糖皮质激素作用机制的新进展

文章发布者： 来源：寻医问药网

     作者：龚德华 王庆文

    单位：龚德华(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)；王庆文(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)

    关键词：糖皮质激素；作用机制；受体

    肾脏病与透析肾移植杂志000119

    糖皮质激素(激素)与胞浆内受体结合，通过基因效应产生治疗作用的机制已得到公认，而对非基因机制的认识也逐渐加深。临床应用发现，激素用量不同，发挥的作用也存在极大差异，如抗炎作用及免疫抑制作用^[1～3]。在极低剂量(相当于强的松剂量10^-12分子数/L)时产生基因效应(调节机制1)，剂量增加后，占据更多受体，导致基因效应增强(仍为调节机制1)。临床强的松用量不超过200～300 mg/d时即通过上述机制发挥作用，此时激素受体几乎全部被占据。在此范围的剂量增加可以对药代动力学、受体的合成和表达产生影响，超过此范围的剂量增加则通过一种新的、称之为非基因效应的作用机制发挥更好的疗效。这种效应通过膜结合受体(调节机制2，强的松剂量10^-9分子数/L)和(或)细胞膜的生化作用介导(调节机制3，强的松剂量10^-4分子数/L)。本文就激素作用的一些新机制作一综述。

    1 基因效应(调节机制1)

    激素作用的基因机制或核受体依赖机制业已被详细阐明。作为一种磷脂类物质，激素易于通过细胞膜进入细胞，与胞浆内普遍存在的激素受体(GR)结合。激素的蛋白受体存在2种亚型。GRα和GRβ。GRα活化后产生经典的激素效应，而GRβ不具备与激素结合的能力，作为GRα拮抗体起作用^[1，4，5]。在不存在配体的状态下，GRα在胞浆内与热休克蛋白(HSPs)结合成一种大的复合体。这是一种三维结构，防止GRα对DNA产生作用。这种复合体与激素结合后，结构发生变化，HSPs与GRα分离，随之类固醇-受体复合体易位进入细胞核，在细胞核内与特异性DNA位点(激素反应性片段)结合。继之启动基因转录，合成各种蛋白质。这是一种经典的受体介导的激素作用，称之为1型机制，通常导致某类基因转录率的增加及翻译后靶蛋白的增加，其中最重要的蛋白包括：Annexin家族、内核酶、中性内肽酶和血管紧张素转换酶(ACE)。而激素发挥抗炎作用最重要途径是通过抗炎因子脂皮质素1，抑制磷酸酶A₂，影响花生四烯酸的连锁反应，进而抑制炎症介质的合成^[1，3]。激素刺激某些基因转录的同时，也可抑制另一些基因的转录，由此抑制各种细胞因子的合成，如TNFα，IL-2和IL-6。激素抑制诱生型NO合成酶和环氧化酶2(COX-2)的产生，且这些基因在其启动基因区可能含有非GRα的结合位点。据此推测，蛋白-蛋白与活化的GRα相互作用和转录因子活化蛋白1以及核因子κB(NF-κB)在抑制这些基因的产生过程中起重要作用。然而，在体外只有当激素达到较高浓度时才会产生这些作用，可能这些作用也是通过调节机制2和调节机制3介导的^[6]。

    小剂量激素通过抑制转录因子所产生的抗炎和免疫抑制作用的重要性尚不清楚。激素增加T细胞和单核细胞内IκBα基因的转录率。IκBα蛋白结合细胞核内的NF-κB，导致其从靶基因的κB结合位点分离，进而在胞浆内重新配置。另外，激素的基因效应与转录相关，这些转录后效应影响mRNA的稳定性、翻译和分泌。例如，激素通过IL-1诱导COX-2 mRNA的表达，并使COX-2的转录失去平衡。因而，转录后mRNA失去稳定性，可能在激素的抗炎作用中具有重要作用^[7，8]。

    2 非基因的受体介导效应(调节机制2)

    值得注意的是，激素还存在着迄今尚不清楚的，与基因效应明显不同的生理和药理作用。近几年来，有关存在细胞膜类固醇受体的证据日益增加。这一受体与类固醇的快速效应相关，如实验中醛固酮对非上皮细胞、人体淋巴细胞和鼠血管平滑肌细胞的快速作用。类固醇的这种快速效应，显然与类固醇的基因效应不同，可能是类固醇的非基因作用，通过类固醇选择性膜受体介导所产生的生理和药理作用。目前这一受体的主要结构已清楚，并已被克隆。

    最早了解类固醇具有基因效应，是由于观察到其能诱导L tk-aprt细胞的转录率增加。在应用糖皮质激素7.5min后即可发生上述作用，盐皮质激素对猫肾实质细胞也有同样作用，用药后30min开始起作用，峰值在用药后3h。而类固醇的非基因效应主要特点则为起效迅速，对转录和蛋白质合成抑制剂不敏感^[1]。早在40年代已有类固醇非基因效应的报道。Hans Selye在1942年，首先报道了黄体酮的麻醉效应。这种效应几乎是在用药后立即发生的，是几种已知且用于临床的特异性类固醇非基因效应之一，称之为类固醇麻醉。1974年在分离的突触体证实了激素的直接膜效应。人们很早发现血浆内可的松与ACTH之间的负反馈机制对细胞的作用。这一作用发生在数分钟内，很显然不是基因效应的结果。此后，类固醇的非基因效应几乎在任何种类的细胞均能观察到。在上述研究中，所产生非基因效应时的激素浓度是在较低的生理水平(>10^-9，但<10^-6mol/L)，与非特异的类固醇效应浓度是不相同的。

    目前尚未证实大剂量激素的抗过敏作用与激素特异性的细胞作用相关。但这一效应在数分钟内发生，并且对放线菌素D抵抗，极有可能这一作用是非基因类固醇效应的结果，也可能为膜稳定效应。因此，膜稳定或其它特异的非基因效应，可能在大剂量激素的抗过敏作用中起主要作用。在激素结合两栖类神经元和鼠肝细胞膜的试验中，已证实受体存在潜在的快速、特异性激素作用。此外，在人体淋巴瘤细胞中已检测到糖皮质激素受体样抗原，并且发现其与细胞死亡相关。在临床观察中，激素这种快速、特异性非基因作用，可能在可的松对下丘脑/垂体的ACTH分泌产生负反馈、以及对行为效应、心血管效应(可导致阿狄森危象)、程序化细胞死亡中起作用，并且在激素的抗过敏作用中也有这种机制的参与^[1，9]。

    3 非基因的生化效应(调节机制3)

    Buttgereit等近来证实，在刀豆球蛋白刺激的胸腺细胞中，激素可以不通过减少细胞内ATP的产生而直接抑制阳离子循环。他们在一系列的研究中，证实了激素对细胞能量代谢的短期效应。在临床上，适当剂量的甲基强的松龙可抑制钙和钠的跨膜运转，并减少细胞内游离钙浓度，但极少影响蛋白的合成。近来，Buttgereit等还发现在刀豆球蛋白刺激的胸腺细胞中，甲基强的松龙对不同系统的氧化磷酸化有明显影响^[1]。在上述效应中，最简单的例子是甲基强的松龙溶解于细胞膜，并影响细胞膜的生化特性，以活化膜结合蛋白。激素抑制钙和钠跨膜运转是由于ATP的减少，使得细胞膜离子循环和胞浆内游离钙下降，此时，对线粒体内膜的直接影响将导致离子通透性增加，并继而导致氧化磷酸化耦联的解离。基于这些作用，临床应用激素如甲基强的松龙浓度达到影响免疫系统细胞水平时，即可减少或预防急性免疫反应。皮质激素主要干扰淋巴细胞的活化和增生过程(如导致细胞内钙离子浓度增加)。这些作用可以解释某些临床现象。大剂量应用激素时，通常能成功地缓解免疫介导性疾病的急性恶化。大剂量激素所产生的即时效应可能与核受体介导有关，抑制过度的免疫反应及某些离子的变化起到了决定性治疗作用，这有利于阻止病变的急性恶化。

    在风湿病和免疫性疾病的急性阶段或风湿病变的严重时期，如RA、血管炎和多发性肌炎，往往大剂量激素治疗能取得明显疗效。此时，“冲击治疗”导致大部分严重患者的病变缓解而副作用轻微。“冲击治疗”还可用于急性脊柱损伤和免疫性血小板减少症、青少年性皮肌炎、青少年性关节炎、视神经炎、急进性肾小球肾炎和寻常天疱疮。在上述疾病中，激素在临床上所取得的成功，不排除多种调节机制的参与，但更重要的是后一种在起主要作用。

    有关激素作用机制的新假设，使激素的药理学得到重新解释，也为临床应用提供了良好的理论基础。Buttgereit等认为，在对激素敏感的某些严重疾病，大剂量激素治疗可获得良好的疗效，并非仅是剂量增加的效果，而可能是另一些性质不同的，非基因效应在起重要作用^[1，10]。内源性激素同样可以产生基因效应，也具特异性的非基因效应。然而，内源性与合成的激素在调节作用上有差别，这取决于它们的生物学特性，如受体的结合力及亲合特性，以及组织特异性、代谢、与转录因子的相互作用上存在差异。虽然人们对激素的分子作用机制尚不完全了解，但随着研究的深入，将进一步阐明其调节机制，为临床应用激素提供更全面、合理的理论指导。

    参考文献

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    收稿1999-12-01 (文章出处：肾脏病与透析肾移植杂志 2000年第1期第9卷)