康力星（注射用克林霉素冻干粉针）药效学和药代动力学研究进展

【关键词】  克林霉
克林霉素磷酸酯属于林可酰胺类抗生素.为克林霉素的前体药.在体外无抗菌活性，进入机体内在碱性磷酸酯酶作用下迅速分解为克林霉素而显示药理作用，克林霉素对革兰阴性球菌和厌氧菌有很强的抗菌活性，包括革兰阳性球菌:金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌（链球菌除外）、肺炎链球菌、微球菌属等;厌氧菌:棱状芽孢杆菌属、拟杆菌属、棱状杆菌属、丙酸杆菌属、真杆菌属、厌氧球菌等。与林可霉素相比，本药的抗菌作用强4～8倍，吸收好，骨浓度高，且对厌氧菌感染有良好的疗效，与β-内酰胺类抗生素无交叉过敏反应。近年来，注射用克林霉素磷酸酯的药效学和药代动力学研究最新进展如下。
1 药效学
1.1青春期痤疮的治疗 本组患者均经临床确诊为i―iv 级寻常型痤疮。治疗组共68例，女46例，男22例，年龄13～30岁，病程10d～10年。痤疮i级8例，ⅱ级36例，ⅲ级22例，v级2例。对照组60例，女42例，男18例，年龄病程与治疗组相同，痤疮i级6例，ⅱ级32例，ⅲ级20例，v级2例。疗效评定标准和结果:用药第4周后按四级标准评价疗效。治愈为皮损消退95%以上，显效为皮损消退60%～94%，好转为皮损消退20%～59%，无效为皮损消退20%以下，治愈加显效例数为总有效率。
结果:达林凝胶治疗寻常型痤疮总有效率为83.9%，i、ⅱ、ⅲ级寻常型痤疮有效率分别是75%，91.7%、81.8%。
1.2 重症感染的治疗 本组72例，男36例，女36例;年龄16～62岁，平均31.4岁;外科感染33例，妇科感染12例，肺炎、慢性支气管炎27例。
方法:上述病例除手术引流者外，其余均采用克林霉素磷酸酯注射液（海口康力元制药有限公司）0.6g bid，每日1.2g，严重者0.6g tid，每日1.8g。所选病例治疗期间除特殊说明未用其他抗炎药物。
疗效评定标准:痊愈:症状消失，体征、化验正常，致病菌培养阴转>2次;显效:症状消失，体征、化验正常、致病菌培养未阴转或症状、体征、化验明显好转，致病菌培养阴转;好转:症状、体征及化验均有好转，致病菌培养仍阳性;无效:用药3天，症状、体征无改善或恶化、致病菌培养阳性。结果:有研究报道盐酸克林霉素对各种感染总有效率达89.28%，在本研究中有效率亦较高，尤其对肺炎、慢性支气管炎其有效率达88.9%。另外，我们体会克林霉素针对革兰阳性球菌疗效较好，对绿脓杆菌无效。有研究利用克林霉素磷酸酯良好的渗透作用治疗aids。
总之，克林霉素磷酸酯注射液治疗重症感染疗效确切，无明显的不良反应，相对安全，其更广泛的作用有待深入研究。
1.3 儿童大叶性肺炎的治疗 资料与方法:观察组39例，均根据症状、体征x线光片或胸透确诊为大叶性肺炎。其中男22例、女l7例:年龄4～7岁17例，7～12岁22例;右侧大叶性肺炎25例，左侧22例，双侧8例;合并心肌炎1例、胸膜炎2例、高热惊厥2例。本组用克林霉素15～20mg/kg加入10%葡萄糖液或5%葡萄糖盐水100～250m1中静滴.每日1次。对照组为40例同期收治的大叶性肺炎，用先锋霉素治疗7～14天、两组均辅以止咳化痰药物及对症治疗，并观察用药前后症状（发热、咳嗽）、体征（双肺呼吸音变化）及实验室检查（白细胞、中性粒细胞、x线检查）结果与不良反应。疗效:痊愈:症状、体征、实验室检查及病原学检查均恢复正常;显效:病情明显好转、但上述4项中有1项未恢复正常;进步:病情好转，但不明显;无效:用药72h病情无明显进步或加重。痊愈和显效为有效。治疗组、对照组总有效率分别为97.4%和80%（p<0.01）。治疗组症状、体征及实验室检查恢复例数明显高于对照组，p<0.05;仅2例出现胃部不适及恶心，未影响治疗。
1.4 下呼吸道感染的治疗 一般资料:76例下呼吸道感染住院患者，其中男42例，女34例;年龄19～7l岁，平均50.2岁。所有患者均有咳嗽咳痰症状，胸片示肺纹理紊乱模糊或片状阴影，伴发热59例，呼吸困难32例，肺部罗音72例，白细胞总数及分类增高65例。其中急性支气管炎23例，慢性支气管炎继发感染28例，肺炎19例，哮喘并感染6例。方法:采用海口康力元集团有限公司生产的克林霉素磷酸酯注射液，每支2ml，含克林霉素0.3g。将其1.2～2.4g/d加入250ml葡萄糖液中分2次静脉滴注，疗程为14～21d，均未合并使用其它抗生素。
疗效与安全性观察:疗效判定按中华人民共和国卫生部抗菌药物临床研究指导原则，分痊愈、显效、进步、无效4级评定。痊愈与显效合称有效，据此统计有效率。治疗前后均进行血常规、肝肾功能、胸部x线及痰培养检查，逐日观察体温、症状及痰量变化等，以评定疗效与不良反应。病原菌确定标准:以痰培养标本分离菌落比例占60%以上或口腔正常菌以外的细菌为病原菌，共分离出细菌l0种66株，其中革兰阳性球菌4种27株，革兰阴性杆菌3种19株，厌氧菌3种20株。
治疗效果:各病种治疗效果见表l。
1.5 急性弓形体感染的治疗 一般资料:本组14例，男4例，女10例，年龄26～65岁。平均年龄42.75岁。14例均有发热，就诊时，病程最长12年，最短7天。伴有头痛9例，咳嗽4例，上腹痛2例，腰痛、尿痛1例，失眠、多疑1例。
表1 76例下呼吸道感染患者的临床疗效 （例）（略）
诊断方法:用酶联免疫吸附试验（elisa）对弓形体进行血清循环抗原（cag），特异性抗体igm、igg检测，根据弓形体病诊断标准，本组全部符合急性弓形体感染，且排除了其它感染性疾病。
治疗方法:所有病例在诊断此病之前均大量使用过抗生素包括β―内酰胺类，氨基糖苷类，喹诺酮类，磺胺类等药物无效。确诊为弓形体病，开始使用克林霉素磷酸酯，用法:0.9%生理盐水100ml+克林霉素磷酸酯0.6～0.9g，静脉滴注，每日2次，疗程2～3周。
观察指标:每日观察患者给药前，治疗中和疗程结束时的临床症状、体征变化及可能与药物有关的副作用。给药前后检测血尿常规，肝、肾功能及胸部x线，在治疗前、治疗中（疗程超过7天时）和治疗结束后进行1次elisa检查。疗效判断标准:痊愈:症状、体征、实验室检查3项均恢复正常。显效:症状、体征明显好转，实验室检查未恢复正常。无效:用药72h后病情无明显好转反而有加重。痊愈与显效合计为有效，据此计有效率。
结果:临床表现消失情况，本组治愈率93%，有效率100%。
1.6 恶性肿瘤放疗后继发肺部厌氧菌感染的治疗 排除肝肾功能不全和合并多种细菌感染者，共有78例。其中男56例，女22例。中位年龄为62岁（40～70岁）。食管癌20例，肺癌58例。体温大于38.5℃者49例。分离出的致病菌株为:消化球菌5株，消化链球菌17株，痤疮丙酸杆菌1株，脆弱类杆菌26株，产黑素类杆菌12株，小韦荣菌9株，依色列放线菌3株，迟钝真杆菌5株。随机分为克林霉素磷酸酯组（实验组）4l例和甲硝唑组（对照组）37例。
临床观察和实验室检查:于治疗前、治疗开始后第4天、治疗结束后第1天和第8天，详细观察并进行实验室检查、肝肾功能、血常规、胸部x线、细菌学检查，对所分离的致病菌作纸片法药敏实验。
给药方法:（1）克林霉素磷酸酯（海口康力元制药有限公司生产）:静脉用药每次300mg，稀释于50ml葡萄糖液中10min内滴注完毕，每日2次;较重感染，每次600mg，稀释于100ml葡萄糖中.20min内滴注完毕，每日2～3次，疗程为10～14d;（2）甲硝唑:静脉用药，每次500mg，每日1次，较重感染，每次750mg，每8h1次。疗程为10～14d。
疗效评定标准:疗效按“抗菌药物临床研究指导手则”规定采用痊愈、显效、进步、无效4级评定。痊愈:症状、体征、实验室检查及病原学检查4项均恢复正常;显效:病情明显好转，但上述4项中有1项未完全恢复正常;进步:用药后病情有所好转，但不够明显。无效:用药72h病情无明显进步或有加重者;痊愈与显效两组合计为有效率。
1.7 小儿支气管肺炎的治疗 一般资料:1998年2月～2000年12月，支气管肺炎患儿126例，根据临床症状，周围血细胞计数、分类，血培养以及x线片证实为细菌感染。126例随机分为治疗组与对照组。两组患儿平均年龄、平均体重及治疗前的一般状况相似，两者之间差异无显著性。给药方法:治疗组用克林霉素磷酸酯注射液（海口康力元制药有限公司生产）每日15～20mg/kg，分2次加入5%葡萄糖液中静滴，7d为1个疗程。对照组用青霉素每日10～20万u/kg，分2次加入5%葡萄糖液中静滴，7d为1个疗程;用药前行血培养，治疗l周后复查胸片，并做血培养。疗效判断标准:1个疗程内按痊愈、显效、有效、无效4级评定:痊愈:体温恢复正常，临床症状消失，化验及x线辅助检查指标正常;显效:体温恢复正常，临床症状基本消失，化验及x线辅助检查指标正常;有效:体温下降，但未恢复正常，临床症状及辅助检查指标有所改善;无效:体温不降，临床症状及辅助检查指标无改善。
治疗组和对照组总有效率分别为96.6%和96.9%，经统计学处理，p>0.05，两组之间差异无显著性。
2 药代动力学
单次静滴克林霉素磷酸酯600mg，血液中克林霉素立即达到高峰，浓度为1个1.09±2.02mg/l，8h血浓度为1.69±0.35mg/l;单次肌注600mg，血液中克林霉素1～2h达到高峰，浓度为5.92±1.45mg/l，8h血浓度为2.5±0.91mg/l;有效血浓度可维持8h以上。克林霉素磷酸酯给药后，主要在肝内代谢并经胆汁和粪便排泄;每6h静脉滴注600mg，胆汁中浓度可达48～55mg/l;部分经尿排泄。静脉滴注和肌肉注射600mg，8h排泄率分别11.72±1.33%和10.51±2.68%。
讨论:注射用克林霉素冻干粉针抗菌谱广，抗菌效果强，通过静脉滴注可治疗多种疾病。
作者单位:315000浙江省宁波医药控股集团药物研究所
（收稿日期:2004-06-17） （编辑江 风）