神马文学网间皮瘤 [Mesothelioma]
来源：百度文库 编辑：神马文学网 时间：2024/05/04 00:38:17
胸膜间皮瘤（Mesothelioma of pleura）
胸膜间皮瘤。胸片示左下胸壁外侧见半圆形阴影自胸膜面突入肺野，其基底部肋骨已破坏（点击图片放大）。
胸膜间皮瘤。CT平扫纵隔窗示左侧后胸壁、椎旁软组织密度肿块，并局部肋骨破坏。
[病因病理]
胸膜间皮瘤为原发性胸膜肿瘤，可分为局限型（良性或恶性，又可分为纤维型及上皮型两种）和弥漫型（恶性）。接触石棉的工人或石棉肺的患者发病率高。
[临床表现]
有的病例无临床症状，有的有胸部局部刺痛或钝痛。恶性间皮瘤可有胸痛、进行性呼吸困难，血性胸水且增长迅速。
[影像学表现]
1.胸水多为一侧性，恶性间皮瘤80％有胸水，多为血性，大量胸水时纵隔无健侧移位，肋间隙不增宽。MRI可呈现血性胸水的信号特点。
2.胸膜不规则增厚，呈大小不等的软组织肿物影，呈半球形或椭圆形，边界清楚，与胸壁成钝角，部分肿瘤有瘤蒂形成，随体位改变肿瘤位置和形态亦可改变。瘤周胸膜可呈结节状或凹凸不平的改变。弥漫型可侵犯纵隔、心包、胸壁以及对侧胸膜。形成纵隔固定、心包积液、胸壁软组织肿块、肺内大片或大块状浸润病变。
3.肋骨或椎体骨破坏。CT有时可见肿瘤内小点状钙化。CT增强扫描肿瘤病变明显强化。MRI上T2W呈高信号强度。
4.胸膜穿刺活检有助于与胸膜转移瘤鉴别。
[鉴别诊断]
需与胸膜转移瘤鉴别。
胸膜间皮瘤对于发病率在全球呈持续上升趋势。大多数胸膜间皮瘤是可治愈的肿瘤，其发生多与长期接触石棉有关。在2001年有文献认为胸膜间皮瘤具有遗传倾向，但也有学者并不认同。
根据WHO对肺和胸膜肿瘤的最新分类，胸膜 间皮瘤可分为上皮性、肉瘤性及纤维瘤样混合细胞性胸膜间皮瘤，其中上皮性间皮瘤预后好于其他类型。恶性胸膜间皮瘤与其他肿瘤特别是腺癌的鉴别通常十分困难，免疫组织化学检查成为诊断间皮瘤的重要方法（见表8.1）。胸部摄像与CT是评估病变范围的关键步骤。放射显像多用于胸腔积液和胸膜增厚者。胸腔积液多经胸腔穿刺术证实，但细胞学诊断阳性率很低。存在胸腔积液时，胸膜活检一般无需影像学引导即可进行。但在某些病人，为确定胸膜病变的性质，需进行胸腔镜活检。
Adams等报道了18例在影像引导下的经皮针吸胸膜活检，其组织学诊断的敏感性可达86%，特异性可达100%。其并发症仅有1例胸壁出血和1例轻度咳血。穿刺使用14-18G的活检针，6例经超声引导，15例经CT引导。一些肿瘤标记物如CYFRA21-1和CEA的检测可作为细胞学诊断的补充。实验中检测了106例病人（良性病变34例，支气管原发肿瘤和转移癌40例，胸膜间皮瘤32例）的胸腔积液和血清中CEA和CYFRA21-1含量。恶性胸腔积液中CYFRA21-1和CEA的敏感性分别为78%和30.6%，而特异性则分别为80%和91%。CYFRA21-1和CEA在胸膜间皮瘤的敏感性分别为87.5%和3.1%。19例细胞学为阴性或可疑的间皮瘤中有17例CYFRA21-1阳性。32例间皮瘤中有30例经标记物和细胞学检查确诊。因此，CYFRA21-1升高而CEA水平不高，提示可能为间皮瘤,但单纯CEA升高和二者均升高可提示可能为恶性胸腔积液，可排除间皮瘤。
经过分析微血管的密度，欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）认为血管生长因子是独立预后因子。但癌症与白血病协作组（CALGB）用抗CD34抗体对104例间皮瘤手术标本进行组织化学分析，认为该因子并非独立预后因子。其他不良独立预后因子为非上皮细胞型（p=0.002）和体能状况评分大于0（p=0.003）。
另一实验用免疫组化方法检测了32例间皮瘤肿瘤组织，过氧化氢酶高表达的比例达75%，而正常对照组则为0。过氧化氢酶高表达表明预后良好。另有作者报道，30例间皮瘤中22例肿瘤组织中脂肪酸含量显著高于正常组织（包括间皮组织），提示脂肪酸可能成为药物治疗的有效靶点。
表8.1 胸膜病变免疫组织化学（WHO/IASLC）
诊 断 Keratins(LMW/HMW) CEA B72.3 Leu-M BER-EP4 EMA HMFG-2 Vimentin Actin
间皮增生 ＋～＋＋ — — — — —/＋ —/＋ —
上皮性间皮瘤 ＋～＋＋ —/＋ —/＋ —/＋ —/＋ ＋ ＋ —/＋
转移癌（腺癌） ＋～＋＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ —/＋ —
纤维性胸膜炎 ＋ — — — — —/＋ ＋ ＋
肉瘤样间皮瘤 ＋ — — — — —/＋ ＋ ＋/—
原发/转移性肉瘤 ＋/— — — — — — ＋ ※
注：—：阴性；—/＋：多为阴性；＋/—：偶为阳性；＋：多为阳性；＋＋：强阳性；※：依据类型而不同
治疗
恶性胸膜间皮瘤的治疗，无论哪种常规的治疗方式效果均令人失望。根治性外科治疗如胸膜外肺切除术，仅适用于极少数病变局限的病例。外科医生同时也尝试进行姑息性减瘤手术。在一项前瞻性研究中，51例病人施行了以控制症状为目的的姑息性减瘤术。如果排出胸腔积液后肺复张成功，可行次全肺切除。如发生肺萎陷，则可行脏、壁层胸膜剥脱术。术后可出现呼吸困难、疼痛，少数病人可发生脓胸和气胸。术后明显的症状改善可达3个月，但手术可使死亡率提高。上皮细胞型和术后体重无减轻预示病人生存期较长及症状控制良好。
近年有关恶性间皮瘤的耐药性的文献较多。Soini等对比研究了36例恶性胸膜间皮瘤与正常间皮组织中P-gp与多药耐药蛋白（MRP1、MRP2）的表达。恶性间皮瘤组织中P-gp 、MRP1和 MRP2阳性率分别为61%、58%和33%，而正常间皮组织中则不表达多药耐药蛋白。P-gp与 MRP2二者的表达明显相关。这些蛋白的表达与病人的生存期无关，表明间皮瘤的耐药机制并非仅仅决定于P-gp或MRP的表达及功能。
表8.2所列为一些药物（如脂质体柔红霉素、健择、ranpirnase、IL-2）单药治疗间皮瘤的疗效。在所有4个Ⅱ期临床实验中，疗效非常不理想，前三种药物有效率为0、0和3%，健择与ranpirnase的中位生存期分别为4.7个月和6个月。IL-2胸腔灌注疗效相对较好。胸腔灌注IL-2的毒性主要为发热，发生率约19%。依据WHO疗效评价标准，经CT扫描客观评估，1例CR，6例PR，另有10例稳定，14例进展。中位生存期为15个月（范围为5-39个月）。
表8.2 单药治疗恶性间皮瘤：二期临床结果
治疗 剂量用法 病例数 有效例数a 有效率（％）b 评价
CR PR 总数
柔红霉素脂质体 120mg/m2 iv. 每3周1次 14 0 0 0 0（0-23） －
健择 1500mg/m2 iv. 每3周1次 18 0 0 0 0（0-18） 中位生存期4.7个月，1年生存率24％
Ranpirnase 480ug/m2 iv. 每周1次 81 0 4 4 4（1-12） 中位生存期：意向行治疗组6个月，靶向治疗组8.3个月
IL-2 9106IU,胸腔灌注，每周2次，共4周 31 1 7 22 22（9-41） 中位生存期15个月（范围3-39月）
注: a CR: 完全缓解；PR: 部分缓解
b括号内为95％可信限
表8.3为联合化疗的资料。总体而言，联合化疗的疗效要高于单药化疗，大致在1.6%～38%。中位生存期也很相近，分别为9.3、9.6、10.5、17.5个月。其中两个实验以传统的细胞毒性药物组成两药和三药方案，意大利作者和英国作者则在联合方案中分别加用IFN-α2b和SRL172。其中联合化疗合并SRL172瘤内注射或胸腔灌注，取得33%的客观有效率。该实验提示联合应用化疗和免疫制剂，尽管细胞毒药物可产生轻度免疫抑制，但同时可促进肿瘤抗原内释放和递呈，在免疫调节剂（如SRL172）的共同作用下激发肿瘤特异性免疫反应。
表8.3 胸膜间皮瘤联合化疗
治疗方案 病例数 有效病例数 有效率（％）a 评价
CR PR 总数
健择+顺铂 25 0 4 4 16（1-31） 中位生存期9.6个月
米托蒽琨＋甲氨碟呤＋丝裂霉素 22 1 6 7 32（12-51） 中位生存期13.5个月
顺铂＋阿霉素＋IFN-α2b 35 0 0 10 29（15-47） 中位生存期9.3个月，1年、2年生存率分别为45％和34％
丝裂霉素＋顺铂＋长春新碱＋（SRL172） 15 0 0 6 37.5（16-67） 中位生存期10.5个月
异环磷酰胺＋卡铂＋足叶乙甙＋热疗b 15 0 5 5 33（11-62） －
注: a :括号内为95％可信限
b：41.8（60分钟）全身照射加温
新疗法:
Alimta (pemetrexed for injection,培美曲塞二钠); 治疗恶性胸膜间皮瘤有良效，
[作用机制]：胸苷酸合酶（thymidylate synthase）/二氢叶酸还原酶双重抑制剂，抗代谢类抗癌药。
【用法与用量】
Alimta仅可静脉滴注，与顺铂联用，推荐剂量为500 mg/m2，第1天，滴注超过10分钟，21天为一个周期。顺铂推荐剂量为75 mg/m2，在Alimta滴注结束后30分钟开始滴注，时间超过2小时。
肌苷清除率> 45 ml/min的患者不需调整剂量，肌苷清除率<45 ml/min的患者不建议使用Alimta。
接受Alimta治疗的患者应同时应用叶酸和维生素B12，可减少治疗相关的血液学毒性和胃肠道毒性。
中医药治疗:中国癌症信息库合作的国内多家肿瘤门诊应用芦笋胶囊、康艾注射液，清肺散结丸、金复康口液、仙蟾片、海威合剂结合外贴阿魏化痞膏药等药对症治疗，对胸膜间皮瘤取得一定疗效。
間皮瘤(mesothelioma)、瀰漫性間皮瘤(diffuse mesothelioma)、肋膜積水(pleural effusion)
胸膜间皮瘤。胸片示左下胸壁外侧见半圆形阴影自胸膜面突入肺野，其基底部肋骨已破坏（点击图片放大）。
胸膜间皮瘤。CT平扫纵隔窗示左侧后胸壁、椎旁软组织密度肿块，并局部肋骨破坏。
[病因病理]
胸膜间皮瘤为原发性胸膜肿瘤，可分为局限型（良性或恶性，又可分为纤维型及上皮型两种）和弥漫型（恶性）。接触石棉的工人或石棉肺的患者发病率高。
[临床表现]
有的病例无临床症状，有的有胸部局部刺痛或钝痛。恶性间皮瘤可有胸痛、进行性呼吸困难，血性胸水且增长迅速。
[影像学表现]
1.胸水多为一侧性，恶性间皮瘤80％有胸水，多为血性，大量胸水时纵隔无健侧移位，肋间隙不增宽。MRI可呈现血性胸水的信号特点。
2.胸膜不规则增厚，呈大小不等的软组织肿物影，呈半球形或椭圆形，边界清楚，与胸壁成钝角，部分肿瘤有瘤蒂形成，随体位改变肿瘤位置和形态亦可改变。瘤周胸膜可呈结节状或凹凸不平的改变。弥漫型可侵犯纵隔、心包、胸壁以及对侧胸膜。形成纵隔固定、心包积液、胸壁软组织肿块、肺内大片或大块状浸润病变。
3.肋骨或椎体骨破坏。CT有时可见肿瘤内小点状钙化。CT增强扫描肿瘤病变明显强化。MRI上T2W呈高信号强度。
4.胸膜穿刺活检有助于与胸膜转移瘤鉴别。
[鉴别诊断]
需与胸膜转移瘤鉴别。
胸膜间皮瘤对于发病率在全球呈持续上升趋势。大多数胸膜间皮瘤是可治愈的肿瘤，其发生多与长期接触石棉有关。在2001年有文献认为胸膜间皮瘤具有遗传倾向，但也有学者并不认同。
根据WHO对肺和胸膜肿瘤的最新分类，胸膜 间皮瘤可分为上皮性、肉瘤性及纤维瘤样混合细胞性胸膜间皮瘤，其中上皮性间皮瘤预后好于其他类型。恶性胸膜间皮瘤与其他肿瘤特别是腺癌的鉴别通常十分困难，免疫组织化学检查成为诊断间皮瘤的重要方法（见表8.1）。胸部摄像与CT是评估病变范围的关键步骤。放射显像多用于胸腔积液和胸膜增厚者。胸腔积液多经胸腔穿刺术证实，但细胞学诊断阳性率很低。存在胸腔积液时，胸膜活检一般无需影像学引导即可进行。但在某些病人，为确定胸膜病变的性质，需进行胸腔镜活检。
Adams等报道了18例在影像引导下的经皮针吸胸膜活检，其组织学诊断的敏感性可达86%，特异性可达100%。其并发症仅有1例胸壁出血和1例轻度咳血。穿刺使用14-18G的活检针，6例经超声引导，15例经CT引导。一些肿瘤标记物如CYFRA21-1和CEA的检测可作为细胞学诊断的补充。实验中检测了106例病人（良性病变34例，支气管原发肿瘤和转移癌40例，胸膜间皮瘤32例）的胸腔积液和血清中CEA和CYFRA21-1含量。恶性胸腔积液中CYFRA21-1和CEA的敏感性分别为78%和30.6%，而特异性则分别为80%和91%。CYFRA21-1和CEA在胸膜间皮瘤的敏感性分别为87.5%和3.1%。19例细胞学为阴性或可疑的间皮瘤中有17例CYFRA21-1阳性。32例间皮瘤中有30例经标记物和细胞学检查确诊。因此，CYFRA21-1升高而CEA水平不高，提示可能为间皮瘤,但单纯CEA升高和二者均升高可提示可能为恶性胸腔积液，可排除间皮瘤。
经过分析微血管的密度，欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）认为血管生长因子是独立预后因子。但癌症与白血病协作组（CALGB）用抗CD34抗体对104例间皮瘤手术标本进行组织化学分析，认为该因子并非独立预后因子。其他不良独立预后因子为非上皮细胞型（p=0.002）和体能状况评分大于0（p=0.003）。
另一实验用免疫组化方法检测了32例间皮瘤肿瘤组织，过氧化氢酶高表达的比例达75%，而正常对照组则为0。过氧化氢酶高表达表明预后良好。另有作者报道，30例间皮瘤中22例肿瘤组织中脂肪酸含量显著高于正常组织（包括间皮组织），提示脂肪酸可能成为药物治疗的有效靶点。
表8.1 胸膜病变免疫组织化学（WHO/IASLC）
诊 断 Keratins(LMW/HMW) CEA B72.3 Leu-M BER-EP4 EMA HMFG-2 Vimentin Actin
间皮增生 ＋～＋＋ — — — — —/＋ —/＋ —
上皮性间皮瘤 ＋～＋＋ —/＋ —/＋ —/＋ —/＋ ＋ ＋ —/＋
转移癌（腺癌） ＋～＋＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ —/＋ —
纤维性胸膜炎 ＋ — — — — —/＋ ＋ ＋
肉瘤样间皮瘤 ＋ — — — — —/＋ ＋ ＋/—
原发/转移性肉瘤 ＋/— — — — — — ＋ ※
注：—：阴性；—/＋：多为阴性；＋/—：偶为阳性；＋：多为阳性；＋＋：强阳性；※：依据类型而不同
治疗
恶性胸膜间皮瘤的治疗，无论哪种常规的治疗方式效果均令人失望。根治性外科治疗如胸膜外肺切除术，仅适用于极少数病变局限的病例。外科医生同时也尝试进行姑息性减瘤手术。在一项前瞻性研究中，51例病人施行了以控制症状为目的的姑息性减瘤术。如果排出胸腔积液后肺复张成功，可行次全肺切除。如发生肺萎陷，则可行脏、壁层胸膜剥脱术。术后可出现呼吸困难、疼痛，少数病人可发生脓胸和气胸。术后明显的症状改善可达3个月，但手术可使死亡率提高。上皮细胞型和术后体重无减轻预示病人生存期较长及症状控制良好。
近年有关恶性间皮瘤的耐药性的文献较多。Soini等对比研究了36例恶性胸膜间皮瘤与正常间皮组织中P-gp与多药耐药蛋白（MRP1、MRP2）的表达。恶性间皮瘤组织中P-gp 、MRP1和 MRP2阳性率分别为61%、58%和33%，而正常间皮组织中则不表达多药耐药蛋白。P-gp与 MRP2二者的表达明显相关。这些蛋白的表达与病人的生存期无关，表明间皮瘤的耐药机制并非仅仅决定于P-gp或MRP的表达及功能。
表8.2所列为一些药物（如脂质体柔红霉素、健择、ranpirnase、IL-2）单药治疗间皮瘤的疗效。在所有4个Ⅱ期临床实验中，疗效非常不理想，前三种药物有效率为0、0和3%，健择与ranpirnase的中位生存期分别为4.7个月和6个月。IL-2胸腔灌注疗效相对较好。胸腔灌注IL-2的毒性主要为发热，发生率约19%。依据WHO疗效评价标准，经CT扫描客观评估，1例CR，6例PR，另有10例稳定，14例进展。中位生存期为15个月（范围为5-39个月）。
表8.2 单药治疗恶性间皮瘤：二期临床结果
治疗 剂量用法 病例数 有效例数a 有效率（％）b 评价
CR PR 总数
柔红霉素脂质体 120mg/m2 iv. 每3周1次 14 0 0 0 0（0-23） －
健择 1500mg/m2 iv. 每3周1次 18 0 0 0 0（0-18） 中位生存期4.7个月，1年生存率24％
Ranpirnase 480ug/m2 iv. 每周1次 81 0 4 4 4（1-12） 中位生存期：意向行治疗组6个月，靶向治疗组8.3个月
IL-2 9106IU,胸腔灌注，每周2次，共4周 31 1 7 22 22（9-41） 中位生存期15个月（范围3-39月）
注: a CR: 完全缓解；PR: 部分缓解
b括号内为95％可信限
表8.3为联合化疗的资料。总体而言，联合化疗的疗效要高于单药化疗，大致在1.6%～38%。中位生存期也很相近，分别为9.3、9.6、10.5、17.5个月。其中两个实验以传统的细胞毒性药物组成两药和三药方案，意大利作者和英国作者则在联合方案中分别加用IFN-α2b和SRL172。其中联合化疗合并SRL172瘤内注射或胸腔灌注，取得33%的客观有效率。该实验提示联合应用化疗和免疫制剂，尽管细胞毒药物可产生轻度免疫抑制，但同时可促进肿瘤抗原内释放和递呈，在免疫调节剂（如SRL172）的共同作用下激发肿瘤特异性免疫反应。
表8.3 胸膜间皮瘤联合化疗
治疗方案 病例数 有效病例数 有效率（％）a 评价
CR PR 总数
健择+顺铂 25 0 4 4 16（1-31） 中位生存期9.6个月
米托蒽琨＋甲氨碟呤＋丝裂霉素 22 1 6 7 32（12-51） 中位生存期13.5个月
顺铂＋阿霉素＋IFN-α2b 35 0 0 10 29（15-47） 中位生存期9.3个月，1年、2年生存率分别为45％和34％
丝裂霉素＋顺铂＋长春新碱＋（SRL172） 15 0 0 6 37.5（16-67） 中位生存期10.5个月
异环磷酰胺＋卡铂＋足叶乙甙＋热疗b 15 0 5 5 33（11-62） －
注: a :括号内为95％可信限
b：41.8（60分钟）全身照射加温
新疗法:
Alimta (pemetrexed for injection,培美曲塞二钠); 治疗恶性胸膜间皮瘤有良效，
[作用机制]：胸苷酸合酶（thymidylate synthase）/二氢叶酸还原酶双重抑制剂，抗代谢类抗癌药。
【用法与用量】
Alimta仅可静脉滴注，与顺铂联用，推荐剂量为500 mg/m2，第1天，滴注超过10分钟，21天为一个周期。顺铂推荐剂量为75 mg/m2，在Alimta滴注结束后30分钟开始滴注，时间超过2小时。
肌苷清除率> 45 ml/min的患者不需调整剂量，肌苷清除率<45 ml/min的患者不建议使用Alimta。
接受Alimta治疗的患者应同时应用叶酸和维生素B12，可减少治疗相关的血液学毒性和胃肠道毒性。
中医药治疗:中国癌症信息库合作的国内多家肿瘤门诊应用芦笋胶囊、康艾注射液，清肺散结丸、金复康口液、仙蟾片、海威合剂结合外贴阿魏化痞膏药等药对症治疗，对胸膜间皮瘤取得一定疗效。
間皮瘤(mesothelioma)、瀰漫性間皮瘤(diffuse mesothelioma)、肋膜積水(pleural effusion)