2009年高血压领域回顾与展望

关键字：高血压 回顾与展望 孙宁玲
2009年是不同国度对高血压指南预修订、更新的一年，2007年欧洲高血压指南公布后短短两年里，先后发表了一系列高血压方面的研究结果，既解决了一些临床工作者们关注的问题，但也同时提出了一些新的疑问和争论。2009年10月在Journal of hypertension上发表了对07版欧洲高血压指南的重新评价，以近年来临床研究所获得的结论为依据，对高血压领域的进展进行了综合的评论和解读，这些临床研究的进展和指南的解读更是为中国高血压指南的制定和未来我国的高血压防治提供了借鉴。在当今高血压治疗中还面对不少问题，2009年在循证的推动下试图进一步阐明如下问题：
一 、目标血压和J-形曲线
降压达标是临床医生和患者最关注的问题，但应达到何种标准？如何达到标准？是否真的可以最大限度的降低患者的心脑血管疾病风险是近年来专家学者热议的问题。2009年发表于J  Hypertens的一项荟萃分析，入选了包括OLSO、HDPF、FEVER、STOP、HYVET等多项高血压研究，结果显示，普通高血压患者或老年高血压患者，收缩压降至140mmHg左右即可显著降低心脑血管事件，但其中有部分研究也显示，虽然血压控制较低，但并未显示出更多心脑血管获益。在一些研究中发现，血压降得过低过快，心血管事件不降反增的现象，例如2009年ONTARGET（1）研究血压数值的分析显示，SBP降至130mmHg以下时， 脑卒中降低得到主要的获益，而心梗事件并没有进一步减少，甚至还会增加。对此血压是否降得越低越好的问题再次引起热议和关注。在对多项研究终点事件的回顾性分析也发现，在高心血管危险风险的患者中，当收缩压低于120mmHg (和舒张压低于70 mmHg)时，出现了J型曲线（即心血管事件没有进一步下降，甚至反而有增加的趋势），据此提醒医生们在血压控制方面应当因人而异，因病而医，不能千篇一律“一个目标”，也不是血压控制得越低越好。2009年指南的再评价,仍然认为所有高血压患者均应将血压降至140/ 90mm Hg以下，如果能够耐受才可降至更低一些。血压的控制与年龄/临床状况/血流自动调节能力等因素有均是有关的。在ACCOMPLISH研究（2）中，CCB（苯磺酸氨氯地平）加ACEI（贝那普利）组和利尿剂加ACEI组比较，虽然临床血压控制仅有微弱的优势，但是低血压发生率却很低，所获的临床预后更好。所以J型曲线的存在提醒在积极降压的同时，应避免降压过度及过快可能带来的危害，对于一般高血压患者血压控制可以低一些，而高危险因素的高血压患者血压控制的底线应于与注意，尤其是高血压合并冠心病患者，在选择降压药物时应优先选用降压更和缓平稳持久，而且低血压症状发生率低的降压药物。
二、高血压药物选择的争论和思考
1、β-受体阻滞剂。长期以来5类降压药物均可以作为初始降压药物（包括β-受体阻滞剂）。2006年英国高血压指南依据2004年有关β-受体阻滞剂的荟萃分析，即增加脑卒中风险。而将β-受体阻滞剂放置4线降压药物，从而掀起β-受体阻滞剂在高血压治疗地位的争论。在今年的欧洲高血压年会上，针对β受体阻断剂是否继续作为高血压治疗一线用药的问题进行的激烈的讨论。欧洲ESH的指南虽然认为β受体阻滞剂作为降压药物使用时，特别是与其他种类降压药物（利尿剂，ACEI或ARB）联合治疗时在获益方面有一定局限性，但是β受体阻滞剂在冠心病、慢性充血性心衰以及心律失常的治疗中仍具有优势，所以仍然应该将β受体阻滞剂作为高血压的一线药物选择之一。
2、利尿剂。同样噻嗪类利尿剂的临床应用问题也存在争论，在今年的欧洲高血压年会上messerli教授明确指出，对于双氢克尿噻降压疗效并不优于其他降压药物，如果加量还会带来严重的不良反应，所以不应该再推荐为一线的降压药物。而且指南再评价的文章中在肯定利尿剂降压疗效的同时也指出，利尿剂与β受体阻滞剂联合应用耐受性最差。对于即将更新的美国JNC-8指南中如何再评价利尿剂的地位也是人们关注和热议的焦点之一。在2009年N EngL J Med 2009;361（3）发表的有关利尿剂的综述中全面阐述了利尿剂争论的问题，提出：大剂量噻嗪类利尿剂在长期治疗中可以导致3~4％新发糖尿病，5~7％的胆固醇水平的增高。但氢氯噻嗪与氯噻酮以及吲哒帕胺之间存在明显的不同，HYVET研究应用吲哒帕胺缓释片获得较好的临床预后。在结论中指出:利尿剂是一种复杂降压药物，在降压和减少心血管风险方面具有长期获益的结果。在临床治疗中假如能够对利尿剂恰当的注意、合理的选则、进行不良反应的监测，以利尿剂为基础的治疗方案可以极大的提高血压的达标率。
3、ARB 。ARB作为新一类的降压药物，人们曾寄予很大希望。2009年的结果所带来的期望似乎有些失落。近两年公布了一系列以ARB为重点的研究为ARB在高血压患者中的应用积累了一些证据，但也出现了一些矛盾的结果。2009年Messerli等对ARB类药物大型临床试验的最新荟萃分析显示，ARB类药物在预防卒中方面有一定疗效，但在预防心肌梗死方面的疗效不如其他类药物。在去年公布的一些ARB的研究，带来的反而是更多的疑问。PROFESS研究作为第一个的大规模的采用ARB在卒中二级预防的终点研究，受到极大的关注和期待，但是ARB替米沙坦和安慰剂比较，在比安慰剂组相比下降了3.8/2.0mmHg血压的同时，并没有带来更多卒中的获益。无独有偶，TRANSAND研究中，对于ACEI不耐受的高血压患者应用ARB替米沙坦，和安慰剂比较多降了4.0/2.2mmHg的血压，但是却仍然没有带来更多的硬终点的获益。人们不得不思考如何定义降压的获益的问题。但从2009年公布的ACTIVE I 的研究中可以看到ARB厄贝沙坦治疗获益仍是明显的。尽管KYOTO HEART以及JIKEI HEART研究中，ARB的终点设定和研究设计问题，研究结果遭到专家们的质疑。然而我们还是清楚地看到，在近期公布的接受ARB临床试验的患者中均接受了强化的其他药物治疗，在强化治疗的基础上人们仍可以看到，继续接受ARB的治疗患者尽管一些硬终点与对照相比是一致，但2级终点却出现显著的益处（心力衰竭的下降和脑卒中的降低）。虽然ARB是否可以在更广大的高血压患者中带来更多的获益还需要大型研究来证实，但ARB其突出卓越的安全性受到欢迎，并保证了高危患者长期治疗的依从性。
4、2008~2009年进一步巩固了CCB在高血压和高危人群的治疗地位。以经典CCB苯磺酸氨氯地平为例：自ALLHAT，VALUE研究以来相继出现ASCOT和ACCOMPOLSIH研究，鉴于苯磺酸氨氯地平的长血浆半衰期的特性以及抗动脉硬化的优势，得以使血压平稳缓慢下降，因此不论是单独药物应用还是联合ACEI治疗，不仅显示出疗效的优势，还体现了降低心脑血管事件的优势。在2009年最新公布的一项AAA（4）研究中，比较了苯磺酸氨氯地平与不同ARB在合并2型糖尿病的日本高血压患者的抗动脉粥样硬化作用。结果显示， 在治疗的57周苯磺酸氨氯地平在抑制早期动脉粥样硬化进展中明显好于氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦在内的ARBs。2009年在最新更新的日本高血压指南中特别强调指出（5），“长效CCB氨氯地平半衰期最长，作用持久、不良反应少，不影响交感神经活性、不影响血糖、血脂或电解质代谢”。从而进一步充分肯定了氨氯地平的临床地位。除此外，硝苯地平控释片继ACTION研究后2009年也推出单纯收缩期高血压（ISH）的冠心病亚组分析（6），结果进一步证明，具有高血压的冠心病患者采用CCB（硝苯地平控释片）治疗降低终点事件的优势是明显的。 而对于中国的指南和临床实践而言，应该针对不同的疾病特点和国情，制定适合自己的高血压治疗策略和方向。众所周知，我国脑卒中是最主要的并发症、人群普遍盐敏感性高、老年患者比例较高，长效的CCB降压疗效确切，没有绝对禁忌症，更好的预防卒中发生，是相对性价比最高的新一代的适合中国广大高血压患者的降压药物。
三、降压如何趋于理性合理的优化联合
由于高血压患者的血压管理越来越趋于合理，临床上需要联合降压治疗的患者逐渐增加，对于最佳的联合降压方案的探索受到更多关注。
1、高血压及高危高血压ACEI联合ARB的应用是非理性化不合理的联合。ACEI与ARB的联合治疗，由于RAS的双重阻断，从理论上设想应该可以带来更强的降压及降压以外更好的心脑血管保护作用。然而ONTARGET研究结果的公布，没有证实双重RAS阻断可以更好的减少心血管事件，反而增加了肾脏事件的风险。一度心内和肾科的专家对这一结果进行过激烈的讨论并作出了各种不同的诠释，在2009年的加拿大的指南网站上也指出,除非特殊的需要，不应该选用ARB加ACEI的联合方案。 近期美国柳叶刀杂志（7）以及美国肾脏病杂志将以往公布的《COOPERATE》研究进行了召回，其中有个重要的理由是调查委员会通过将试验数据与原始的医疗记录比对，最终结论认为无法证明试验数据的可靠性和真实性，也就是说，无法证实ACEI(群多普利)联合ARB氯沙坦的联合方案在减少肾脏病患者的终点方面优于ACEI或ARB单药治疗。进一步对ACEI+ARB治疗的联合方案在高危患者中应用提出警告。
2、RAAS(ACEI或ARB)+CCB在的联合趋于更合理。在ASCOT-BPLA研究的基础上，2008年ACCOMPOLSIH研究结果公布，CCB氨氯地平与ACEI贝那普利联用明显优于ACEI贝那普利与氢氯噻嗪联合方案，并显著降低患者心血管事件20％(P<0.001)、致死或非致死性心梗风险22％(P=0.04)，给高血压联合治疗的探索者们打了一剂强心剂。2类不同药物的优势互补，不仅降压作用协同而且抗动脉硬化作用以及器官保护作用协同，并将不良反应降至最低。这对于中国的高血压患者，以CCB为基础的治疗加上RAAS抑制剂的联合方案无疑是一种好的选择，此方案可使更多的患者达标，希望获得心脑血管事件降低的益处。
3、如何看待ARB +利尿剂的方案。各类指南均推荐ARB联合利尿剂，低剂量的利尿剂联合ARB也体现了优势互补的特点，在顽固高血压以及老年高血压患者此方案是重要选择，此方案尽管在ACCOMPOLSIH研究中与CCB+ACEI比较未显示出明显的优势，但在LIFE和VALUE研究中看到其降压和改善终点的部分益处，目前更多的ARB+小剂量利尿剂的联合已经组成固定复方，这些固定复方疗效好、使用方便，依从性好，价格便宜，将逐渐作为高血压治疗的一部分，而被人们所接受。
四、2009年血压控制的目标和方向
1、明确降压治疗目标   降压治疗的最终目标是最大限度的减少患者的心脑血管事件，2009年指南要求，针对不同的患者群，采用个体化的目标血压值。所能接受的目标血压值应当是，既可以获得最大的心脑血管保护的益处，又不会带来更多的副作用。尽管目前指南均建议，合并糖尿病或心脑血管病的高血压患者应将收缩压降至130mm Hg以下，但依据目前公布的临床试验血压能达到130/80mmHg的证据极少，一些临床研究的事后分析显示J型曲线的存在，这种J点低限值在120/70mmHg以下，有效的治疗窗很局限。流行病学调查整体人群中，血压越低，心血管事件风险越低，并未发现J型曲线。但在高危人群（冠心病等）则出现了J型曲线。不同的结果给我们的启示是：高血压伴发疾病之间是有差别的，J型曲线的存在可能与患者自身和疾病状态有关，如冠心病患者，老年患者，降压速度过快，舒张压降幅过大可能会带来反射性的交感激活，灌注不足等问题，因此，针对不同合并疾病以及不同心血管风险水平的高血压患者，需要分层制订降压策略及目标。分层的标准及降压目标等有待于前瞻性研究进一步证实。
2、高血压患者整体危险的管理和控制    欧洲指南特别强调高血压患者的整体危险因素的评估和管理，在严格控制和管理血压的同时，综合管理患者的生活方式。在此基础上，血糖，血脂，吸烟等综合危险因素的全面控制可以给患者带来更多的心脑血管获益。ASCOT—LLA研究证明：CCB+他汀降脂药物的固定复方，一片药解决多种危险，为多重危险因素的简单治疗作出了典范。目前越来越多的研究证实，在严格的管理血压的同时关注其他危险因素进行综合的管理是高血压综合防治的趋势。
小结： 每一个临床研究的公布，每一部指南的出台都见证了高血压领域的发展，凝练既往循证证据的精华，同时也指明未来发展的方向。对于我国这样一个心脑血管疾病高发的地区，新的研究，新的指南固然可以为我们提供更多证据，但如何从指南到临床，从理论到实践，进行医学模式的转变。针对我国广大的2.0亿高血压患者，坚持有中国特色的高血压防治策略，最大限度的减少总体心脑血管事件的发生和发展，促进心脑血管事件”拐点”早日出现，将成为我国心脑血管病防控领域亟待解决的战略问题。
2010. 2. 14
参考文献
1. Sleight P, Redon J, Verdecchia P, et al. Prognostic value of blood pressure in patients with high vascular risk in the Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial study. J Hypertens. 2009 Jul;27(7):1360-9.
2. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med. 2008 Dec 4;359(23):2417-28.
3. Ernst ME, Moser M. Use of diuretics in patients with hypertension. N Engl J Med. 2009 Nov 26;361(22):2153-64.
4. Ikeda H, Minamikawa J, Nakamura Y, et al. Comparison of effects of amlodipine and angiotensin receptor blockers on the intima-media thickness of carotid arterial wall (AAA study: amlodipine vs. ARB in atherosclerosis study). Diabetes Res Clin Pract. 2009 Jan;83(1):50-3.
5. Ogihara T, Kikuchi K, Matsuoka H. The Japanese Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension (JSH 2009). Hypertens Res. 2009 Jan;32(1):3-107.
6. ESC Congress 2009. 29 Aug 2009 - 02 Sep 2009 , Barcelona - Spain
7. Retraction--Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial. Lancet. 2009 Oct 10;374(9697):1226.