低㈣，胆
道阻塞时末梢血管对加压反应降低，肝动脉血压下降，门静脉血流减少。有实验
显示结扎大鼠肝总管2周后门静脉压力有升高趋势、且全肝血流量减少44．44％1301。
②细胞色素P450的含量减少，活性降低：细胞色素P450是一组含有亚铁血红素
蛋白的酶，是微粒体混合功能氧化酶系中最重要的一组氧化酶，它主要存在于成
人的肝脏中，在外源性化合物的处置和内源性化合物的代谢中起着重要作用，是
药物代谢的第一相酶，因而又被称为药物代谢酶。现己发现有20多种同工酶13“，
与RP有关的有CYPlA2和CYP3A4。有研究显示，RP的清除与代谢酶的含量和
活性密切相关【32删。影响P450的因素很复杂，主要受年龄，性别，营养状态，激
素水平及全身和局部的病理反应如炎性细胞因子的影响【341。阻塞性黄疸时，枯否细
胞功能紊乱，受内毒素持续刺激而过度活化，导致产生、表达和释放大量细胞因
子【”，如TNF-Q，丁扰素(interferon，IFN)，转化生长因子一B l(transforming
growth factor，TGF—B 1)等，研究表明，它们均可下调人类CYP，使CYP蛋白和
mRNA下降，并降低CYP活性。白细胞介素一1(interlukin．1，IL-1)，1L-2，II厂4，
lL—lO均下调CYPIA2和CYP3A4，使活性下降，含量降低，mRNA生成减少【36,37]。
有研究表明NO参与细胞因子对CYP的下调【”】，其机制可能为：NO与血红素铁
反应生成亚硝基复合物，使血红素蛋白成为细胞内NO的耙点，NO随即与催化部
位的修复基团结合，使血红素蛋白结构的完整性受到破坏。③结合型RP比例增加，
游离型RP比例减少：RP的血浆蛋白结合率高达94％，主要与q 1-AGP结合。U
。．AGP由肝脏合成的一种蛋白质，为血清粘蛋白的主要成份，是一种急性时相蛋白，
其基因表达受肾上腺糖皮质激素、]L-1、TNF—a、IL-6等因素控制Il“，因此阻塞
性黄疸时，血浆a 1--AGP增高㈣，结合型RP比例增加，游离型RP比例减少，
只有游离型药物彳‘能被机体转化和排泄，故RP的消除减慢。
jffL药浓度测定结果显示，RP硬膜外麻醉后，血药浓度数据个体差异较大，肝
功能异常组更明显，利用血药浓度数据计算得到的药动学参数个体差异也很大。
郑卅I大学2005屑硕十学位论文罗哌卡因用于肝功能异常患者硬膜外麻醉药效学和药动学
因此，临床一卜应用RP麻醉时，要密切监测，实行个体化给药方案，肝功能异常时
更应注意。
4．RP硬膜外麻醉用于肝功能异常患者的安全性
Knudsen[8l等报道，静注RP的健康志愿者出现中枢神经系统中毒症状时静脉
血药浓度为(2．2±O．8)mg儿本研究显示肝功能异常组c。。为(1．07-t-0．44)mg／L，
肝功能正常组Cm。为(O．95±O．29)mg／L，均未达到此中毒阈值。是否引起毒性反
应主要与游离的，未与蛋白结合的局麻药的浓度有关，阻塞性黄疸时a 1．AGP增高，
理论上，其游离RP浓度降低，出现毒性反应的机会相应减少。本研究观察到，肝
功能异常组除低m压发生率较高外，心动过缓、寒战等不良反应的发生率均较低，
无其它严重不良反应发生，说明只要术中注意维持循环稳定，阻塞性黄疸患者硬
膜外应用RP还是较为安全的。考虑到本研究的病例数较少，RP用于肝功能异常
患者的安全性还需进一步研究。
结论
1．0．75％RP用于胸段硬膜外麻醉，肝功能诈常患者和肝功能异常患者在注药后
30min内，感觉和运动阻滞效果无明显差别。
2．0．75％RP硬膜外麻醉用于肝功能异常患者时，术中血液动力学稳定性较差，
低血压发生率较高，麻醉用药要分次、少量注射，同时术中应加强对循环功
能的监测及管理。
3．O．75％RP硬膜外麻醉用于肝功能正常和肝功能异常患者时，RP的药．时曲线均
符合二房室模型；肝功能异常患者用药后期血药浓度较高；tl，2e明显延长，CL
明显降低，药物代谢明显减慢。故临床麻醉时应减少用药剂量，延长给药间
隔时间，防止药物蓄积中毒。
郑州大学2005届硕士学位论文罗哌卡因用于肝功能异常患者硬膜外麻醉药效学和药动学
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郊州人学2005届硕上学位论义(综述) 罗qt卡因的药理学特性及临床应用进展
罗哌卡因的药理学特性及临床应用进展
冉菊红综述马民玉审校
自1979年Albright报道布比卡因(bupivacaine，BP)可诱发心脏骤停以后【11，
人们便开始寻求某种脂溶性较低的、更为安全的替代药品。罗哌卡因
(Ropivacaine，RP)就是这样一种纯左旋体长效酰胺类局麻药，是哌啶甲苯胺盐酸
盐的一水化物，商品名耐乐品(naropine)，化学名为(S)一N一(2，6一二甲基苯基)-1-
丙基．2．哌啶羧酰胺，是瑞典Astra(阿斯特拉)制药公司研究开发，1996年在荷
兰首次上市，RP低浓度时感觉神经和运动神经阻滞分离明显，中枢神经系统及
心血管系统毒性低，现在已经广泛用于临床麻醉和疼痛治疗。本文拟对其药理学
特性及临床应用进展作一综述。
1．药理学特性
1．1理化性质
RP是第一个纯左旋(S)．对映异构体局麻药，分子结构类似甲哌卡因
(mepivacaine，MP)和BP，只是在六氢吡啶的氮原子上连一丙基，而MP和BP
分别为甲基、丁基，且后两者为外消旋异构体f2】；RP的分子量、pKa和蛋白结
合率分别为274，8．1，94％；分配系数为2．9，其脂浴性大于MP而小于BP 12,31。
1．2药效学
Akcrman等¨1发现，在豚鼠的局部浸润麻醉中发现，O．25％～0．75％RP的
麻醉效果优于BP且呈浓度依赖性，其作用时问较同浓度的BP长2～3倍，在坐
骨神经和臂丛神经阻滞中，两者的麻醉效果相似。
RP i,I降低神经细胞膜上钠离子的通透性，从而可逆地阻滞神经冲动的传导。
由于具有较高的Pka(=8．11和低的脂溶性，它阻滞痛觉传导A 6和C类纤维的程
度比运动功能的AB类纤维的程度强，具有感觉阻滞和运动阻滞分离的特性[”。
在鼠脊髓背根神经节神经元，Oda等【6】用全细胞膜片钳技术证实，RP优先阻滞
河豚毒素抵抗钠通道('ITX—RNa+)，而不是河豚毒素敏感钠通道(TTx—SNa+)，
TTX．RNa+主要存在于脊髓后角小神经元，它与伤害刺激有关，这也可能是硬膜
外腔阻滞时，RP的感觉神经和运动神经阻滞分离的原因。
RP犬鞘内注射，0．5％RP可使脊髓血流可逆性短暂轻度下降，2％RP需20～
40min脊髓血流爿‘恢复至正常水平。RP对软膜血管收缩呈剂量相关性增强，育
郑州大学2005届硕上学位论文(综述) 罗哌卡因的药理学特性披临床应用进展
亨宾(yohimbine)不能阻断此种作用问，表明其有直接缩血管作用。Markhamf8J
等认为RP的血管活性为浓度相关的双相性。Cederholml91等的动物实验表明1％
RP皮内注射时表现为扩张血管特性，而0．5％或更低浓度的RP则表现为收缩血
管特性。
在健康杂种犬结扎左冠状动脉的研究中，李刚等【10I用O．5％RP行胸段硬膜
外阻滞，发现对急性心肌缺血再灌注损伤有保护作用，其效果优于相同浓度的
BP。
朱志荣等【111比较1％、O．5％、O．25％及O．125％的RP的抑菌作用，认为临床
最低有效浓度的RP有弱的抑菌作用，且浓度越高，抑菌作用越强。而Aydin[12J
进行RP与其他局麻药抑菌作用的比较，发现RP对所测试的微生物无抑菌作用，
BP有弱抑菌作用。
1．3药动学
RP的药动学随不同的给药方式而异。在犬静注RP(3．0mg·kg。)和Be(3．4
mg·kg。)后，其最高血浆浓度(G。。)分别为(2．41±O．52)mg‘L-1和(3．354-
O．16 1mg oL-1，RP的消除半衰期(h／26)(29．5±1．7)rain明显短于Be09．1±3．3)min，
而RP的血浆清除率(CL)(41．1±8．2)ml·min。1·kg。1则大于BP(32．34-4．8)
ml·min一1·kg-1，表明RP在肝脏的消除率大于Bp[”1。Rutten[141等给绵羊静脉输
注RPlmg·min-I 7发现其稳态血药浓度为(700～1840)mg·L1，其总体CL
为(1．0+0．27)L·min～，RP从肝、肠道和肾的CL分别为(O．85+0．32，O．094-0．07
和0．04±0．03)L·min～，而不经肺、脑、心脏等清除，上述表明RP主要经肝脏
清除。Leell51等给6例健康志愿者静注RP50mg后，cL为f0．72--+0．16)L·min～，
血浆蛋白结合率为944-l％，主要与al一酸性糖蛋白结合，且呈浓度依赖性，稳
态分布容积(Vdss)为(59±7)L，tt，28)b(1164-62)min。Emanuelsson 1161等采用
RP20、40、80mg静注所得的tl，2B为(1．6，1．6和1．8)h；Vdss为(38，39和41)L：
CL为(23．7，24．1和23．2)L·h一，均很相似。
Katzll71等在人体硬膜外注射0．5％、0．75％、1．O％的RPl00、150和200rag
后RP的吸收非常完全，三者的CL无明显差别，分别为(26．28，27．54和
31．68)L·min～。0．5％组的平均滞留时间(MRT)较O．5％、1．O％组长，C。ax较
其它两组低，MRT分别为(9．9±3．6，7．5±2．6和4．5±O．8)h，CL分别为(o．534-
郑卅l大学2005届硕士学位论文(综述) 罗哌卡因的药理学特性及临床应用进展
O．19，1．07-1-0．57和1．53-1-0．6)mg·L-1，达到C。。的时间(Tm。)分别为(1．6±1．4，
O．664-0．19和O．65±0．16)h，表明RP呈双相吸收。Feldman[18】等用11C标记发现
RP体内分布规律为先心肺而后骨骼肌。易三平1191等在人体硬膜外腔注射0．75％、
1．O％的RP2．5mg·kg-1后，RP的血药浓度一时间曲线符合二室模型，并按一级速
率过程进行消除。不同浓度的RP，分布半衰期(t 1，2。)，t l，2e，曲线下面积(AuC)，
表观分布容积(vd)和CL均呈一致性变化，两组间比较差异无统计学意义，说明
RP药理性质稳定。两组药物的峰浓度c一分别为(1．16-----0．04)mg·L-1和(1．04+
0．05)mg·L-1，AUCo～150分别为(104．59-----7．54)p g·min·m14和(92．27-t-6．57)u
g·min·ml～，两组间比较差异有统计学意义，说明高浓度的RP较低浓度RP
单位时间内进入血液中药量较多，这可能与低浓度的RP具有收缩血管特性，而
高浓度RP具有扩张血管的作用，从而使RP吸收加快有关。解大建【20l等比较下
腹部手术硬膜外注射RP和BP2mg·kg-1的药动学，结果显示：RP和BP的药．
时曲线均符合二室丌放模型，tl，2。分别为(O．22和O．14)h，Tmax分别为(0．51和
0．47)h，c。。；分别为1．06rag·L1和1．44mg·L1，AUC分别为2．6mg·L·h4和
5．2mg·L·h～，tl，2B分别为(1．7和2．8)h，CL分别为757ml·min。1和382ml·min～，
两组间比较差异有统计学意义。徐惠青等㈣研究肾移植术硬膜外RP的药效学和
药动学，结果显示：RP组感觉阻滞固定时间比对照组明显快(20．00±4．63vs32．14
±8．09)min，麻醉维持时间明显延长(60．00±27．69vs43．10±27．64)min，RP
组AUC明显高于对照组(496．46±237．84vs304．09±100．77)mg·L·min～，而
运动阻滞时间、Tm。tl脚、C。两组差别无统计学意义。段金菊f22】等研究表明：
RP硬膜外麻醉后对于动脉和静脉的药动学过程基本一致，’肾衰组与肾功能正常
组相比，动脉血的t 1，2。显著延长，分别为(173．81±41．14和120．14±34．79)min，
静脉血的t l，2。显著延长，分别为(182．79_+59．08)和(108．37±40．09)min，提示肾
功能衰竭影响了RP在体内的消除。而Lee等【矧报道RP加肾上腺素硬膜外阻滞
可以降低C。。。，降低毒副作用的发生。涂恩平等124】研究表明1．-200，000肾上
腺素对1％RP硬膜外阻滞的药效学没有影响，但可以减缓RP的吸收，使C。。
后移，有利于防止毒副作用发生。
Vainionpaa[”l等对等剂量的RP和BP臂丛麻醉的药动学进行比较，结果表
明两药的药动学参数无明显不同。Pere P【261等对尿毒症和肾功能正常患者使用
郑州大学2005届硕士学位论文(综述) 罗哌卡因的药理学特性及临床应用进展
RP腋路臂丛神经阻滞的药动学进,：f7-1f较，证明尿毒症患者RP的CL降低，AUC
及主要代谢物3-OH—RP、2,6一PPX的总血浆浓度增加。郭艳辉等【271用0．5％RP臂
丛神经阻滞行上肢手术，加用肾上腺素后C。。、Tk。及AUC与单用组比较差异
无统计学意义，加肾上腺素不改变O．5％RP臂丛麻醉的药代动力学特性。
K。annakar等【28】报道，小儿骶管注射RP或BP(0．2％，2mg·k昏1)，外周静
脉血cm。相似，分别为(O．67±0．16和O．73_+0．23)／tg nnl～，AUC分别为(61．9±20．6
和62．7±11．8)mg·ml_1·min-1,Tn。分别为65min和20min，可见RP骶管阻
滞时全身吸收较BP缓慢。Ala—Kokko等f29】研究也表明小儿骶管阻滞时，RP的
吸收和分布较BP缓慢。Van Obbergh等[30i报道加肾上腺素明显改变了RP小儿骶
管阻滞的药动学参数，使C。。。降低，t。。延长。另有研究表明单次骶管注射O．2
％RP2mg·kg～，静脉C。。为(O．47+0．16)mg·L～，CL为(7．4±1．9)ml·kg。1·min～，
t1，2D为3．2±0．8h[3”。Bosenbergl32l等报道，43例小儿(4～12岁)骶管注射lml．kg-1RP
(0．1％，O．2％，O．3％)，C。。随用药剂量增加而成比例增加，但仍在安全范围
内。1岁以下婴儿骶管注射RP的药代动力学可用一室模型描述(33I，CL为
o．31L·h’1·kg_1，Vd为2．12L·kg-1，t l，2 p为5．1h。Wult=f341等报道，婴儿(平均
2．6月)与学龄前儿童(1～5y)骶管注射0．2％RP2 mg．k百1，Tm。；相似(平均
90min)，但婴儿C。。(0．73mg·k昏1)显著高于学龄前儿市(O．49 mg·k百1)，可
能为婴儿组织灌注好或心脏指数较高，对RP吸收迅速；组织摄取较少，婴儿肝
脏微粒体酶活性低于较大儿章，药物代谢降低。Mazoit等【35]报道婴)Llil生时
CYP3A4发育不完全，部分被CYP3A7代替，CYPlA2直到3岁／j‘发育成熟，因
此RP的CL降低。
Hansenl36】等报道一组O．3～7．3岁择期手术小儿，切皮前经腰或下胸段硬膜外
注入o．2％RPlmg·kg_1，1h后以o．4mg·k91·h以输注，平均输注时间为61．3
(36～96)h，其药代动力学参数为：游离分数4．2(5．8～11)％，Vd为3．1(2．1～
4．2)L·kg-1，总CL为8．5(5．8～儿．1)ml·kfl·min一，游离RP的CL为220
(170～270)ml·k舀1·min～，t l，2P为4．9(3．O～6．7)h，以上数值为均数(95
％可信区|、RJ)。
妊娠可影响RP的药动学，Santos[371等测定妊娠及非妊娠绵羊静注RP和
BP后药动学参数及蛋白结合率，结果表明妊娠使药物清除终末相及稳定状态的
郑州大学21305届顾士学位论文(综述) 罗哌卡因的药理学特性及临床应用进展
Vd(VdB和Vd。)和CL降低，而1l，2B无变化；两药之间也有差别，BP的t协，
tl瑚，中央室容积(Vc)，vdB，Vd。以及MRT比RP高，而CL比BP低；两种药
物的蛋白结合率均呈浓度依赖且在妊娠绵羊体内更高，表明妊娠绵羊RP和BP
的药动学变化是相似的。妊娠期接受RP硬膜外麻醉的病人，其非结合型RP可
迅速通过胎盘，但在胎儿血浆中a，酸性糖蛋白水平较低138，3州，其游离浓度比降
低。Datta等1401研究剖宫产的产妇硬膜外接受0．5％RP或BPl50mg，结果显示两
药的c。。相似，RP的tl，2B比BP短，胎儿娩出时母体与胎儿的RP游离血浆浓度
约为BP的两倍，而脐静脉与母体静脉游离浓度比RP和BP分别为0．72和0．69，
提示RP透过胎盘率更高。Johnson等?研究证明：RP的胎盘转移与BP相似，
并显著受母体和胎儿的结合蛋白水平和胎儿的PH值影响，胎儿的PH值降低时，
两药的胎盘转移均显著增加。
Lee等1421对健康男性志愿者的研究表明，RP的体内清除主要通过肝脏代谢，
不到1％以原形经肾脏排泄。RP的代谢与细胞色素P450酶的同工酶有关【43l，经
肝微粒体CYPlA2和CYP3A4的酶作用，RP主要代谢为3-OH—RP， 2,6。PPX，
其它还有4-OH．RP,3．OH—PPX，N一去烷基化PPx，2-OH．甲基PPx。代谢物PPX
缓慢经‘肾脏排出。肝细胞微粒体内CYPlA2对RP的代谢最重要，其强效抑制剂
i氟戊肟胺(ftuvoxamine)，可引起RP的清除率明显下降【“。Jokinen等145l研究
表明因为吸烟加快了肝微粒体CYPlA2对RP的代谢，因此吸烟增加了尿中
3-OH—RP的排泄，减少了PPX的排泄：利福乎为肝微粒体CYP3A4诱导剂，增
加了吸烟和非吸烟者尿中PPX的排泄，减少了3-OH．RP的排泄。
1．4毒性作用RP的毒性较低，Mccllan等【5峙艮道，迄今为止，只有数例
病人凼药物误入血管而发生了严重的中枢神经系统fCNS)毒性及心血管系统
(CVS)毒性反应，治疗结果均较满意。
1．4．1 RP的心脏毒性Groban L等146I发现，开胸手术的狗，致心血管虚脱
的BP血药浓度明显低于RP，而且复苏成功后，血浆RP浓度明显高于BP，说
明RP的心脏毒性小于BP。局麻药对心肌的直接抑制作用包括负性心率、负性
传导及负性肌力作用，而负性传导与局麻药的立体构象有关，纯S对映体局麻药
RP对心肌抑制较双映象体局麻药BP弱，就负性肌力而言，未发现立体结构特
异性，但是BP对左心室肌抑制作用明显比RP强147】。
郑州大学2005届硕上学位论文(综述) 罗哌卡创的药理学特性及临床应用进展
近年来，人们从心肌离子通道、心肌细胞能量代谢、肾上腺素能受体结合程
度等方面来解释局麻药的心肌毒性机理，但迄今尚不明确。抑制多种离子通道是
长效酰胺类局麻药心肌毒性的主要机理。BP对钠离子通道的阻滞呈“陕进一慢
出”方式，与通道失活状态的结合迅速、持久，从而影响钠通道的恢复。RP对
此通道的结合作用相对较弱，解离较迅速【48】。Valenzuelat49】等应用膜片钳技术发
现RP是开放的K+通道阻滞剂，阻滞点在离子通道的内口，当RP与阻滞位点解
离后通道才能关闭。Hirotal50l证实局麻药包括RP均作用于L型ca2+通道二氢吡
啶结合位点，此位点参与了局麻药的作用机制和心脏毒性机制。两药对克隆的人
心肌钾离子通道和鼠心肌L型钙离子通道均有不同程度的抑制作用，RP的抑制
强度较BP弱。丁海雷15ll等用全细胞膜片钳技术研究该药对心室肌细胞膜离子通
道的影响，结果显示RP对钠流(IN。)及L型钙流(1c。一L)都有抑制作用，且呈浓
度依赖性，对lN。的抑制作用强于Ica_L，而100u mol／LRP对延迟整流性钾流(IK)
和内向整流性钾流(Ira)无影响，即罗哌卡因对心脏毒性作用与抑制钠通道和钙
通道有关。吕安祺等【”J发现RP对豚鼠心室乳头肌动作电位的影响小，其心脏毒
性机制主要与抑制钠离子通道而降低心肌兴奋性与传导性有关。RP和BP的心
肌毒性也可能与干扰心脏线粒体的能量代谢，进而抑制心脏功能致心血管循环衰
竭有关。两药均可使鼠心脏线粒体中氧化与磷酸化脱偶联，等浓度下(3／2M)BP
可完全抑制ATP的合成，而RP只抑制40％15”。研究也证实RP和BP的心脏毒
性作用与心肌细胞线粒体对脂类底物的氧化作用受到抑制有关，RP的心脏毒性
小于Bpl54岗l，顾卫东【56l等对大鼠研究证实，RP对心率的抑制作用和对心肌
ATP含量的影响明显小丁|BP。局麻药包括RP为B。肾上腺素能受体的抑制性配
体，当过量局麻药进入循环后即与该受体结合，抑制细胞内cAMP的合成f57】。
这种结合呈等级关系，即大分子药物在低浓度下即产生抑制效应，BP比RP的
心肌毒性大。BP、RP和利多卡因(Lidocaine，LD)对苯巴比妥麻醉猪心脏抑制
的比例为4：3：1：ORS间期延长f提示有可能发生心律失常)的比率为15：6．7：
1158l。在心室肌抑制治疗方面，Neustein等?报道，在猪实验中，治疗由RP诱
导的心血管虚脱，米力农较肾上腺素更好。
1．4．2中枢神经系统的毒性RP、BP和LD对羊的致惊厥作用，RP的致惊
J德_(60mg·kg-1)和血药浓度(20mg·L-1)均高于BP(45mg·kg-1和14 mg·L-1)160l，
郑卅1人学2005届硕上学位论文(综述) 罗哌卡因的药理学特性及临床应用进展
即在出现CNS症状以前动物可耐受RP的量较大，提示RP较BP的CNS毒性低。
OhmuraS【61】给鼠以2mg·k91·min。1的速度输注BP、RP，结果产生惊厥累积剂
量的RP较BP大。LD、BP和RP的惊厥量之比为5：1：2；致死剂量之比约为
9：1：2IZl。
健康志愿者试验中【62】，RP组12人中有9人耐受全量(150mg)，其平均动脉血
浆RP浓度为O．55 mg·L-1，BP为0．30 mg·L-1，且RP的剂量一反应曲线位于
BP的右侧，即引起CNS反应的RP的耐受剂量较大。最近，金小高等【63】对RP、
BP和LD的CNS毒性作用及其对脑c．Fos蛋白表达的影响进行研究，结果显示，
LD、BP、RP的CD50(导致50％d,鼠发生惊厥的剂量)分别为(53、31、47)mg．k91，
导致50％小鼠死亡的剂量(LDso)分别为(153、46、631mg-kg"1，其治疗指数(LDsa／
CD50)分别为2．89、1．48、1．34；发现梨状皮质和杏仁体与局麻药的剂量和j晾厥
时间有很好的相关性，证实杏仁体在局麻药惊厥中的重要作用，并能作为局麻药
CNS毒性的指标；LD、BP、RP致惊厥剂量CD50导致小鼠惊厥时间分别为
(3．4+0．5，3．0_0．6，8．2±1．3)min；梨状皮质与杏f-体c—Fos阳性神经元数目分
别为(146±18，151±15，998±242)个；因此RP一旦发生中枢毒性发应则具有较强
的毒性作用，这可能与其脂溶性低，吸收后分布容积小，血浆浓度高有关。Liu等
164l在新生小鼠脊髓后角用全细胞电压钳技术证实，RP对脊髓后角神经元激活的
高压钙电流的抑制作用明显弱于相同浓度的BP，而对CNS神经兀钙电流的抑制
可能与局麻药的神经毒性如抽搐、惊厥有关。
局麻药的全身毒性主要涉及CNS和CVS的毒性，而CVS／CNS毒性剂量之
比(为致CVS虚脱与CNS惊厥剂量比)愈大，则其安全系数相对愈高，原因之一
是在临床应用剂量范围内，CNS毒性较CVS毒性的可治疗性强且可逆性大。RP
在临床麻醉与疼痛治疗应用后，与BP相比，CVS／CNS毒性剂量比大幅度提高，
尤其是对CVS毒性剂量提高更大，冈而显著提高临床应用的安全性165】。
1．4．3妊娠与毒性的关系Danielssonl6q等用妊娠小鼠研究RP和BP的毒性与
游离血浆药物浓度的关系，发现BP毒性随血药浓度的增加而增强，在14mg"k91
以上可致动物死亡，仅有少量接受26rag·kg。1RP的动物表现出较轻的毒性反应，
且无一例死‘，提示在妊娠小鼠BP的毒性远高于RP且随游离【血药浓度的增加
而增强。Santos等【67】比较了RP和BP对妊娠绵羊和非妊娠绵羊的毒性，发现两
郑州大学2(105届硕+学位论文(综述) 罗哌卡因的药理学特性及临床应用进展
种药物引起中毒表现的剂量或血清药物浓度在妊娠和非妊娠绵羊之间没有显著
性差异，提示妊娠绵羊不会提高RI。和BP的系统毒性；与BP相比，RP需要更
大的量才会引起妊娠绵羊的中毒表现，显示RP对妊娠绵羊的毒性比BP低。另
一研究发现妊娠时，发生抽搐的危险性增加，但发生其它严重毒性反应的危险性
并未增加【鹋1。
1．4．4 RP的其它毒性Martissonl691等研究表明RP和LD对纤维原细胞，内皮
细胞等的分裂和成熟有抑制作用。Floridil701等研究表明，RP干扰肝脏线粒体的
转换功能，主要为破坏线粒体膜的功能。Radwan【71I等研究局麻药对生长神经元
的毒性，结果表明，局麻药可引起生长神经元形态学改变：如生长锥萎缩、轴突
变性；不同局麻药所致形态学改变的可逆性不同，而且不受神经生长因子的影响；
RP的毒性大于MP。
2．临床应用
RP主要用于临床麻醉和疼痛治疗，不同的临床麻醉和疼痛治疗方式，需要
药物的浓度和剂量不同，用于神经阻滞时，RP最大用量为3mg·k玎1，产生中枢
神经系统症状的阈剂量为3．5 mg·k百1 12’31。
2．1临床麻醉大量文献表明：RP可以安全有效地用于局部浸润麻醉、周围
神经阻滞及硬膜外阻滞等，尽管用于脊麻还较少，但已经有很多研究证实其安全
性及有效性。
2．1．1局部浸润麻醉凌洪峰等【72】用2％LD及0．75％RP做眼科局部麻醉200
例，视觉模拟评分为优者181例，为良者17例，均未出现严重不良反应。Erichsen
等173l对疝气修补术病人伤口浸润0．25％RP或BP40ml，两者麻醉效果和止痛强度
方面无明显区别。Pettersson等174】对疝气修补术病人用O．75％RP300mg和375mg
切口浸润，两者麻醉效果均满意且能安全有效地控制术后疼痛。
2．1．2周围神经阻滞RP可以有效地应用于臂丛神经阻滞，Hofmann—Kiefer
[7sJ等比较0．75％RP和0．5％BP用于肌间沟臂丛神经阻滞，发现两药起效时问和
感觉、运动阻滞效果帽似。CasatiI”J等对O．5％RP和0．5％左旋布比卡因30ml用
于肌问沟臂丛神经阻滞进行研究，结果显示两药的起敏时间和麻醉效果相似。对
于单次臂丛阻滞的最适浓度尚有争议，Singelyn[77】认为在臂丛神经阻滞时，其最
低有效浓度为’0．5％。而王风学|78】等认为O．25％和O．375％RP溶液20ml用于肌
邦J,i1大学2005屑硕十学位论文(综述) 罗哌卡因的药理学特性及临床应用进展
问沟臂丛阻滞效果完善且安全可靠，不必加肾上腺素。吕机生㈣等认为前臂手
术，特别是手掌部手术，以消除痛觉为主，肌松要求不高，可选0．375％RP。林
惠华等【删对不同浓度的RP用于腋路臂丛神经阻滞进行研究，结果显示0．25％RP
起效慢，满意率低，不是临床使用的适宜浓度；O．3％，0．375％RP起效快，作用
完善，副作用少，可推荐用于长时间臂丛阻滞，而以0．375％RP最为适宜。Krenn
等【8lJ运用同一剂量不同容积的RP(150mg，容积分别为30，40，60m1)行腋路
臂丛神经阻滞，结果显示剂量相同时，通过降低RP的浓度而增加容积可以使运
动阻滞起效时间缩短而感觉阻滞起效时间无明显变化。RP持续臂丛神经阻滞的
研究还较少，得出的结论各不相同，但需要长时间麻醉和镇痛时，因其毒性小，
仍为优先考虑使用的局麻药1821。Thornton等f83J对行手部手术的小儿，经腋路臂
丛注射0．2％RP和0．25％BP0．5ml·kg。1进行研究，结果表明两者在疼痛评分，
首次应用可待因的时间和24小时的止痛药需要量上无明显差异，证实O．2％RP
和O．25％BP0．5ml·kg-1行小儿腋路臂丛神经阻滞是等效的。
Lee等184J研究表明行肌问沟臂丛神经阻滞，0．5％RP30ml加氯胺酮30rag不
能缩短感觉阻滞起效时间，也不能延长感觉阻滞维持时问，却增加了副反应发生
率。年龄，体重也影响RP剧围神经阻滞的药效学。Setti等185】用0．75％RP和O．5
％左旋布比卡冈0．4ml·kg‘1对肩关节手术病人行肌间沟臂丛神经阻滞，结果显
示左旋布比卡凼在瘦病人镇痛维持时间长，RP在肥胖病人镇痛维持时间长。
Paqueron等【“l应用0．75％RP对老年和年轻的上肢外伤病人行肌皮神经，桡神经，
尺神经和正中神经阻滞(每处5m1)，结果显示年龄是影响外周神经阻滞感觉和
运动维持时间的重要因素，老年人比年轻人感觉和运动阻滞维持时间长。
Casati[87】等用O．5％RP和0．5％左旋布比卡因20ml行坐骨神经阻滞，发现两
药麻醉和术后镇痛效能相似。张海萍等【删用O．25％RP和0．25％BP行颈丛阻滞，
结果显不两药镇痛效果完善，RP感觉阻滞起效时间快于BP，声嘶，呼吸困难的
恢复时间快于BP组，且对心廊管系统影响更小。
2．1．3硬膜外阻滞
研究显示，硬脊膜的表面积影响RP硬膜外麻醉的扩散，后部的脂肪容积和
硬膜外静脉从的血流速率影响其维持时间18”。
BP上胸段硬膜外麻醉可以产生满意的麻醉与镇痛效果，但是对呼吸和循环
郑州大学2005届硕上学位论文(综述) 罗哌卡因的药理学特性及临床应用进展
抑制明显，由于RP具有感觉、运动分离的特性，对呼吸的抑制作用比等效的
BP弱。马民玉等【90】用0．5％RP和0．5％BP对乳腺肿瘤手术病人行高胸段硬膜外
阻滞，结果显示RP麻醉效果满意，对呼吸、循环抑制弱于BP，用于临床安全、
可行。韩雪萍等f9】】】用不同浓度RP硬膜外阻滞于乳腺手术中，认为o．25％RP不
适于乳腺手术；O．375％，0．5％RP用于乳腺手术镇痛完善，安全有效，副作用少。
王双燕等【92l对RP和BP硬膜外麻醉在乳腺手术中的应用进行研究，结果显示
0．375％，0．5％RP与O．375％BP比较，血压、呼吸抑制影响小，而且起效快：两
种浓度的RP用于高胸段硬膜外麻醉安全有效，麻醉效果呈剂量依赖性；不同的
手术方法选用不同浓度的RP，简单的乳腺手术选用0．25％，--0．375％RP，乳腺癌
改良根治术需要肌肉松弛时选用0．4％～O．5％RP。
研究表明用于胆囊切除术的RP浓度为O．75％～1％【93,94】。Morton 1951等研究
表明用于剖宫产术的RP浓度为O．75％，剂量为118～150 mg。研究表明：对剖
腹产手术，运用相同剂量的RP和BP能产生相似的麻醉效果，新生儿的Apgar
评分和神经适应能力评分也相似，但RP的运动阻滞程度轻l蚓。王爱忠等【97J与
Kampe等198l研究表明0．75％RP和0．5％BP硬膜外腔阻滞用于剖宫产手术时，都
能获得满意的临床效果；两药经胎盘的转运比率相似；母体和胎儿血浆浓度远低
于可致毒性反应的浓度，且RP的安全范围大于BP；虽然0．75％RP使母体心率
降低明显，但这对新生儿影响不大：剖宫产手术时，RP的推荐浓度是O．75％，
BP浓度为0．5％。
2．1，4蛛网膜卜-腔阻滞虽然顾忌RP的血管收缩作用可能对脊髓造成的损
伤，但诸多报导说明是安全的。冯荣芳等1991用重比重RP腰麻的研究结果显示，
RP镇痛起效比BP、LD慢，向头侧、尾侧延伸时间较长，最高阻滞平面比BP、
LD低，最大运动阻滞时间比BP、LD均长，运动阻滞持续时间与LD相似，明
显短于BP。可乐定50pg增强RPlomg腰麻的麻醉效果，且不影ulaJffIt液动力学【”l。
2．1．5蛛网膜下腔一硬膜外腔联合阻滞金沐【1011等对O．75％RP和O．75％BP腰
麻一硬膜外联合麻醉用于剖宫产手术进行研究，结果表明，0．75％RP腰麻一硬膜
外联合麻醉用于剖宫产手术安全有效，与0。75％BP相比，RP下肢运动阻滞弱且恢
复迅速；新生儿Appar评分及脐动脉血气值在正常范围内，两组无明显差别。易
杰等1102’研究了RP用于腰麻一硬膜外联合阻滞的安全性和有效性，结果显示，
郑州大学2005届硕士学位论文(综述) 罗哌卡因的药理学特性及临床应用进展
RP合剂(1．0％RPlml+10％葡萄糖溶液lml+3％麻黄碱lml)在腰麻一硬膜
外联合阻滞下，用于下肢或会阴部手术是安全而有效的，其感觉阻滞与BP基本
相似，但运动阻滞起效慢，作用弱且恢复迅速。
2．1．6骶管阻滞
据报道【邶】，RP用于+JL骶管阻滞浓度是0．2～O．25％，容积是lml·kg～。
应用相同浓度和容积的RP与BP能产生相同的镇痛效果。一组研究表明：复合
安氟醚(浓度为最小有效肺泡浓度的一半)吸入时，RP的最小局麻药浓度是
O．11％。Bosenberg[104】等对比研究了标准容积(Iml·kg-1)三种浓度(O．1％、0．2
％、O_3％)RP骶管阻滞的量一效关系：0．I％RP阻滞效果差，镇痛持续时间短，
无运动阻滞；0．2％RP和O_3％RP感觉阻滞上界达T12以上，二者术后镇痛时间
无明显差异，运动阻滞发生率分别为13％，28％，认为0．2％RP是小儿骶管阻
滞的最佳浓度。
2．2疼痛治疗
2．2．1术后镇痛Johanssonll05】等用RP浸润胆囊切除伤f_j，明显地减少伤口
疼痛，延长术后首次要求止痛的时间。Gottschalkll06l等认为，肩关节术后伤口连
续浸润不同浓度RP(O．2％和O．375％)能够降低术后的疼痛和阿片类镇痛药的用
量，并且RP的血药浓度仍然在毒性闽值以下。Weber等I”7】观察膝关节置换术患
者，用0．5％及0．2％RP行股神经阻滞术后镇痛，加用肾上腺素后并／1i改变镇痛
持续时间。研究表明，+JL扁桃体切除术时，于扁桃体腺窝内注射含’肾上腺素的
RP，并不能减轻术后疼痛评分和术后副反应的发生，因此不推荐应用【108l。
孙来保等11呻J对剖宫产术后应用RP行病人硬膜外自控镇痛(PCEA)进行观
察，一组首量硬膜外注入0．25％RP6ml，以后自控镇痛3ml／次；另一组首量硬
膜外注入O．125％BP6ml+吗啡2mg，以后自控镇痛3ml+吗啡O．15me,／次。
两组应用电脑镇痛泵，锁定时间15min，维持24～48h镇痛，研究结果显示：单
纯O．25％RP用于剖宫产术后镇痛效果确切，甚至优于0．125％BP复合小剂量吗
啡的镇痛效果，其起效快，副作用少，无明显的运动阻滞，不影响产后恢复，但
缺点是单次注药后维持镇痛时间较短，用药量多，病人白控注药太频繁，影响休
息，且硬膜外腔弥散广，易引起血压下降；RP组术后多数孕妇感觉下肢麻软，
提示0．25％RP感觉神经阻滞确切，也表明该浓度用于术后镇痛仍可能降低。
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郑州人学2005届硕士学位论文(综述) 罗瞩卡凶的药理学特性段临床应用进展
余守章等1110】研究RP连续硬膜外腔输注，吗啡PCEA来增强其效应，结果显
示：RP持续硬膜外腔输注可减少吗啡PCEA的药量，可提高病人对镇痛的满意
程度，降低不良反应；临床选择RP持续硬膜外腔输注时，以0．2％RP4～6ml／h
速度是国人术后镇痛的最佳方案。Pouzeratte等111ll对60例腹部手术后行PCEA
观察，结果发现：O．125％BP加苏芬太尼0．5 u g nnl’1组的镇痛效果优于O．125％RP
加苏芬太尼O．5 u g·ml‘1组，而单用0。2％RP组的镇痛效果较0．125％RP加苏芬
太尼0．5 u g·ml’1组差。Gottschalk等【112】对妇产科肿瘤手术后PCEA研究，一组
用0．375％RP，另～组用0．125％BP加苏芬太尼0．5 la g·ml～，结果显示：两组的
镇痛效果无显著差异，用药后恶心、呕吐、瘙痒、尿潴留等副作用也无差别。许
学兵【113】等观察不同浓度RP加吗啡术后PCEA对病人通气功能的影响，结果表
明：0．2％RP加低浓度吗啡(o．01％)行PCEA镇痛效果好，有利于改善病人术后通
气功能。
HansenIu4J等硬膜外输注RP已成功地用于小儿术后镇痛，其用法为先给0．2
％RP负荷剂量lmg·k91，继以o．4mg．kg_1·hJ持续输注，术后镇痛效果满意。
Marhofcr等I】15J于艮道,bJL骶管阻滞时，可乐定和氯胺酮是局麻药的有效添加
剂。0．25％氯胺酮或弘g．I【91可乐定复合RP骶管阻滞呵使镇痛持续时间延长3～
4倍，且对运动功能无明显影响I““11 71。De Negri等J1181研究表明RP PCEA时，
加入可乐定O．08～0．12 u g·k91·h-1，可改善镇痛质量，且无明显的镇静或其它
副反应发生。Turan等【119J分别用O．2％RP和O．2％RP加2u g·kg-1新斯的明行小
儿骶管阻滞，结果发现，加入新斯的明组在6小时和12小时的疼痛评分显著降
低，术后第一次要求应用止痛药的时间比单独RP纽延长，分别为(19．2±5．5)
h和(7．1±5．7)h；总止痛药消耗量比单独RP组显著减少，分别为(80±85．5)
mg和(174±96)mg；而呕吐的发生率无明显差异。
2．2．2分娩镇痛Meister等f删I对硬膜外腔持续注入o．125％的RP加芬太尼2
p g·m】_1与O．125％BP加芬太尼2u g·ml‘1行PCEA进行比较，发现两者的镇
痛效果相似，但肌肉阻滞程度前者明显弱于后者。张晓丽等【121】研究证实0．1％
RP和0．1％BP加0．1mg芬太尼硬膜外给药用于分娩镇痛效果确切，未明显延长
产程和增加剖宫产率，低浓度RP比BP起效快，不引起下肢麻木和行走困难。
武庆乎等【122】进行低浓度RP和BP分娩镇痛的l临床研究，资料显示RP和BP
郑州大学2005届硕士学位论文(综述) 罗哌卡冈的药理学特性及临床应用进展
辅以小剂量芬太尼均能产生良好的镇痛效果，胎儿娩出后Apgar评分和Sp02均
正常，且0．I％RP比0．075％BP对运动神经影响更小。低浓度RP分娩镇痛效果
优于BP。
邢玉英【123】等进行RP腰麻一硬膜外联合阻滞用于分娩镇痛的研究，结果表明
蛛网膜下腔给予RP3．75mg，60min后给予0．175％RP行PCEA，能使产妇获得满
意的镇痛效果，是一种母婴安全、副作用小的镇痛方法。Gaiser等【1241应用蛛网
膜下腔一硬膜外腔联合阻滞进行无痛分娩，结果表明0．I％RP加芬太尼2 u g恤14
可明显延长分娩镇痛的时间，并且不产生严重的副作用。
2．2．3慢性疼痛治疗程振伦等【125】报道经硬膜囊前间隙注入RP、康克宁通A、
胶原酶盘外溶解术治疗腰椎间盘突出症，效果可靠。
2_3其它应用
牛宣耀等1126】用RP和吗啡胸段PCEA治疗不稳定型心绞痛，结果安全有效。
颜红军等【127】研究表明：O．75％RP行星状神经节阻滞对血栓闭塞性脉管病有良
好的治疗作用。
翁培清等【1冽用O．25％RP神经阻滞加药物治疗急性带状疱疹后神经痛。发病
部位在胸背部者采用相应节段椎旁神经阻滞或肋fHJ神经阻滞；在腰部者采用硬膜
外神经阻滞，其他颈颌面部采用相应支配神经阻滞或星状神经节阻滞。结果表明
该方法可加速疱疹结痂，缩短疗程。
结语
RP是一种新型、妖效的酰胺类局麻药，是第一个纯S．对映异构体。RP具
有独特的理化特性，毒性低，作用时问长，低浓度时对感觉、运动神经阻滞分离
明显，用于临床麻醉、疼痛治疗等安全、效果确切，患者恢复快，值得临床推广
应用。
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郑州人学2005届硕上学位论文(后记) 中英文对照缩略词
英文缩写
RP
SBP
DBP
～队P
HR
Hb
ALB
TBIL
AIT
AST
BUN
Cr
Cmax
Tmax
AUC
HPLC
Vd
tl／2
CL
U 1-AGP
TNF-o
IFN
TGF一13l
IL
No
ET
中英文对照缩略词
全名中文译名
ropivacaine 罗哌卡因
systolic blood pressure 收缩压
diastolic blood pressure 舒张压
Mean arteriaI pressure 平均动脉压
Heart rate 心率
hemoglobin 血色素
albumin 白蛋白
total bilimbin 总胆红素
alanine aminotransferase 谷丙转氨酶
aspartate aminotransferase 谷草转氨酶
blood urea nitrogen 血尿素氮
creatinine 血清肌酐
Deak COncentration 峰值浓度
Deak time 达峰时间
Ⅲea under the cuwe 曲线下面秋
high—performance liquid chromatography 高效液相色潜法
apparent volume of distribution 分布容积
half-life 半衰期
plasma clearance 血浆清除率
a
1 acid glycoprotein a l一酸性糖蛋白
tumor neelosis factor 肿瘤坏死因子一o
interferon 干扰素
transforming growth factor 转化生长因子一p 1
interlukin 白细胞介素
nitrogen monoxide 一氧化氮
endothelin 内皮素
郑州人学2005届硕士学位论文(后记) 敛谢
致谢
衷心感谢尊敬的导师马民玉教授三年来对我的悉心培养和关怀，她渊博的学
识和严谨的治学态度将是我永远学习的楷模!衷心感谢郑州大学第一附属医院麻
醉科马君志教授、孙瑞广教授、张卫教授、韩雪萍教授、刘兰萍老师及麻醉科其
它老师对我的指导和帮助!
衷心感谢河南省人民医院麻醉科盂凡民主任医师、赵素真主任医师对论文的
修改和指iF．!
衷心感谢临床药理学教研室张莉蓉教授，医学院中心实验室李国栋老师，张
二淮老师，宋建伟老师在血药浓度检测实验中给予的大力帮助!
衷心感谢统计教研室朱伟副教授在统计工作中的指导和帮助
衷心感谢研究生处全体老师对我学习、工作的关怀
衷心感谢三年来支持、关心我的家人、朋友和同学
郑州人学2005届硕士学位论文(后记) 在校期间发表论文
在校期间发表论文
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罗哌卡因用于肝功能异常患者硬膜外麻醉药效学和药动学
作者： 冉菊红
学位授予单位： 郑州大学
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1.期刊论文马民玉.冉菊红.马君志.MA Min-yu.RAN Ju-hong.MA Jun-zhi 肝功能异常病人硬膜外注射罗哌卡因的
药效学和药代动力学-中华麻醉学杂志2006,26(5)
目的观察肝功能异常病人硬膜外注射罗哌卡因的药效学和药代动力学特性.方法择期上腹部手术病人20例,10例阻塞性黄疸伴肝功能异常病人
(ASAⅢ级)为肝功能异常组(Ⅰ组),10例肝功能未见异常病人(ASAⅠ或Ⅱ级)为对照组(Ⅱ组).两组均采用硬膜外阻滞复合全身麻醉,T8,9硬膜外穿刺置管
,证实在硬膜外后2 min内注入0.75%罗哌卡因(含肾上腺素5 μg·ml-1)2 mg·kg-1.记录注药后30 min内感觉和运动阻滞情况,用高效液相色谱法测定注
药后0～720 min罗哌卡因血浆浓度,计算其各药代动力学参数.结果硬膜外注药后30 min内,两组感觉、运动阻滞效果差异无统计学意义.两组罗哌卡因的
血浆药物浓度-时间曲线均符合二房室开放模型;与Ⅱ组比较,Ⅰ组硬膜外注药后180～720min罗哌卡因血浆浓度升高,消除半衰期延长,曲线下面积增加,清
除率降低,消除速率常数减小(P＜0.05或0.01).结论肝功能异常病人0.75%罗哌卡因硬膜外阻滞后30in内的感觉和运动阻滞效果无异常,但罗哌卡因的代谢
明显减慢,血药浓度升高.
2.期刊论文冉菊红.马民玉.刘兰萍.RAN Juhong.MA Minyu.LIU Lanping 肝功能异常患者罗哌卡因硬膜外阻滞复合
全麻的药效学和安全性-中原医刊2007,34(1)
目的 探讨罗哌卡因硬膜外阻滞复合全麻用于肝功能异常患者的药效学和安全性.方法 选择择期上腹部手术病人40例,其中20例有阻塞性黄疸的肝功
能异常病人,ASAⅢ级,为肝功能异常组(Ⅰ组),另20例肝功能正常病人,ASA Ⅰ～Ⅱ级,为对照组(Ⅱ组),所有患者均采用硬膜外阻滞复合全身麻醉,第
8～9胸椎硬膜外穿刺成功后,2min内注入0.75%RP溶液(含肾上腺素5μg/ml)2mg/kg,30min后分别静注γ-羟丁酸钠、瑞芬太尼和阿曲库铵诱导插管并维持
,并持续吸入N2O:O2(1:1).观察硬膜外注药后30min内的感觉、运动阻滞效果;所有患者入手术室均连续测定并记录注药前、后10、20、30、90、90、
120和180min时的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、平均动脉压(MAP)、心率(HR)、脉搏氧饱和度(SpO2)和心电图(ECG);同时记录麻醉期间的不良反应发生情
况.结果 两组感觉和运动阻滞特征相似,组间比较差异无统计学意义(P＞0.05).Ⅰ组注药后各时点SBP、DBP、MAP均下降,与注药前比较差异有统计学意义
(P＜0.05或P＜0.01);Ⅱ组注药后10～90min内各时点SBP、DBP、MAP均下降,与注药前比较差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01),两组注药120min后各时
点SBP、DBP、MAP均趋向回升,Ⅱ组回升明显,与Ⅰ组比较差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01).HR:两组注药后均减慢,Ⅰ组或Ⅱ组分别在注药30min或
90min后各时点减慢明显,与注药前比较差异均有统计学意义(P＜0.05).Ⅰ组低血压发生率较高,麻黄素用量较大,与Ⅱ组比较差异有统计学意义
(P＜0.05).结论 0.75%罗哌卡因胸段硬膜外阻滞,肝功能正常和异常患者在注药后30min内,感觉和运动阻滞效果无明显差别;肝功能异常患者麻醉期间血
流动力学稳定性较差,低血压发生率较高,故麻醉用药要分次、少量,并应加强对循环功能的监测及管理.
3.学位论文李芳坤 肝功能异常患者左旋布比卡因硬膜外麻醉药效学和药动学 2007
左旋布比卡因(Lcvobupivacaine，LEVO)是继罗哌卡因(Ropivacaine，RP)之后又一个纯对映异构体(s-型)，其化学名：S-(-)-1-丁基-N-(2，6-二甲
基苯基)-2-哌啶甲酰胺盐酸盐。研究证明左旋布比卡因在体内分布广、消除慢，心血管系统(Cardiovascular system，CVS)及中枢神经系统(Central
nervous system，CNS)毒性低于布比卡因；具有内在收缩血管活性，硬膜外腔注入LEVO后，其血药浓度-时间曲线符合二房室开放模型，并按一级速率过
程进行消除。LEVO在体内蛋白结合率达97％，主要为a<,1>-广酸性糖蛋白，LEVO由肝内两种细胞色素P450同功酶(CYP1A2和CYP3A4)进行代谢，代谢产物
大部分经肾脏排泄。因而肝、肾功能状况以及应用肝药酶诱导剂和抑制剂等均可影响LEVO的代谢。LEVO在肾功能异常患者臂丛阻滞药效学和药动学研究
国外已有报道。有关肝功能异常患者对LEVO的药动学及药效学的影响，国内外尚未见报道。本研究旨在了解阻塞性黄疸的肝功能异常患者LEVO硬膜外麻
醉的药效学及药动学特性，为临床麻醉中合理安全用药提供理论依据。
本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Thesis_Y782346.aspx
授权使用：北华大学图书馆(bhdxtsg)，授权号：20ad52a6-fc47-4d05-bf87-9e0e01480f0e
下载时间：2010年10月13日