常用非甾体类抗炎药有哪些,它们的使有什么要注意的事情?

非甾体类抗炎药（onsteroid anti－inflammatory drugs，NSAID）作为抗风湿药物广泛用于临床。它除了能改善风湿性疾病炎性症状外，还适用于各种疼痛，如头痛、肌痛、痛经、腱鞘炎以及癌性疼痛。据统计，1989年美国使用 NSAID的处方数为 10000万张，而日本高达18000万张。我国人口众多，药物使用管理不严，虽无每年使用 NSAID的确切数字，但推测可能是世界上应用NSAID最多的国家。如何合理、正确地使用NSAID是每位临床医师面临的实际问题。
一、NSAID的作用机制
不同种类的NSAID有相同的作用机制。它们都是通过抑制环氧化酶的活性，从而抑制花生四烯酸最终生成前列环素（PGI1），前列腺素（PGE1，PGE2）和血栓素A2（TXA2）。前列腺素有许多功能：使血管通透性增加；各种组织动脉扩张；调节肾血流，使肾滤过率增加；促进销排泄，降低血压；抑制胃酸分泌；使子宫肌纤维收缩，溶解黄体；舒张气管平滑肌；使曼粘膜血管收缩；抑制血小板聚集；促进骨吸收；抑制甘油脂分解等。NSAID除了抑制前列腺素的合成外，还可抑制炎症过程中缓激肽的释放，改变淋巴细胞反应，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬作用。也正因为NSAID抑制了前列腺素的合成，所以除了有止痛和抗炎作用外，还同时出现相应的副作用。主要表现在胃肠道与肾脏两方面。
二、NSAID的分类和用法
（一）NSAID的分类 NSAID种类繁多，美国食品医药管理局（FDA确认的NSAID分成三类：即乙酰水杨酸盐类，包括阿司匹林；非乙酰基水杨酸盐类，包括水杨酸镁、水杨酸钠、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳（二氟苯水杨酸）、双水杨酸酯；非水杨酸盐类，包括布洛芬、吲哚美辛（消炎痛）、氟比布洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘丁美酮（萘普酮）、吡罗昔康（炎痛喜康）、保泰松、双氯灭痛、芬洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁等。也有文献按药物的半减期长短分类。半减期长的药物，如萘普生、芬布芬、舒林酸、吡罗昔康等每日服2次或1次即可，而半减期短的药物则应每日给予3～4次。若给予阿司匹林每日3000mg以上，则半减期明显延长。
（二）NSAID的选择 为评价NSAID的药效，对绝大多数NSAID都和普通阿司匹林进行过比较。总的来说，它们比普通阿司匹林更耐受，但没有一个在解除疼痛和抗炎方面比阿司匹林更有效，反而增加胃肠道副作用，所以应当避免与阿司匹林并用。尽管各种NSAID药物在药效和安全性方面的差异不大，但价格差别却很大，所以在选择药物时还应当尽量考虑经济因素。
（三）NSAID的评价 NSAID的止痛效果在开始用药后即可得知，而其抗炎的作用需要1～2个星期后才能完全建立。因此在换一种药之前，要等足够的时间来评价疗效。
（四）NSAID的剂量 小剂量NSAID有解热、镇痛作用，大剂量才有抗炎作用。国内NSAID的用量一般偏小，如布洛芬，抗炎时的剂量应为0.6g，每日3～4次，国外最大剂量为每日3.2g，而国内只用到0.2～0.6g，每日3～4次。再如莱普生，抗炎时剂量为0.5～0.75g每日2次，国内为0.25g，每日2次。剂量的不足显然限制了NSAID药效的发挥。
（五）使用NSAID的时机 在临床明确有炎症存在时才使用NSAID。当无炎症存在或炎症很轻时，应当考虑非药物性的治疗，如减轻体重，使用拐杖或固定，以及轻度的活动等。或者使用无抗炎作用的止痛药，如对乙酰氨基酚（扑热息痛）在治疗骨性关节炎引起的疼痛中与布洛芬同样有效。还应注意，对类风湿关节炎而言，因NSAID只能控制症状，不能防止疾病的发展及合并症的发生，故应尽量早使用缓解病情药物，如甲氨蝶呤、金制剂、青霉胺等。不同文献报道的使用剂量存在差异。
（六）使用 NSAID的个别化（individualiz ation）原则 NSAID的使用不是千篇一律、人人都一样的。一个患者对哪一种NSAID效果最好，需要多大剂量，有什么副作用，都存在个体差异，因之用药要个别化。对一个患者而言，一种NSAID应用足够大的耐受剂量，试用二三周无效即可改用另一种NSAID。
三、NSAID对胃肠道的副作用及其防治
前列腺素除了有促进炎症反应的作用外，还在对出血的控制、保护胃粘膜方面有重要作用。由于NSAID抑制了前列腺素的合成，因此在起抗炎作用的同时，也造成了对胃肠道的副作用。其主要表现为胃、十二指肠溃疡引起的上消化道出血。据美国FDA统计，服用NSAID 3个月的患者，胃肠道溃疡、出血和穿孔的发生率为1%～2%，服用1年的患者则发生率在2％～5％。英国每年有200人死于因服用NSAID而造成的胃肠道副作用，美国每年则有2000人因此而死亡。
（一）胃肠道副作用的机制 ①对粘膜表面直接的损害：以普通阿司匹林最为突出。有人报道正常胃肠粘膜的血液丢失为每日2ml，服用阿司匹林后为每日1～15ml。凡在服用阿司匹林后1小时内，胃镜检查发现胃粘膜小红点和红斑。粘膜糜烂发生在服用阿司匹林3～7日内。阿司匹林是相对可溶性的弱酸，在pH＜3.5时去离子化，成为脂溶性，扩散入粘膜细胞，转变成离子形式，造成粘膜细胞损伤。因此，提高胃液PH值，使用肠溶性阿司匹林可以减少粘膜损害。②全身前列腺素合成的抑制：胃及十二指肠粘膜的局部前列腺素可以增加上皮细胞分泌碳酸氢根离子以中和氢离子；还可以增加上皮细胞表面斥水性的磷脂颗粒的含量，对粘膜也起一定保护作用；另外，前列腺素增加粘膜的血流，而粘膜的血流对于提供基本的养分和清除漏过粘膜屏障的氢离子非常重要。实践表明，外源性的前列腺素，如甲基前列腺素主要是通过维持粘膜血流量使得粘膜在与毒性物质接触后免受损害。当前列腺素合成受抑制时，粘膜分泌碳酸氢根离子、粘膜的血流量及上皮表面磷脂颗粒均减少，使粘膜的防御能力下降，导致粘膜损害。实验表明胃肠道外使用NSAID同样可以造成溃疡，因NSAID可以通过血液、胆汁、十二指肠、胃反流三条途径达到胃肠粘膜。较弱的前列腺素抑制剂造成的胃肠道损害也较小。③抗血小板凝集效应：NSAID抑制血小板凝集，使得十二指肠原有的溃疡出血。肠道原有病变，如憩室及血管畸形出血，其主要是抑制了血栓素A2的合成。④其他机制：指的是与前列腺素有关或无关的机制，可能与白细胞功能和淋巴细胞的免疫调节有关。总之，NSAID引起胃肠道损伤的机制较复杂。NSAID的胃肠道副作用包括临床上出现腹部不适，内镜所见的粘膜损害和溃疡及各种并发症。
（二）胃肠道副作用的防治 ①NSAID的选择：近年来为评价NSAID的胃肠道副作用做了很多研究。通过16份研究报告的总结，其副作用按相关危险系数（γ）和确信的波动范围（CI）递减排列如下：吡罗昔康（γ，11.12；95％CI，6.19～20.23），吲哚美辛（γ，4.69；95％CI，2.97～7.41），阿司匹林（γ，3.38；95％CI，2.26～5.01），萘普生（γ，2.84；95％CI，1.68～4.82），布洛芬（γ，2.27；95％CI，1.84～2.80）。以上研究提示布洛芬对胃肠道副作用最小。研究还发现副作用与剂量成线性关系，与用药持续时间成几何关系。近年来对萘丁美酮（萘普酮）的研究较多，其非酸性的前体不经过肝肠循环，有最小的前列腺素抑制作用。所有实验模型都证明吸收后萘丁美酮转为活性的代谢物，可以高效地抑制前列腺素的合成，并且不经过肝肠循环，这样避免了与上消化道连续反复地接触。临床试验表明，在骨性关节炎和类风湿关节炎的治疗过程中，萘丁美酮与萘普生和阿司匹林相似，严重的消化道副作用，如溃疡、穿孔和出血发生率明显低于后两者，市场前的临床试验和上市后的监测都证明了这一点。服用萘丁美酮1年的溃疡发生率仅为0.5％。萘丁美酮正凭着潜在的高安全性而日益引起人们的重。②抗溃疡药的并用：研究表明，抗酸药，如水杨酸铋、组织胺受体阻滞剂、前列腺素类似物及硫糖铝等都对粘膜有保护作用。近年来对米索前列醇的研究发现，米索前列醇是PGE1类似物，可以在服药3个月内防止胃溃疡的发生，对十二指肠溃疡的预防也同样有效。对361名骨性关节炎患者的观察表明，服用双氯灭痛50mg及米索前列醇200ug，4个星期后，溃疡发生率为0，而单用双氯灭痛则溃疡发生率为4％，但米索前列醇有胃肠道副作用，在200ug每日4次时，40％以上的患者出现腹泻、肠痉挛，80％的患者因不能耐受而停药。H2受体措抗剂则对长期服用NSAID患者无效，而对原有溃疡愈合有效。③抗类风湿二线药物的作用：曾有报道二线药物，如青霉胺、柳氮磺胺吡啶、金制剂等与NSAID合用时可以防止溃疡的发生，但近期研究表明，青霉胺、柳氮磺胺吡啶无防止溃疡发生的作用，而金制剂却有效。有研究表明金制剂可明显抑制幽门螺杆菌的生存，柳氮磺胺吡啶则无此作用，但其确切的防止溃疡发生的机制还不清楚。④易出现胃肠道副作用的危险因素是：①原有溃疡及其他并发症者；②饮酒（腐蚀作用），吸烟（抑制前列腺素和碳酸氢盐分泌），饮咖啡（诱导盐酸分泌）和酸性饮料（降低pH）；③同时使用皮质激素或用华法林抗凝者；④儿童、孕妇及大于60岁老人；⑤大剂量或长期使用NSAID者；⑤对NSAID不耐受者；①近期出现的上腹痛；③合并有心血管、肾、高血压、肝病等慢性疾病。具有①、②以上两种因素的患者，溃疡发生率为普通人群的2～3倍。老年人中发生有生命危险的胃、十二指肠穿孔和出血者比例高，与NSAID相关的死亡几乎均发生在60岁以上的人群中。对同时有2～3种危险因素为高危者，在服用NSAID时为防止出血、穿孔，要用预防药物。要严格掌握NSAID的适应证，对确有炎症存在者才给予NSAID，对仅有疼痛而没有炎症的病人可以给一些简单而有效的止痛药。对有炎症病人还可以选择其他治疗方法，如关节腔内注射非酰基水杨酸盐或小剂量皮质激素。
四、NSAID对肾脏的副作用及其防治
NSAID对肾脏副作用的机制在于肾脏灌注和肾小球滤过率的下降。PGE2、PGI2可以扩张血管，抑制肾小管对血管紧张素的反应，维持肾血流量。NSAID抑制前列腺素合成，使得肾灌注不能得以维持，致使体液和电解质紊乱，可发生从轻微的水钠潴留、高血钾到可逆性的急性肾脏功能不全、间质性肾炎及肾坏死等。有以下一些危险因素者易发生肾脏副作用：①年龄大于60岁；②动脉硬化，或同时服用利尿剂者。③血肌肝＞177.8umol/L，肾功能下降者。④肾低灌注：如低钠、低血压、肝硬化、肾病综合征、充血性心力衰竭、使用利尿剂等。在没有明确的危险因素存在时，NSAID对肾脏的副作用很小。相对而言，舒林酸和双水杨酸酯比其他NSAID对肾脏的副作用更小一些。舒林酸在口服吸收代谢成具有活性的硫化物类和无活性的现类产物，其中硫化物是前列腺素合成酶的抑制剂，具有较强的抗炎、镇痛、解热作用。舒林酸的生物活性存在于硫化代谢物中，因此其本身是前体药物，而非活性的亚砜产物，较其他NSAID对冒粘膜刺激小。更重要的是舒林酸对肾外环氧化酶的活性有明显抑制作用，但不影响尿-酮-前列腺素F1α排出量，亦不影响肌酐清除率和对氨基马尿酸的清除及血浆肾素活性，所以当肾血流量和肾小球滤过率紧密依赖于前列腺素生成的肾功能轻度损害的病人，舒林酸可能是其他NSAID的安全替代品。另外对正在进行抗高血压治疗的病人，舒林酸亦是最合适的抗炎药，因为它不同于其他NSAID，和抗高血压药物很少发生相应作用。在有危险因素存在时，所有NSAID的副作用都相似，舒林酸和双水杨酸酯的优越性并不突出。因此有些作者认为当有肾脏危险因素存在时，应避免使用所有NSAID。
五、其他副作用及其防治
NSAID大多为有机酸，与血浆蛋白有高度结合力，从而增加药物在炎症部位的浓度而发挥作用。多数病人对 NSAID均能耐受。但几乎无一种 NSAID是安全的，主要毒性反应除胃肠道和肾脏方面外，尚有中枢神经系统、血液系统、皮肤和肝脏等副作用，这些副作用的发生常与剂量有关。少数病人发生过敏反应，如风疹、过敏性鼻炎、哮喘。这同使用剂量无关。这是由于前列腺素合成的减少，造成小血管和支气管痉挛所致。常见的中枢神经症状有嗜睡，神志恍惚，精神忧郁等。有报道布洛芬导致无菌性脑膜炎和吲哚美辛导致头痛。老年人应用吲哚美辛、萘普生、布洛芬可发生精神模糊。超剂量的阿司匹林可造成昏迷。阿司匹林还可致耳鸣，听力丧失。许多NSAID能抑制血小板环氧化酶的活性，阻断凝血恶烷的产生，从而减少血小板的粘附作用，使原有溃疡部位出血，这种作用在服用小于每日80mg的阿司匹林时更易发生。对正在抗凝治疗的病人应避免使用NSAID，因NSAID与血浆蛋白结合可替代华法林与蛋白结合的位点，从而增加华法林的抗凝效应。手术前2周应停用阿司匹林，在必须使用NSAID时，可选用布洛芬、托美丁等，因它们在24小时内完全排出，且对血小板的凝集作用很小。NSAID对肝脏的毒性作用较小，但15％的病人有在服用NSAID后可有血清转氨酶水平升高，胆红素增多，凝血活酶时间延长，但严重的肝功损害少见，且停药后均可恢复正常。保泰松所致的肝细胞胆汁淤积和肉芽肿肝炎可以使某些病人致命。长期服用NSAID的病人可发生角膜沉积和视网膜病变，粒细胞缺乏、恶性贫血也有发生。
六、NSAID的使用原则
（1） 剂量个体化。应明确即使按体重给药，仍可因个体差异而使血中药 物浓度各不相同。应结合临床对不同病人选择不同剂量。老年人直用半减期短的药物。
（2）中、小剂量NSAID有退热止痛作用，而大剂量才有抗炎作用。
（3）通常选用一种NSAID，在足量使用2～3周后无效，则更换另一种，待有效后再逐渐减量。
（4）不推荐同时使用两种NSAID，因为疗效不增加，而副作用增加。
（5）在选用一系列NSAID后，如未出现有突出疗效，可选用便宜和安全的药物。
（6）有2～3种胃肠道危险因素存在时，应加用预防溃疡病的药物。
（7）具有一种肾脏危险因素时，选用合适的NSAID（如舒林酸），有两种以上肾脏危险因素时，避免使用NSAID。
（8）用NSAID时，注意与其他药物的相互作用，如β受体阻断剂可降低NSAID药效；应用抗凝剂时，避免同时服用阿司匹林；与洋地黄合用时，应注意防止洋地黄中毒。
（9）必须明确，NSAID虽常作为治疗类风湿关节炎的一线药物，能减轻临床症状和某些体征，是由于其抗炎作用，但不能根治炎症，对类风湿关节炎的免疫病理机制无决定性影响，从而不能防止组织损伤、关节的破坏和畸形。
七、NSAID治疗的展望和环氧化酶-2的发现
虽然NSAID的抗炎作用及临床应用已如前述，但一个难以解释的事实是：临床上取得抗炎效果时血浆及组织中NSAID的浓度，比在试管内取得抑制环氧化酶所需的浓度高很多，这如何解释？直至1990年Masferer等提出存在两种不同的环氧化酶。过去（如前述）研究的环氧化酶，现称为COX-1（cyclooxygenase-1），又称体质性酶，存在于胃、肾、血小板中，是参与生理功能的、基础合成的前列腺素，而新发现的COX-2（CyClooxygenase-2），又称诱导性前列腺素合成酶，是在炎症和其他病理状态下产生的前列腺素。COX-2在非增殖的细胞中不存在或存在量很少，但细胞经刺激增殖（如促炎性细胞因子、内毒素等作用下）后，产量增加。人类风湿关节炎滑膜炎症产生的同种异构酶（isoenzyme），COX-1与COX-2属之。一般认为，前述NSAID的副作用乃由于抑制COX-1的结果，而抑制COX-2有抗炎作用。COX-1及COX-2对NSAID抑制的敏感性不同。目前使用的NSAID主要都是抑制COX-1，因这些药在试管条件下筛选时，都是针对COX-1进行的。一般将某药抑制 50％酶活性的浓度称为 IC50。IC50高的药不如 IC50低的药作用强。目前需要比较某一NSAID各对COX-1及COX-2的IC50如何，因之IC50COX-2／IC50COX－1被用来表达此比值。理想的NSAID如只完全抑制COX-2而不抑制COX-1，则其对COX－2抑制强度应比抑制COX-1大100倍，亦即IC50COX-2／IC50COX-1为0.01或更低。表39－2综合文献中报告的不同的 NSAID的此比值，并初步加以分类。应当指出，许多因素影响 IC。的测定，如培育时间、底物是外源性或内源性、同种异构酶来自何种属、是用全细胞或微粒体、确定环氧化酶活性的技术如何等，国际上急需将方法统一标准化，否则难以相互比较，药厂则各取所需。另一方面应当指出，目前对COXZ了解还很不充分，例如有报告甲状旁腺素使试管内培养的成骨细胞表达COX－2；白介素一1（IL－1）及肿瘤坏死因子使培养条件下成软骨细胞表达的COX-1增加，似都说明COX-2涉及到骨和软骨的代谢。长期使用抑制COX-2的NSAID，这些方面或其他方面的影响如何，都尚需进一步研究。近年来或将有新 一代主要抑制COX-2的NSAID出现，其对胃肠道的副作用可能减少。


参考文献：中国协和医科大学 唐福林 张卓莉